本发明涉及一种药物，具体涉及一种中药组合物及其制备方法和其用于制备治疗肿瘤疾病药物中的应用。
背景技术：
：恶性肿瘤已经成为常见且严重威胁人类生命和生活质量的主要疾病。恶性肿瘤病因主要包括：机体在环境污染，化学污染，如化学毒素，电离辐射，自由基毒素，微生物，如细菌、真菌、病毒等及其代谢毒素，遗传特性，内分泌失衡，免疫功能紊乱等等各种致癌物质，致癌因素的作用下导致身体正常细胞发生癌变的结果。常表现为：局部组织的细胞异常增生而形成的局部肿块，癌症是机体正常细胞在多原因，多阶段与多次突变所引起的一大类疾病。癌细胞的特点是：无限制、无止境地增生，使患者体内的营养物质被大量消耗，癌细胞释放出多种毒素，使人体产生一系列症状，癌细胞还可转移到全身各处生长繁殖，导致人体消瘦、无力、贫血、食欲不振、发热以及严重的脏器功能受损等等。与之相对的有良性肿瘤，良性肿瘤则容易清除干净，一般不转移，不复发，对器官，组织只有挤压和阻塞作用，但癌症(恶性肿瘤)还可破坏组织，器官的结构和功能，引起坏死出血合并感染，患者最终由于器官功能衰竭而死亡。目前治疗恶性肿瘤有许多种手段和方法，比如外科手术、化学药物治疗、放射治疗、免疫治疗等等，这些治疗手段对恶性肿瘤有一定疗效，但是同时也存在严重的不良反应，并且有疗效局限等缺点。常熟雷允上制药有限公司生产的天佛参口服液具有显著的抗肿瘤效果，但由于其含糖量较高，不适合伴有糖尿病的肿瘤患者使用，同时由于糖量较高密度较大所以黏性也大，不方便较为虚弱的肿瘤患者吸服，且处方中的蟾蜍存在麻辣感，余味苦且持久，难以服用，影响其临床应用。技术实现要素：发明目的：本发明的目的是解决现有技术的不足，提供一种工艺设计合理，采用三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、羟丙基-β-环糊精等辅料制成的包合制剂；本发明可大大改善天佛参口服液存在的麻辣感、余味苦持久、含糖量高、难以服用等缺点。技术方案：为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：一种具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂，它包括下列原料：中药材：西洋参、蟾酥、天冬、土贝母、倒卵叶五加、猕猴桃根、沙棘果、佛手；辅料：三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、羟丙基-β-环糊精。作为优选方案，以上具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂，其特征在于，它由下列重量份数的原料制成：中药材：西洋参50～100g、蟾酥250～500mg、天冬167～334g、土贝母200～400g、倒卵叶五加599～1198g、猕猴桃根1000～2000g、沙棘果333～666g、佛手167～334g；辅料：三氯蔗糖0.2～0.4g、山梨醇50～100g、木糖醇100～200g、羟丙基-β-环糊精50～100g。作为优选方案，以上所述的一种具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂，它由下列重量份数的原料制成：中药材：西洋参50g、蟾酥250mg、天冬167g、土贝母200g、倒卵叶五加599g、猕猴桃根1000g、沙棘果333g、佛手167g；辅料：三氯蔗糖0.2g、山梨醇50g、木糖醇100g、羟丙基-β-环糊精50g。本发明所述的具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)取沙棘果榨取果汁，离心去除上层油状物后，浓缩，加乙醇，静置，滤过，得提取液；(2)取西洋参，加乙醇回流提取，合并提取液，静置，滤过，得提取液；(3)取佛手、天冬、土贝母，加乙醇加热提取，合并提取液，滤过，得提取液；(4)取猕猴桃根，加水煎煮，合并煎液，滤过，滤液浓缩，调ph值，加乙醇，滤过，得提取液；(5)取倒卵叶五加，加水煎煮，合并煎煎液，滤过，滤液浓缩，加乙醇，滤过，得提取液；(6)取蟾酥加乙醇提取，合并提取液，滤过，得提取液；(7)合并上述滤液，回收乙醇至无醇味，加水，滤过，滤液浓缩，加乙醇，滤过，滤液回收乙醇至无醇，加麻辣感遮盖剂进行包合，浓缩，加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇辅料预溶液，调ph值，加水、滤过，灌封，灭菌，即得。本发明提供的具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)取沙棘果榨取果汁，离心去除上层油状物后，减压浓缩，加乙醇使含醇量达70～80％，0～4℃静置24小时，用钛滤棒滤过，得提取液；(2)取西洋参，加乙醇回流提取，每次1～3小时，合并提取液，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(3)取佛手、天冬、土贝母，加乙醇加热提取，合并提取液，用钛滤棒滤过，得提取液；(4)取猕猴桃根，加水煎煮，合并煎液，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩，调ph4.0～5.0，加入5％明胶溶液至不再出现沉淀为止，加乙醇至含醇量达70～80％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(5)取倒卵叶五加加水煎煮二次，合并煎液，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩，加乙醇至含醇量达70～80％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(6)取蟾酥加乙醇提取，每次1.5小时，合并提取液，钛滤棒滤过，得提取液；(7)合并上述滤液，回收乙醇至无醇味，再继续浓缩，加水，搅匀，0～4℃静置24小时，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩，加乙醇使含量达70～80％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇，加羟丙基-β-环糊精进行包合，浓缩，加入三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇辅料预溶液，调ph值7.5～8.5，加水至1000ml，搅匀，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，即得。作为优选方案，本发明提供的具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)取沙棘果333g榨取果汁，离心去除上层油状物后，减压浓缩至70℃时相对密度为1.2～1.23，加乙醇使含醇量达70％，0～4℃静置24小时，用钛滤棒滤过，得提取液；(2)取西洋参50g，加4倍量体积浓度70％乙醇回流提取五次，每次2小时，合并提取液，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(3)取佛手167g、天冬167g和土贝母200g，加5倍量体积浓度80％乙醇加热提取三次，每次1.5小时，合并提取液，用钛滤棒滤过，得提取液；(4)取猕猴桃根1000g，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度1.10，调ph4.0～5.0，加入5％明胶溶液至不再出现沉淀为止，加乙醇至含醇量达80％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(5)取倒卵叶五加599g，加6～10倍水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.20，加乙醇至含醇量达70％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(6)取蟾酥250mg，加15倍量乙醇提取六次，每次1.5小时，合并提取液，钛滤棒滤过，得提取液；(7)合并上述步骤(1)至步骤(6)的提取液，调节ph值至7，回收乙醇至无醇味，再继续浓缩至70℃相对密度1.25～1.30，加8倍量水，搅匀，0～4℃静置24小时，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度1.15～1.20，加乙醇使含量达70％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入50g羟丙基-β-环糊精搅拌均匀，保持50℃搅拌包合半小时，然后浓缩至约530ml时；加入三氯蔗糖0.2g、山梨醇50g、木糖醇100g配制成的辅料预溶液400ml，调ph值7.5～8.5，加水至1000ml，搅匀，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，即得。最佳辅料筛选实验一、包合剂和包合工艺的筛选：针对现有技术口服液存在麻辣感、余味苦且持久、太黏造成较为虚弱的化疗病人难以吸服、伴有糖尿病的肿瘤患者也不宜选用，本发明对不同辅料及其用量进行考察，通过口感与其它多项指标来筛选最佳矫味剂，来进行天佛参口服液剂型的配制。针对麻辣感的解决办法研究，天佛参口服液的麻辣感主要源自于处方中蟾酥，本发明先期采用β-环糊精(β-cd)对蟾酥进行包合从而解决麻辣感，由于β-环糊精自身在水中溶解性也不强，室温环境下不足2％，经实验证实即使2％成品量的β-环糊精也不能基本解决蟾酥的麻辣感。本发明又依次预实验筛选α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精和甲基倍他环糊精对蟾酥进行包合，均未能解决蟾酥的麻辣感。可能是蟾酥中的萜类大分子化合物未能很好地包合。本发明改用水溶性较好的羟丙基-β-环糊精(hp-β-cd)对蟾酥进行包合研究，发现可对蟾酥麻辣感刺激感成分进行有效包合。本发明再分别用3％，4％，5％成品量的hp-β-cd对蟾酥提取液进行包合，50℃搅拌包合半小时，然后定容至成品体积。口感对比如下表1：表1未包合3％hp-β-cd4％hp-β-cd5％hp-β-cd有明显麻辣感麻辣感明显减弱几乎无麻辣感几乎无麻辣感结果表明：单独满足包合蟾酥来说4％成品量的hp-β-cd即可满足。对包合后的蟾酥提取物制得天佛参提取液口感对比，发现灭菌对最终口感具有影响，同时进行了灭菌前后不同hp-β-cd用量的口感对比，未灭菌组调节ph至7.0，灭菌组调节ph至8.4，灭菌后ph实测6.9。口感对比结果如下表2：表2结果表明：灭菌前4％hp-β-cd即可满足口感改善要求，但是灭菌后4％hp-β-cd不能满足掩盖麻辣感的要求，但是药品的苦味略下降，部分包合产物被其它药材成分的基团取代了蟾酥基团，需要将hp-β-cd使用量提高到5％成品量来进行充分包合。因此，优选5％hp-β-cd进行包合。另外进行对比单独对蟾酥提取物进行包合以及对天佛参浓缩液进行包合，且都采用5％hp-β-cd并制得灭菌后成品的实验，实验结果如下表3：表3结果表明：单独对蟾酥提取物进行包合以及对天佛参浓缩液进行包合在掩盖蟾酥麻辣感这方面并无区别，而实施到正式生产时，直接包合天佛参浓缩液更为便捷，故选用包合天佛参浓缩液法。稳定性考察1、常温静置，考察了未用hp-β-cd包合和不同hp-β-cd用量包合成品常温静置后澄清度，结果如下表4：表4：不同hp-β-cd用量包合成品常温静置后澄清度对比1％和3％hp-β-cd用量由于会出现分层浑浊现象固方案不可行，5％hp-β-cd用量澄清无析出，无分层，最优。2、热处理再冷藏不同hp-β-cd用量包合成品都分别进行0.5、1、2、4小时的热处理(100℃水浴)，待恢复常温再于0-4℃下冷藏静置过夜观察，见表5：表5热处理再冷藏后各方案澄明度对比0％1％3％4％5％0.5h澄清无析出分层且有析出分层且有析出澄清无析出澄清无析出1h少量析出分层析出增加分层析出增加澄清无析出澄清无析出2h明显析出分层析出再增加分层析出再增加澄清无析出澄清无析出4h较多析出大量分层析出物大量分层析出物极微量析出极微量析出1％、3％hp-β-cd包合组热处理冷藏表现不佳澄明度糟糕。4％和5％方案表现较好，稳定性佳。3、选择未用hp-β-cd包合和5％hp-β-cd用量包合成品加速破坏(100℃水浴)实验，结果如下表6：表6未包合与包合组的沸水浴破坏对比包合后对天佛参ph稳定性具有提高作用，特别是可显著提高蟾酥含量稳定性作用，可明显减少其含量下跌幅度。西洋参包合前后含量影响不大。工艺小试，见表8至表10：表83批单处方量小试生产表表93批单处方量小试含量测定结果表103批单处方量小试规模样品质量评价结论：制备3批样品，每批50支(20ml/支)，成品率分别为96.0％、94.0％、96.0％，口服液在制剂成型过程中，有效成分的转移率稳定，且各项指标均符合要求。小试数据表明，制备工艺可行。有益效果：本发明通过大量实验筛选出各原料的最佳提取工艺，并且筛选出最佳的辅料组成，提供一种工艺设计合理，采用三氯蔗糖、山梨醇、木糖醇、羟丙基-β-环糊精等辅料制成的新型包合制剂；该制剂可大大改善天佛参口服液存在的麻辣感、余味苦持久、含糖量高、难以服用等缺点。同时经过中试生产证明，本发明提供的制备方法，工艺简单、制剂稳定性好、提取有效成分含量高，可操作性强，适合工业化大生产。具体实施方式下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请所附权利要求所限定的范围。实施例11、具有抗肿瘤作用的中药组合物的包合制剂的制备方法，其包括以下步骤：(1)取沙棘果333g榨取果汁，离心去除上层油状物后，减压浓缩至70℃时相对密度为1.2～1.23，加乙醇使含醇量达70％，0～4℃静置24小时，用钛滤棒滤过，得提取液；(2)取西洋参50g，加4倍量体积浓度70％乙醇回流提取五次，每次2小时，合并提取液，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(3)取佛手167g、天冬167g和土贝母200g，加5倍量体积浓度80％乙醇加热提取三次，每次1.5小时，合并提取液，用钛滤棒滤过，得提取液；(4)取猕猴桃根1000g，加水煎煮三次，每次1.5小时，合并煎液，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度1.10，调ph4.0～5.0，加入5％明胶溶液至不再出现沉淀为止，加乙醇至含醇量达80％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(5)取倒卵叶五加599g，加6～10倍水煎煮二次，第一次1.5小时，第二次1小时，合并煎液，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度为1.20，加乙醇至含醇量达70％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，得提取液；(6)取蟾酥250mg，加15倍量乙醇提取六次，每次1.5小时，合并提取液，钛滤棒滤过，得提取液；(7)合并上述步骤(1)至步骤(6)的提取液，调节ph值至7，回收乙醇至无醇味，再继续浓缩至70℃相对密度1.25～1.30，加8倍量水，搅匀，0～4℃静置24小时，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度1.15～1.20，加乙醇使含量达70％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇，并浓缩至约530ml时；加入三氯蔗糖0.2g、山梨醇50g、木糖醇100g、羟丙基-β-环糊精50g的辅料预溶液400ml，调ph值7.5～8.5，加水至1000ml，搅匀，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，即得。合并上述步骤(1)至步骤(6)的提取液，调节ph值至7，回收乙醇至无醇味，再继续浓缩至70℃相对密度1.25～1.30，加8倍量水，搅匀，0～4℃静置24小时，用不锈钢板框过滤器滤过，滤液浓缩至70℃相对密度1.15～1.20，加乙醇使含量达70％，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，滤液回收乙醇至无醇味，加入50g羟丙基-β-环糊精搅拌均匀，保持50℃搅拌包合半小时，然后浓缩至约530ml时；加入三氯蔗糖0.2g、山梨醇50g、木糖醇100g配制成的辅料预溶液400ml，调ph值7.5～8.5，加水至1000ml，搅匀，0～4℃静置24小时，钛滤棒滤过，灌封，100℃灭菌30分钟，即得。2、对样品进行质量评价，评价结果如下表11：表11样品质量评价结果以上结果表明：本发明制备得到的天佛参口服液包合制剂，工艺稳定、质量可控，且各项指标均符合要求，能显著提高其临床应用的适用性和稳定性，对保证疗效和临床推广具有重要的意义。以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本
技术领域：
的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，对各原料用量在本发明构思的合理范围内调整，均属于本发明的保护范围。当前第1页1 2 3