1.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,其中
(a)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsiqqgyygmdv(seqidno:5)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:8)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3;
(b)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsiqqgyygmdv(seqidno:5)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:8)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnrvs(seqidno:30)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqetplt(seqidno:33)的hvr-l3;
(c)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpsles(seqidno:3)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsiqqgyygmdv(seqidno:5)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:8)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3;
(d)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:8)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3;
(e)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrstgynyld(seqidno:9)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3;
(f)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:8)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqetplt(seqidno:33)的hvr-l3;
(g)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsiqqgyygmdv(seqidno:5)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllhsngynyld(seqidno:26)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqetplt(seqidno:33)的hvr-l3;
(h)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqgllrsngynyld(seqidno:27)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3;
(i)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:10)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3;或
(j)所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2、含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:21)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3。
2.如权利要求1所述的抗体,其中所述抗分拣蛋白抗体:
(a)使细胞表面分拣蛋白水平降低的程度超过由包括含序列seqidno:56的重链可变区和含序列seqidno:79的轻链可变区的抗分拣蛋白抗体所引起的降低水平;
(b)使细胞外的前颗粒体蛋白水平增加超过由包括含序列seqidno:56的重链可变区和含序列seqidno:79的轻链可变区的抗分拣蛋白抗体所引起的增加水平;
(c)对分拣蛋白与前颗粒体蛋白之间的相互作用的抑制程度超过由包括含序列seqidno:56的重链可变区和含序列seqidno:79的轻链可变区的抗分拣蛋白抗体所引起的抑制水平;或
(d)(a)-(c)的任何组合。
3.如权利要求1或权利要求2所述的抗体,其中所述抗体对人类分拣蛋白的解离常数(kd)比包括含序列seqidno:56的重链可变区和含序列seqidno:79的轻链可变区的抗分拣蛋白抗体低超过1倍且至多约2.1倍,其中所述kd是通过facs确定。
4.如权利要求1-3中任一项所述的抗体,其中所述抗体对人类分拣蛋白的解离常数(kd)在约5.0e-10m至约1.0e-9m范围内,其中所述kd是通过facs确定;或在约250-500pm范围内,其中所述kd是通过生物层干涉法确定。
5.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,其中:所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2和含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrstgynyld(seqidno:9)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3。
6.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包含重链可变区和轻链可变区,其中:所述重链可变区包括含氨基酸序列ysissgyywg(seqidno:1)的hvr-h1、含氨基酸序列tiyhsgstyynpslks(seqidno:2)的hvr-h2和含氨基酸序列arqgsikqgyygmdv(seqidno:6)的hvr-h3;并且所述轻链可变区包括含氨基酸序列rssqsllrsngynyld(seqidno:8)的hvr-l1、含氨基酸序列lgsnras(seqidno:29)的hvr-l2和含氨基酸序列mqqqeaplt(seqidno:32)的hvr-l3。
7.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包括:
(a)含氨基酸序列seqidno:54的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:57的轻链可变区;
(b)含氨基酸序列seqidno:54的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:58的轻链可变区;
(c)含氨基酸序列seqidno:54的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:59的轻链可变区;
(d)含氨基酸序列seqidno:55的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:57的轻链可变区;
(e)含氨基酸序列seqidno:55的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:58的轻链可变区;
(f)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:57的轻链可变区;
(g)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:77的轻链可变区;
(h)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:78的轻链可变区;
(i)含氨基酸序列seqidno:54的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:79的轻链可变区;
(j)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:80的轻链可变区;
(k)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:60的轻链可变区;
(l)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:61的轻链可变区;或
(m)含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:72的轻链可变区。
8.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包括含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:60的轻链可变区。
9.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包括含氨基酸序列seqidno:56的重链可变区和含氨基酸序列seqidno:57的轻链可变区。
10.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包括含氨基酸序列seqidno:137的重链和含氨基酸序列seqidno:142的轻链。
11.一种结合至分拣蛋白的抗体,其中所述抗体包括含氨基酸序列seqidno:138的重链和含氨基酸序列seqidno:142的轻链。
12.如权利要求1-9中任一项所述的抗体,其中所述抗体属于igg类别、igm类别或iga类别。
13.如权利要求12所述的抗体,其中所述抗体属于igg类别且具有igg1、igg2、igg3或igg4同种型。
14.如权利要求13所述的抗体,其中:
(a)所述抗体是igg1或igg2同种型且fc区包含在位置p331s处的氨基酸取代,其中残基位置的编号是根据eu编号;
(b)所述抗体是igg1同种型且所述fc区包含在位置l234a、l235a和p331s处的氨基酸取代,其中残基位置的编号是根据eu编号;
(c)所述抗体是igg1、igg2或igg4同种型且所述fc区包含在位置n297a处的氨基酸取代,其中残基位置的编号是根据eu编号;或
(d)所述fc区包含在位置s267e和l328f处的氨基酸取代,其中残基位置的编号是根据eu编号。
15.如权利要求14所述的抗体,其中所述抗体是igg1同种型且所述fc区包含在位置l234a、l235a和p331s处的氨基酸取代,其中残基位置的编号是根据eu编号。
16.如权利要求1-15中任一项所述的抗体,其中所述分拣蛋白是人类分拣蛋白。
17.如权利要求16所述的抗体,其中所述人类分拣蛋白包含氨基酸序列seqidno:81。
18.如权利要求1-16中任一项所述的抗体,其中所述分拣蛋白是野生型蛋白质、天然存在的变体或疾病变体。
19.如权利要求1-18中任一项所述的抗体,其中所述抗体是人类抗体、双特异性抗体、单克隆抗体、多价抗体或缀合的抗体。
20.如权利要求19所述的抗体,其中所述抗体是识别第一抗原和第二抗原的双特异性抗体。
21.如权利要求20所述的抗体,其中所述第一抗原是分拣蛋白且所述第二抗原是促进跨越血脑屏障转运的抗原。
22.如权利要求21所述的抗体,其中所述第二抗原选自由以下组成的组:分拣蛋白、转铁蛋白受体(tr)、胰岛素受体(hir)、类胰岛素生长因子受体(igfr)、低密度脂蛋白受体相关蛋白质1和2(lpr-1和2)、白喉毒素受体、crm197、美洲驼单结构域抗体、tmem30(a)、蛋白质转导结构域、tat、syn-b、穿膜肽、聚精氨酸肽、血管肽、基础免疫球蛋白、glut1、cd98hc和ang1005。
23.如权利要求1-9和权利要求12-22中任一项所述的抗体,其中所述抗体是结合至人类分拣蛋白的抗体片段。
24.如权利要求23所述的抗体,其中所述抗体片段是fab、fab’、fab’-sh、f(ab’)2、fv或scfv片段。
25.一种分离的核酸,包含编码如权利要求1-24中任一项所述的抗体的核酸序列。
26.一种载体,其包含如权利要求25所述的核酸。
27.一种分离的宿主细胞,其包含如权利要求26所述的载体。
28.一种产生结合至分拣蛋白的抗体的方法,所述方法包括培养如权利要求27所述的宿主细胞,由此产生所述抗体。
29.如权利要求28所述的方法,其还包括回收由所述宿主细胞产生的所述抗体。
30.一种结合至分拣蛋白的分离的抗体,所述分离的抗体是通过如权利要求28或权利要求29所述的方法产生。
31.一种药物组合物,其包含如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗体和药学上可接受的载体。
32.一种预防个体患疾病、病症或损伤,降低个体患疾病、病症或损伤的风险,或治疗患有疾病、病症或损伤的个体的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
33.如权利要求32所述的方法,其中所述疾病、病症或损伤选自由以下组成的组:额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、阿兹海默氏病、血管性痴呆、癫痫发作、视网膜营养不良、肌萎缩侧索硬化症、创伤性脑损伤、脊髓损伤、痴呆、中风、帕金森氏病、急性播散性脑脊髓炎、视网膜变性、年龄相关性黄斑变性、青光眼、多发性硬化、败血性休克、细菌感染、关节炎和骨关节炎。
34.如权利要求33所述的方法,其中所述疾病、病症或损伤选自额颞叶痴呆、进行性核上性麻痹、阿兹海默氏病和肌萎缩侧索硬化症。
35.一种抑制有需要个体的神经炎症、以短轴突过度生长和异常分支为特征的轴突病、小胶质细胞活化和炎性反应中的一种或多种的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
36.一种促进有需要个体的伤口愈合、自体吞噬和聚集蛋白质清除中的一种或多种的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
37.一种预防有需要个体患关节炎、降低有需要个体患关节炎的风险,或治疗有需要个体的关节炎的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
38.一种降低有需要个体中一种或多种促炎性介体的表达的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
39.如权利要求38所述的方法,其中所述一种或多种促炎性介体选自由以下组成的组:il-6、il12p70、il12p40、il-1β、tnf-α、cxcl1、ccl2、ccl3、ccl4和ccl5。
40.一种抑制分拣蛋白与前颗粒体蛋白之间的相互作用的方法,所述方法包括使表达分拣蛋白的细胞暴露于如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
41.如权利要求40所述的方法,其中所述细胞是在活体外。
42.如权利要求40所述的方法,其中所述细胞是在活体内。
43.如权利要求40-42中任一项所述的方法,其还包括降低所述细胞表面上表达的分拣蛋白的水平。
44.如权利要求40-43中任一项所述的方法,其中细胞外的前颗粒体蛋白水平增加。
45.一种增加有需要个体的前颗粒体蛋白的水平的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
46.如权利要求45所述的方法,其中血浆中前颗粒体蛋白的水平增加。
47.如权利要求45所述的方法,其中脑脊髓液中前颗粒体蛋白的水平增加。
48.一种降低有需要个体的分拣蛋白的水平的方法,所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1-24和权利要求30中任一项所述的抗分拣蛋白抗体或如权利要求31所述的药物组合物。
49.如权利要求48所述的方法,其中外周血白细胞中分拣蛋白的水平降低。
50.如权利要求32-34和45-49中任一项所述的方法,其中所述个体在编码前颗粒体蛋白的基因中具有一个或多个突变。
51.如权利要求50所述的方法,其中所述个体是所述编码前颗粒体蛋白的基因中的一个或多个功能丧失型突变的杂合子。
52.如权利要求50或51所述的方法,其中所述个体患有额颞叶痴呆、阿兹海默氏病或肌萎缩侧索硬化症,或有患额颞叶痴呆、阿兹海默氏病或肌萎缩侧索硬化症的风险。
53.如权利要求32-52中任一项所述的方法,其中所述抗分拣蛋白抗体包含两种或更多种抗分拣蛋白抗体。