本发明涉及一种水凝胶贴剂形式的用于经皮施用的药物组合物。更详细地，本发明涉及一种水凝胶贴剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含特定的凝胶形成剂和交联剂，并且包含5-20重量％的水。
背景技术：
：贴膏剂(通常称为“贴剂”)分为具有含有水分的湿敷剂形式的巴布剂和作为固体制剂的硬膏剂。由于制剂的特性，巴布剂中除了包含含有药物的粘合层之外，还包含单独的低伸缩率的粘合布。含有丙烯酸类树脂等的硬膏剂是不含水分的制剂，因此，与巴布剂相比，具有显示出皮肤刺激性的缺点。与此相比，与硬膏剂相比，巴布剂的皮肤刺激性小，但具有药物的经皮渗透率降低的缺点。作为克服现有的巴布剂和硬膏剂的缺点的经皮吸收制剂，正在研究水凝胶贴膏剂。为了形成水凝胶，正在尝试各种交联化，例如，曾尝试了通过金属络离子键的交联，通过作为合成高分子的聚乙烯醇水溶液和甲醛、戊二醛等的交联，通过重复的冷冻/解冻的交联等。但是，通常在商用化且市售的现有的水凝胶制剂中使用的通过金属络离子键的交联需要一周至三周左右的长时间才能实现完全的交联，而且存在难以调节粘合力和凝胶强度的问题。通过重复的冷冻/解冻的交联也具有如下缺点，即交联时间非常长，难以应用于制备工艺，并且产品单价升高。此外，使用醛类的交联存在由交联剂(醛类)和未反应的引发剂的残留导致的毒性问题。技术实现要素：要解决的技术问题本发明人开发了一种可以从根本上解决现有的含有药物的巴布剂和硬膏剂的缺点的新型的经皮吸收制剂。即，本发明人发现通过组合特定的凝胶形成剂和交联剂来设计具有水凝胶贴剂形式的经皮吸收制剂，从而可以从根本上避免现有的巴布剂和硬膏剂的缺点，例如，皮肤刺激的问题，由残留的溶剂和/或未反应的单体引起的毒性问题，以及长时间的交联化的问题。此外，本发明人发现所述具有水凝胶贴剂形式的经皮吸收制剂在制备时和储存时不发生晶体析出等问题并显示出优异的经皮渗透率，并且可以使高浓度的药物均匀地分布，而且可以具有易于配制和操作的粘度。因此，本发明的目的在于提供一种水凝胶贴剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含活性药物成分以及特定的凝胶形成剂和交联剂。此外，本发明提供一种所述水凝胶贴剂形式的药物组合物的制备方法。技术方案根据本发明的一个实施方案，提供一种水凝胶贴剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含：活性药物成分；作为凝胶形成剂的部分中和的聚丙烯酸；交联剂和酸的组合，所述交联剂选自铝盐、镁盐和钙盐；以及5-20重量％的水。在本发明的药物组合物中，所述活性药物成分可以是选自酮洛芬或其药学上可接受的盐、氟比洛芬或其药学上可接受的盐、洛索洛芬或其药学上可接受的盐、利多卡因或其药学上可接受的盐、双氯芬酸或其药学上可接受的盐、吲哚美辛或其药学上可接受的盐、双氯芬酸依泊胺或其药学上可接受的盐、联苯乙酸或其药学上可接受的盐、吡罗昔康或其药学上可接受的盐和水杨酸甲酯或其药学上可接受的盐中的一种以上。所述部分中和的聚丙烯酸可以具有25-70摩尔％的中和度，相对于组合物的总重量，所述部分中和的聚丙烯酸可以以3-8重量％的量存在。所述交联剂可以是选自氢氧化铝干凝胶、二羟基氨基乙酸铝、氢氧化铝、硫酸铝、乙酸铝、硅酸铝、氢氧化镁、硫酸镁、乙酸镁、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和泛酸钙中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述交联剂可以以0.5-3.0重量％的量存在。所述酸可以是选自酒石酸、乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸和丁磺酸中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述酸可以以1-12重量％的量存在。本发明的药物组合物可以进一步包含分散剂，所述分散剂是选自甘油、聚乙二醇、二丙二醇和丁二醇中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述分散剂可以以15-70重量％的量存在。本发明的药物组合物还可以进一步包含助溶剂，所述助溶剂是选自丙二醇、聚山梨醇酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇硬脂酸酯中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述助溶剂可以以1-30重量％的量存在。本发明的药物组合物还可以进一步包含防漏剂，所述防漏剂是选自聚丙烯酸和高岭土中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述防漏剂可以以1-15重量％的量存在。在一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包含：0.2-18重量％的活性药物成分；3-8重量％的部分中和的聚丙烯酸；0.5-3.0重量％的交联剂，所述交联剂选自铝盐、镁盐和钙盐；1-12重量％的酸；15-70重量％的分散剂，所述分散剂是选自甘油、聚乙二醇、二丙二醇和丁二醇中的一种以上；1-30重量％的助溶剂，所述助溶剂是选自丙二醇、聚山梨醇酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇硬脂酸酯中的一种以上；以及5-20重量％的水。本发明的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的添加剂，所述药学上可接受的添加剂是选自渗透促进剂、粘度调节剂、螯合剂和芳香剂中的一种以上。所述渗透促进剂可以是选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇单乙醚和异硬脂基甘油醚中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述渗透促进剂可以以0.5-20重量％的量存在。所述粘度调节剂可以是选自明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述粘度调节剂可以以0.2-5.0重量％的量存在。所述螯合剂可以是乙二胺四乙酸或其盐，相对于组合物的总重量，所述螯合剂可以以0.2-3重量％的量存在。所述芳香剂可以是选自l-薄荷醇、dl-樟脑、桉油精和薄荷油中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述芳香剂可以以0.1-4重量％的量存在。在另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物可以包含：0.2-18重量％的活性药物成分；3-8重量％的部分中和的聚丙烯酸；0.5-3.0重量％的交联剂，所述交联剂选自铝盐、镁盐和钙盐；1-12重量％的酸；15-70重量％的分散剂，所述分散剂是选自甘油、聚乙二醇、二丙二醇和丁二醇中的一种以上；1-30重量％的助溶剂，所述助溶剂是选自丙二醇、聚山梨醇酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇硬脂酸酯中的一种以上；0.5-20重量％的渗透促进剂，所述渗透促进剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇单乙醚和异硬脂基甘油醚中的一种以上；0.2-5.0重量％的粘度调节剂，所述粘度调节剂是选自明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种以上；0.2-3重量％的乙二胺四乙酸或其盐；0.1-4重量％的芳香剂，所述芳香剂是选自l-薄荷醇、dl-樟脑、桉油精和薄荷油中的一种以上；以及5-20重量％的水。有益效果本发明的水凝胶贴剂形式的药物组合物可以从根本上避免现有的巴布剂和硬膏剂的缺点，例如，皮肤刺激的问题，由残留的溶剂和/或未反应的单体引起的毒性问题，以及长时间的交联化的问题。此外，本发明的水凝胶贴剂形式的药物组合物在制备时和储存时不发生晶体析出等问题并显示出优异的经皮渗透率，并且可以使高浓度的药物均匀地分布。此外，与现有的巴布剂相比，配制液的粘度低(例如，具有约28000-33000cps范围的粘度)，容易使用刮刀式涂布机(commacoater)进行制备，因此具有优异的配制和操作性。具体实施方式本发明提供一种水凝胶贴剂形式的药物组合物，所述药物组合物包含：活性药物成分；作为凝胶形成剂的部分中和的聚丙烯酸；交联剂和酸的组合，所述交联剂选自铝盐、镁盐和钙盐；以及5-20重量％的水。在本发明的药物组合物中，对所述活性药物成分(activepharmaceuticalingredients，apis)不作特别限制。优选的活性药物成分包含消炎镇痛剂，例如，包含酮洛芬或其药学上可接受的盐、氟比洛芬或其药学上可接受的盐、洛索洛芬或其药学上可接受的盐(例如，洛索洛芬钠或其水合物)、利多卡因或其药学上可接受的盐(例如，盐酸利多卡因)、双氯芬酸或其药学上可接受的盐、吲哚美辛或其药学上可接受的盐、双氯芬酸依泊胺或其药学上可接受的盐、联苯乙酸或其药学上可接受的盐、吡罗昔康或其药学上可接受的盐、水杨酸甲酯或其药学上可接受的盐等。更优选地，所述活性药物成分可以是氟比洛芬或洛索洛芬钠(或其水合物)。所述活性药物成分可以以各自的治疗有效量(therapeuticallyeffectiveamount)使用，并不受特别限制。例如，在含有氟比洛芬作为活性药物成分的水凝胶贴剂的形式的情况下，本发明的药物组合物的约70cm2的每单位制剂可以含有约20mg的氟比洛芬。此外，在含有洛索洛芬钠水合物作为活性药物成分的水凝胶贴剂的形式的情况下，本发明的药物组合物的约70cm2的每单位制剂可以含有约56.7mg的洛索洛芬钠水合物。此外，例如，在含有治疗有效量的活性药物成分的本发明的药物组合物中，相对于组合物的总重量，所述活性药物成分可以以0.2-18重量％的量存在。本发明的药物组合物包含部分中和的聚丙烯酸[partiallyneutralizedpoly(acrylicacid)]作为凝胶形成剂。使用部分中和的聚丙烯酸作为凝胶形成剂时，活性药物成分不会从水凝胶中析出，并且长期储存时也可以提供优异的稳定性。所述部分中和的聚丙烯酸优选具有25-70摩尔％的中和度，更优选具有30-50摩尔％的中和度。具有上述范围的中和度的部分中和的聚丙烯酸可以提供约500-10000(mpa·s)的粘度，因此可以制备具有优异的物理性能的水凝胶。具有上述范围的中和度的部分中和的聚丙烯酸可以使用可商购的部分中和的聚丙烯酸，即viscomatenp-600tm(昭和电工株式会社(showadenkok.k.))、viscomatenp-700tm(昭和电工株式会社)、viscomatenp-800tm(昭和电工株式会社)等。相对于组合物的总重量，所述部分中和的聚丙烯酸可以以3-8重量％的量存在，优选可以以3.3-7.5重量％的量存在。本发明的药物组合物包含选自铝盐、镁盐和钙盐中的多价金属盐作为交联剂，所述交联剂使所述凝胶形成剂交联化。例如，所述交联剂可以是选自氢氧化铝干凝胶、二羟基氨基乙酸铝、氢氧化铝、硫酸铝、乙酸铝、硅酸铝、氢氧化镁、硫酸镁、乙酸镁、氢氧化钙、碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙和泛酸钙中的一种以上。相对于组合物的总重量，所述交联剂可以以0.5-3.0重量％的量存在，优选可以以0.7-2.0重量％的量存在。所述酸包含通常的有机酸或无机酸，例如，所述酸可以是选自酒石酸、乙酸、丙酸、异丁酸、己酸、辛酸、乳酸、马来酸、丙酮酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、邻苯二甲酸、水杨酸、苯甲酸、乙酰水杨酸、甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸和丁磺酸中的一种以上。相对于组合物的总重量，所述酸可以以1-12重量％的量存在，优选可以以2.8-10.5重量％的量存在。根据本发明，通过组合上述凝胶形成剂和交联剂来形成水凝胶时，可以将熟化时间大幅缩短至约5天左右。本发明的药物组合物可以进一步包含分散剂，所述分散剂是选自甘油、聚乙二醇、二丙二醇和丁二醇中的一种以上。相对于组合物的总重量，所述分散剂可以以15-70重量％的量存在。本发明的药物组合物还可以进一步包含助溶剂，所述助溶剂是选自丙二醇、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80等)、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇硬脂酸酯中的一种以上。上述助溶剂可以使药物有效地溶解于水性介质中，而且可以防止药物从水凝胶中析出。相对于组合物的总重量，所述助溶剂可以以1-30重量％的量存在，优选可以以1.5-20重量％的量存在。此外，当助溶剂的含量超过30重量％时，阻碍交联化，因此可能难以形成水凝胶。本发明的药物组合物还可以进一步包含防漏剂，所述防漏剂是选自聚丙烯酸和高岭土中的一种以上。相对于组合物的总重量，所述防漏剂可以以1-15重量％的量存在，优选可以以1.3-10.0重量％的量存在。在本发明的一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包含：0.2-18重量％的活性药物成分；3-8重量％的部分中和的聚丙烯酸；0.5-3.0重量％的交联剂，所述交联剂选自铝盐、镁盐和钙盐；1-12重量％的酸；15-70重量％的分散剂，所述分散剂是选自甘油、聚乙二醇、二丙二醇和丁二醇中的一种以上；1-30重量％的助溶剂，所述助溶剂是选自丙二醇、聚山梨醇酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇硬脂酸酯中的一种以上；以及5-20重量％的水。本发明的药物组合物可以进一步包含经皮吸收制剂领域中通常使用的添加剂。例如，本发明的药物组合物可以进一步包含药学上可接受的添加剂，所述药学上可接受的添加剂是选自渗透促进剂、粘度调节剂、螯合剂和芳香剂中的一种以上。所述渗透促进剂包含用于含有药物的经皮吸收制剂的通常的渗透促进剂。本发明揭示了例如当活性药物成分是洛索洛芬钠等药物时，特定的渗透促进剂即肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇单乙醚和/或异硬脂基甘油醚可以显著提高活性药物成分的皮肤渗透，并且几乎不引起皮肤刺激。因此，所述渗透促进剂可以是选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、月桂醇聚氧乙烯醚[polyoxyethylenelaurylether，例如bl2tmdongnamchemicalco.,ltd.等]、丙二醇单月桂酸酯[propyleneglycolmonolaurate，pgml]、油酸、二乙二醇单乙醚[diethyleneglycolmonoethylether，dgme]和异硬脂基甘油醚[isostearylglycerylether，例如ge-istm(花王株式会社(kaocorporation))等]中的一种以上。相对于组合物的总重量，所述渗透促进剂可以以0.5-20重量％的量存在。所述粘度调节剂可以是选自明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述粘度调节剂可以以0.2-5.0重量％的量存在。所述粘度调节剂可以是选自明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种以上，但并不受限于此。相对于组合物的总重量，所述粘度调节剂可以以0.2-5.0重量％的量存在，优选可以以0.5-4.5重量％的量存在。当所述粘度调节剂的量超过5重量％时，药物的经皮渗透率可能会降低，并且对皮肤的粘附力可能会降低。所述螯合剂可以是乙二胺四乙酸或其盐(例如，乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙等)，相对于组合物的总重量，所述螯合剂可以以0.2-3重量％的量存在。所述芳香剂可以是选自l-薄荷醇、dl-樟脑、桉油精和薄荷油中的一种以上，相对于组合物的总重量，所述芳香剂可以以0.1-4重量％的量存在。在本发明的另一个具体实施方案中，本发明的药物组合物包含：0.2-18重量％的活性药物成分；3-8重量％的部分中和的聚丙烯酸；0.5-3.0重量％的交联剂，所述交联剂选自铝盐、镁盐和钙盐；1-12重量％的酸；15-70重量％的分散剂，所述分散剂是选自甘油、聚乙二醇、二丙二醇和丁二醇中的一种以上；1-30重量％的助溶剂，所述助溶剂是选自丙二醇、聚山梨醇酯、失水山梨醇单油酸酯、失水山梨醇倍半油酸酯和失水山梨醇硬脂酸酯中的一种以上；0.5-20重量％的渗透促进剂，所述渗透促进剂是选自肉豆蔻酸异丙酯、月桂醇、丙二醇单月桂酸酯、油酸、月桂醇聚氧乙烯醚、二乙二醇单乙醚和异硬脂基甘油醚中的一种以上；0.2-5.0重量％的粘度调节剂，所述粘度调节剂是选自明胶、聚乙烯醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素和羟丙甲纤维素中的一种以上；0.2-3重量％的乙二胺四乙酸或其盐；0.1-4重量％的芳香剂，所述芳香剂是选自l-薄荷醇、dl-樟脑、桉油精和薄荷油中的一种以上；以及5-20重量％的水。本发明还提供所述水凝胶贴剂形式的药物组合物的制备方法。例如，本发明提供一种包括以下步骤的水凝胶贴剂形式的药物组合物的制备方法：(a)将活性药物成分或活性药物成分和渗透促进剂，选择性地与芳香剂一起溶解在助溶剂中，从而制备第一溶液；(b)将酸、螯合剂和粘度调节剂溶解在水中，从而制备第二溶液；(c)将部分中和的聚丙烯酸、交联剂和防漏剂分散在分散剂中，从而制备分散液；以及(d)混合所述第一溶液、第二溶液和分散液，从而形成水凝胶。在本发明的制备方法中，所述步骤(a)、步骤(b)和步骤(c)不必依次进行，这对于本领域技术人员而言是显而易见的。步骤(a)中的所述溶解优选在加温下进行。例如，步骤(a)中的所述溶解可以通过在50-55℃下搅拌来进行。步骤(b)中的所述溶解也优选在加温下进行，例如，可以通过在约40℃下搅拌来进行。步骤(d)中的所述混合例如可以通过混合第一溶液和第二溶液后进一步混合分散液来进行，但并不限定于此。本发明的水凝胶贴剂形式的药物组合物可以配制成贴剂(即，水凝胶贴剂)等形式。例如，将根据本发明获得的水凝胶涂布在剥离膜上，并在60-100℃下干燥3-5分钟，然后再次在其上面形成支撑层，从而可以配制成具有贴剂形式的制剂。所获得的制剂可以切割成适当的尺寸，例如70cm2/1片、25cm2/1片等尺寸，从而可以获得水凝胶贴剂形式的药物组合物。所述剥离膜可以使用通常使用的离型膜(releaseliner)或其层叠体，例如，可以使用聚对苯二甲酸乙二醇酯、流延聚丙烯、涂布硅树脂或氟树脂的聚乙烯、聚酯、聚氯乙烯、聚偏二氯乙烯等的薄膜、纸或它们的层叠体。此外，支撑层(或者也称为保护层(backingmembrane))可以使用通常使用的不吸收药物且具有柔韧性的物质，例如，可以使用无纺布、涂布聚氨酯的无纺布、聚烯烃(polyolefin)、聚醚(polyether)、多层乙烯-醋酸乙烯酯薄膜(multi-layerethylenevinylacetatefilm)、聚酯(polyester)、聚氨酯(polyurethane)等。以下，通过实施例和试验例，对本发明进行更详细的说明。但是，这些实施例和试验例仅用于例示本发明，本发明并不限定于这些实施例和试验例。实施例1至实施例6：水凝胶和含有该水凝胶的贴剂的制备根据下表1的成分和含量制备水凝胶。表1的含量表示水凝胶中的各成分的重量％。将氟比洛芬和l-薄荷醇添加至助溶剂[丙二醇、聚山梨醇酯80和/或失水山梨醇单油酸酯(司盘80tm(span80tm))]中，并在50-55℃下搅拌使其溶解(溶液a)。将酒石酸、乙二胺四乙酸钠和粘度调节剂[羧甲基纤维素钠和/或羟丙基纤维素]添加至纯净水中，并在约40℃下搅拌使其溶解(溶液b)。将部分中和的聚丙烯酸(viscomatenp-800tm，昭和电工株式会社)、交联剂[氢氧化铝和/或二羟基氨基乙酸铝]和防漏剂[聚丙烯酸和/或高岭土]分散在分散剂[甘油和/或聚乙二醇]中(分散液c)。混合所述溶液a和溶液b，然后混合分散液c。将获得的混合液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯分离膜上，并在100℃下干燥约5分钟，然后粘合无纺布作为支撑体，并在常温下熟化约5天。在熟化后，通过切割(70cm2/1片)制备水凝胶贴剂形式的药物组合物。在表1中，水(纯净水)含量表示熟化后通过切割获得的组合物中的含量(重量％)。[表1]实施例7至实施例11：水凝胶和含有该水凝胶的贴剂的制备根据下表2的成分和含量制备水凝胶。表2的含量表示水凝胶中的各成分的重量％。将洛索洛芬钠水合物、异硬脂基甘油醚和l-薄荷醇添加至助溶剂[丙二醇、聚山梨醇酯80和/或失水山梨醇单油酸酯(司盘80tm(span80tm))]中，并在50-55℃下搅拌使其溶解(溶液a)。将酸[酒石酸或乙酸]、乙二胺四乙酸钠和粘度调节剂[羧甲基纤维素钠和/或明胶]添加至纯净水中，并在约40℃下搅拌使其溶解(溶液b)。将部分中和的聚丙烯酸(viscomatenp-800tm，昭和电工株式会社)、交联剂[氢氧化铝和/或二羟基氨基乙酸铝]和防漏剂[聚丙烯酸和/或高岭土]分散在分散剂[甘油和/或聚乙二醇]中(分散液c)。混合所述溶液a和溶液b，然后混合分散液c。将获得的混合液涂布在聚对苯二甲酸乙二醇酯分离膜上，并在100℃下干燥约5分钟，然后粘合无纺布作为支撑体，并在常温下熟化约5天。在熟化后，通过切割(70cm2/1片)制备水凝胶贴剂形式的药物组合物。在表2中，水(纯净水)含量表示熟化后通过切割获得的组合物中的含量(重量％)。[表2]试验例1.经皮渗透试验对于实施例1至实施例11中制备的水凝胶贴剂形式的药物组合物，在下述条件下使用弗兰兹扩散池(franzcell)进行经皮渗透试验。<经皮渗透试验的条件>-无毛小鼠皮肤(hairlessmouseskin，雌性(female)6周龄)，每组3只-温度/搅拌速度：32℃/600rpm-缓冲液：ph7.4所述经皮渗透试验的结果如下表3和表4所示。[表3][表4]从上述表3和表4的结果可知，本发明的水凝胶贴剂形式的药物组合物显示出优异的皮肤渗透率。试验例2.皮肤刺激性的评价对于实施例1至实施例11中制备的水凝胶贴剂制剂，评价皮肤刺激。比较例分别使用市售的plocfentm贴剂(大化制药株式会社)和loxonatm贴剂(大化制药株式会社)。将各个制剂粘附在5名健康成年男性的手臂上，然后在30分钟后评价皮肤刺激。在皮肤刺激的评价中，使用色差计(chromametercr400，konicaminolta)确认粘附前和剥落后的皮肤颜色(发红，a值)，并分析发红(redness)的程度。其结果如下表5和表6所示。表5和表6的发红值是各试验组的平均值。[表5]皮肤刺激的分数(skinirritationscore)发红(redness)[a值]plocfen贴剂5.24实施例13.25实施例22.89实施例33.11实施例42.98实施例52.68实施例62.21[表6]皮肤刺激的分数(skinirritationscore)发红(redness)[a值]loxona贴剂5.52实施例72.2实施例82.52实施例92.84实施例102.41实施例112.87从上述表5和表6的结果可知，与现有的贴剂制剂(比较例)相比，本发明的水凝胶贴剂制剂的皮肤刺激显著减少。试验例3.水凝胶组合物的粘度的测量将实施例1至实施例7中制备的水凝胶贴剂组合物在室温下放置2小时，并利用布鲁克菲尔德rv粘度计和转子(spindle)6，在20℃和10rpm的条件下测量各个水凝胶贴剂组合物的粘度，其结果如下表7所示。[表7]粘度(cps)实施例128000实施例232000实施例329000实施例433000实施例528600实施例630000实施例730000从所述表7的结果可知，根据本发明获得的贴剂形式的药物组合物在经过2小时后也保持28000-33000cps范围的粘度，这表示例如容易使用刮刀式涂布机(commacoater)来制备，因此具有优异的配制和操作性，而且涂布时可以容易地进行涂布。当前第1页12