具有扩口式末端的导管的制作方法

具有扩口式末端的导管
[0001]
相关申请的交叉引用
[0002]
本申请要求享有2018年5月18日提交的标题为“radioembolization delivery device”的美国临时申请no.62/673,632的优先权权益，其公开内容通过引用合并于此；并且本申请要求享有2018年5月18日提交的题为“dual-stage syringes with locking mechanism”的美国临时申请no.62/673,628的优先权权益，其公开内容通过引用合并于此。
技术领域
[0003]
本公开总体上涉及导管，并且更特别地，涉及微导管，该微导管构造成并且可操作以在诸如经动脉医疗程序期间将治疗剂递送到患者体内的区域。


背景技术：

[0004]
在涉及放射疗法的癌症治疗中，无意或过量地暴露于来自放射性治疗剂的辐射可能会对患者或医务人员有害并且潜在致命。因此，用于放射疗法的医疗器械必须构造成将放射性物质的递送局限在患者身体的特定区域，同时还要屏蔽其他区域以免不必要地暴露于辐射。
[0005]
经动脉放射栓塞术是通过介入放射学进行的经导管动脉内程序，通常用于治疗恶性肿瘤。在此医疗程序中，将微导管导航到患者的肝脏中，在这里，装载有放射性化合物(例如，钇90(
90
y))的放射栓塞微球被递送到目标肿瘤。微球栓塞供应肿瘤的血管，同时递送辐射来杀死肿瘤细胞。
[0006]
通常，用于执行放射栓塞程序的医疗装置需要多个注射器、外部管道、包含放射性化合物的药瓶以及用于容纳和屏蔽放射性药瓶的笨重的屏蔽组件。这样的装置通常涉及耗时且劳动密集的设置过程。复杂的装置通常是固定不动的，因此将医生在手术室中的活动限制在装置的某一近距离内。


技术实现要素：

[0007]
用于在栓塞治疗方法期间递送微球的常规微导管包括末端，该末端不能防止或减少湍流，其中治疗剂从所述常规微导管的远侧端部排出。
[0008]
因此，需要一种微导管，该微导管构造成并且可操作以执行栓塞，该微导管结合了用于向患者体内的血管施加恒定流速和压力的治疗剂的简单设计和一致装置。
[0009]
本公开的实施例通过提供一种具有扩口式末端的微导管满足了前述需求。扩口式末端可以防止回流以及可以在诸如栓塞程序的医疗程序期间均匀地分配治疗剂。
[0010]
根据本公开的至少一个实施例，提供了一种扩口式末端微导管。扩口式末端微导管可以包括：中空轴，所述中空轴具有在其中限定的轴内腔；芯，其布置在轴内腔内；以及末端，所述末端包括附接至芯的远侧端部的至少两个瓣片，所述至少两个瓣片包括至少两根线材，其中芯是中空的并且限定了芯内腔。所述至少两根线材可以构造成拉动所述至少两个瓣片以形成所述末端的扩口构造。所述末端的扩口构造可以允许改善治疗剂在血管内的
分布。所述末端的扩口构造可以允许治疗剂从所述末端向远侧层流。
[0011]
根据本公开的至少一个实施例，提供了一种部署扩口式末端微导管的方法。该方法可以包括：使具有近侧端部和远侧端部的扩口式末端微导管通过血管前进；以及拉动至少两根线材，使至少两个瓣片张开并形成末端的扩口构造。扩口式末端微导管可以包括：中空轴，所述中空轴具有在其中限定的轴内腔；芯，所述芯布置在轴内腔中；以及末端，所述末端包括附接至芯的远侧端部的至少两个瓣片。芯可以是中空的并且限定了芯内腔。所述至少两个瓣片可以包括至少两根线材。末端的扩口构造允许治疗剂从末端向远侧层流。
[0012]
根据本公开的至少一个实施例，提供了一种栓塞治疗方法。该方法可以包括：使具有近侧端部和远侧端部的扩口式末端微导管通过患者体内的血管前进；拉动至少两根线材，使至少两个瓣片张开并形成末端的扩口构造，由此末端的扩口构造允许治疗剂从末端向远侧端部层流；以及将治疗剂递送到患者体内的血管，其包括从扩口式末端微导管的远侧端部通过芯内腔排出治疗剂。扩口式末端微导管可以包括：中空轴，该中空轴具有在其中限定的轴内腔；设置在轴内腔内的芯，其中芯是中空的并且限定了芯内腔；和末端，其包括附接至芯的远侧端部的至少两个瓣片，其中所述至少两个瓣片包括至少两根线材。末端的扩口构造可以允许改善治疗剂在血管内的分布。
[0013]
参考以下描述和所附权利要求，将更好地理解本公开的这些及其他特征、方面和优点。
[0014]
将在下面的详细描述中阐述本文描述的实施例的其他特征和优点，并且根据该描述本领域技术人员将容易地部分地理解这些其他特征和优点，或者通过实践本文描述的实施例，包括下面的详细描述、权利要求以及附图，来认识到这些其他特征和优点。
[0015]
应当理解，前面的概括性描述和下面的详细描述都描述了各个实施例，并且旨在提供用于理解所要求保护的主题的性质和特征的概述或框架。包括附图以提供对各个实施例的进一步理解，并且附图被合并到本说明书中并构成本说明书的一部分。附图示出了本文描述的各个实施例，并且与描述一起用于解释所要求保护的主题的原理和操作。
附图说明
[0016]
图1示出了根据实施例的处于非扩口构造的扩口式末端微导管的横截面侧视图。
[0017]
图2示出了扩口式微导管的横截面图。
[0018]
图3a示出了根据实施例的具有两根笔直线材的扩口式末端微导管的局部横截面侧视图。
[0019]
图3b示出了根据实施例的具有两根编织线材的扩口式末端微导管的局部横截面侧视图。
[0020]
图3c示出了根据实施例的具有四根编织线材的扩口式末端微导管的局部横截面侧视图。
[0021]
图4示出了根据实施例的具有四个瓣片的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0022]
图5示出了根据实施例的具有四个瓣片和一排附加瓣片的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0023]
图6示出了根据实施例的具有四个瓣片的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0024]
图7示出了根据实施例的具有四个瓣片的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0025]
图8示出了根据实施例的具有八个瓣片的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0026]
图9a示出了根据实施例的处于非扩口构造的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0027]
图9b示出了根据实施例的处于过渡构造的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0028]
图9c示出了根据实施例的处于扩口构造的扩口式末端微导管的末端的侧视图。
[0029]
图10a示出了根据实施例的处于非扩口构造的扩口式末端微导管。
[0030]
图10b示出了根据实施例的处于扩口构造的扩口式末端微导管。
具体实施方式
[0031]
现在将描述本申请的特定实施例。提供这些实施例使得本公开将是彻底和完整的，并且将本主题的范围充分传达给本领域技术人员。
[0032]
现在将详细参考扩口式末端微导管的实施例。在实施例中，扩口式末端微导管可以包括三个同轴层，所述三个同轴层是指轴、芯和线材层。在其他实施例中，扩口式末端微导管可以包括一个或多个附加层。在实施例中，扩口式末端微导管可以进一步包括末端，该末端可以通过机械方法被激活或“张开”以产生扩口式末端。扩口式末端可以防止回流，并且可以均匀地分布在医疗程序期间在血管内递送的颗粒。在实施例中，扩口式末端微导管的扩口式末端可减少扩口式末端微导管的远侧端部处的湍流量。在其他实施例中，与在常规导管的远侧端部处观察到的湍流量相比，扩口式末端微导管的扩口式末端在扩口式微导管的远侧端部处表现出较少的湍流。通过减少扩口式末端微导管的远侧端部处的湍流的量可以允许改善对诸如放射治疗微球的治疗剂的递送的控制。在其他实施例中，通过减少在扩口式末端微导管的远侧端部处的湍流的量可以允许改善对栓塞产品的递送的控制，所述栓塞产品包括侦查珠、温和球、药物洗脱珠、放射栓塞球和化学栓塞球。在其他实施例中，扩口式末端微导管的扩口式末端可用于流动以便闭塞血管从而控制血管内的流动。在其他实施例中，扩口式末端微导管可以阻塞或阻止血管中的流动。
[0033]
图1是根据一个实施例的处于非扩口状态的扩口式末端微导管的示意性横截面侧视图。参考图1，扩口式末端微导管100包括轴10、芯12、线材层14、滑动件20、座部30和末端40。扩口式末端微导管100包括远侧端部1。
[0034]
如本文关于扩口式末端微导管的实施例所使用的，相关术语“远侧”是指扩口式末端微导管100的远侧端部1可以插入到血管中所朝向的方向，并且在扩口式末端微导管100的操作期间，治疗剂沿着该方向从末端40排出。类似地，相关术语“近侧”是指与在扩口式末端微导管100的操作期间将治疗剂插入到座部30中所朝向的方向相反的方向。一般而言，应当理解的是本文所使用的方向性术语(例如，上、下、右、左、前、后、顶、底、远侧和近侧)仅参考所绘制的附图，并不旨在暗示任何装置、任何装置部件或任何整个实施例的绝对方向。
[0035]
轴10是中空管，所述中空管限定了内腔，芯12延伸通过该内腔。轴10被示出为透明的以允许其中的特征的可视化。但是，在其他示例中，类似于轴10的轴是不透明的。在实施例中，轴10包括任何生物相容性材料，例如金属、金属合金和聚合物。在一些实施例中，轴10包括尼龙、可从阿科玛(arkema)商购的或本领域普通技术人员已知的任何其他合适的材料。轴10可以通过挤出方法制造。
[0036]
再次参考图1，轴10可以具有轴长度10
l
，该轴长度定义为从轴10的远侧端部延伸到轴10的近侧端部的距离。如图2所示，轴10具有轴内径10
d1
、轴外径10
d2
和轴厚度10
t
，该轴
厚度定义为轴内径10
d1
与轴外径10
d2
之间的距离。
[0037]
在一些实施例中，轴长度可以为从约100厘米(cm)至约200cm、从约100cm至约180cm、从约100cm至约160cm、从约100cm至约140cm、从约100cm至约120cm、从约120cm至约200cm、从约120cm至约180cm、从约120cm至约160cm、从约120cm至约140cm、从约140cm约200cm、从约140cm至约180cm、从约140cm至约160cm、从约160cm至约200cm、从约160cm至约180cm、或从约180cm至约200cm。
[0038]
在一些实施例中，轴10的轴内径10
d1
为从约0.020英寸(in)(0.508毫米(mm))至约0.030英寸(0.762mm)、从约0.020英寸至约0.028英寸、从约0.020英寸至约0.026英寸、从约0.020英寸至约0.024英寸、从约0.020英寸至约0.022英寸、从约0.022英寸至约0.030英寸、从约0.022英寸至约0.028英寸、从约0.022英寸至约0.026英寸、从约0.022英寸到约0.024英寸、从约0.024英寸到约0.030英寸、从约0.024英寸到约0.028英寸、从约0.024英寸到约0.026英寸、从约0.026英寸到约0.030英寸、从约0.026英寸至约0.028英寸、或从约0.028英寸至约0.030英寸。
[0039]
在一些实施例中，轴外径可以为从约2.0french(fr)(0.67mm)至约3.0fr(1mm)、从约2.0fr至约2.8fr、从约2.0fr至约2.6fr、从约2.0fr至约2.4fr、从约2.0fr至约2.2fr、从约2.2fr至约3.0fr、从约2.2fr至约2.8fr、从约2.2fr至约2.6fr、从约2.2fr到约2.4fr、从约2.4fr到约3.0fr、从约2.4fr到约2.8fr、从约2.4fr到约2.6fr、从约2.6fr至约3.0fr、从约2.6fr至约2.8fr、或从约2.8fr至约3.0fr。
[0040]
在一些实施例中，轴厚度可以为例如0.009英寸或为可以允许在血管内适当的可追踪性的任何厚度。
[0041]
芯12(在图1中用实线示出)是中空管并且限定了芯内腔，治疗剂可以通过该芯内腔装载和排出。在其他实施例中，可以将一个或多个附加内腔结合到扩口式微导管100的轴10中。在一些实施例中，所述一个或多个附加内腔可以特别地构造成容置线材、治疗剂、其他介质或组合。
[0042]
再次参考图1中用实线示出的芯12，在一些实施例中，芯12的面向芯内腔的表面可以被涂敷，例如涂覆有亲水性涂层，以允许改善治疗剂通过芯内腔的可追踪性和递送性。在实施例中、芯12可以由聚四氟乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、乙缩醛、arnitel、bionate、carbothane、chronosil、efep、elastollan、etfe、醋酸乙烯乙酯、eval、氟化乙烯丙烯、高密度聚乙烯、hytrel、kynar pvdf、低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、medalist、neoflontm efep rp-5000、neoflontm pfa ap-210、尼龙11、尼龙12、尼龙6、35d、pebax 45d、pebax 55d、pebax 63d、pebax 70d、pebax 72d、pebax/mobilize、pebax/pebaslide、pebax/propell stm peek、pellethane 55d、pellethane 75d、聚对苯二甲酸乙二醇酯、全氟烷氧基烷烃、聚碳酸酯、聚丙烯、聚砜、primacor、聚氯乙烯、树脂、rezilient、山都平、sebs、tecoplast、tecothane、texin、热塑性聚酰亚胺、适用于递送治疗剂的任何材料、及其组合。在一些实施例中，芯12可以由聚四氟乙烯制成。芯12可以通过挤出方法制造。
[0043]
再次参考1，芯12具有芯长度12
l
，该芯长度定义为从芯12的远侧端部延伸到芯12的近侧端部的距离。如图2所示，芯12具有芯内径12
d1
、芯外径12
d2
和芯厚度12
t
，该芯厚度定义为芯内径12
d1
与芯外径12
d2
之间的距离。在一些实施例中，芯长度为约100厘米(cm)至约
200cm、约100cm至约180cm、约100cm至约160cm、约100cm至约140cm、约100cm至约120cm、约120cm至约200cm、约120cm至约180cm、约120cm至约160cm、约120cm至约140cm、约140cm至约200cm、约140cm至约180cm、约140cm至约160cm、约160cm至约200cm、约160cm至约180cm、或约180cm至约200cm。在一些实施例中，芯内径12
d1
、芯外径12
d2
和芯厚度的大小被设计呈允许合适的穿线平移。在一些实施例中，芯12可以与轴10同心，例如，如图2所示。在其他实施例中，芯12延伸穿过轴，但是芯12可以不与轴10同心。
[0044]
在实施例中，扩口式末端微导管100包括线材层，所述线材层由一根或多根线材组成。再次参考图1，在实施例中，线材层14可以布置在轴10和芯12之间。在轴10和芯12之间，线材层14可以不干涉穿过芯12的治疗物质，不被治疗物质损坏(即，如果治疗物质是放射治疗物质，这也可能会限制可用于线材的材料)，并且可以允许改善瓣片的拉动或使瓣片的拉动更容易。线材层14的近侧端部可以附接至滑动件20，线材层14的远侧端部可以附接至末端40。也就是说，构成线材层14的每根线材的近侧端部可以附接至滑动件20，构成线材层14的每根线材的远侧端部可以附接至末端40。在实施例中，线材可以由任何合适的材料制成，所述合适的材料包括但不限于尼龙、钨、不锈钢和镍钛诺。在一些实施例中，构成线材层14的线可以具有涂层，例如，聚四氟乙烯涂层。当线材可以在扩口式末端微导管100内被拉动时，线材上的涂层可以允许改善线材的平移。在实施例中，线材可以具有固定的直径，其直径可以沿着线材的长度增加，或者其直径可以沿着线材的长度减少。
[0045]
现在参考图3a、3b和3c中，线材层14在每个图中分别由一个或多个虚线表示。在图3a、3b和3c中的每个图中，每个虚线代表独立的线材。因此，线材层14由一根以上的线材构成。在图3a中，线材层14包括线材14a和线材14b。在图3a所示的实施例中，线材14a和线材14b沿着与芯12和轴10相同的水平(纵向)轴线直线延伸。在其他实施例中，仅一根线材或多于两根的线材可以构成线材层14并且沿着与芯12和轴10相同的水平轴线直线延伸。现在参考图3b，线材层14包括如图3a的实施例中那样的两根线材，即线材14a和线材14b。在图3b中，线材14a和线材14b以编织方式围绕芯12交织(intertwine)并且沿着与芯12和轴10相同的水平轴线延伸。现在参考图3c，线材层14现在包括四根线材，即线材14a、线材14b、线材14c和线材14d，它们分别以编织方式围绕芯12交织并且沿着与芯12和轴10相同的水平轴线延伸。在其他实施例中，仅一根线材或多于两根或多于四根的线材可以构成线材层14，并以编织方式围绕芯12交织且沿着与芯12和轴10相同的水平轴线延伸。在线材以编织方式围绕芯12交织的实施例中，线材交织的紧密程度可以变化。在未在图3a-3c中示出的其他实施例中，线材可以以非编织方式交织扭绞或以其他方式围绕芯12缠绕。在实施例中，使线材笔直地延伸穿过线材层14可以允许扩口式末端微导管100的设计更简单，这对于设计或制造目的而言可能是有益的。例如，使线材笔直地延伸穿过线材层14可以允许更容易地促进线材的移动。在其他实施例中，扭绞或编织线材可以增强和/或加强线材层14和/或为线材层14提供改善的柔性、可推动性和可定向性。
[0046]
在实施例中，扩口式末端微导管100包括末端40。在一些实施例中，末端40可以包括一个或多个涂层和/或可视化标记，以帮助在血管内定位和定位支架。例如，末端40可以包括由金、铂、钽等等中的一种或多种制成的不透射线的标记和/或涂层，其可以被间接地可视化。末端40可以包括一个或多个瓣片以及附接至瓣片的线材层14的各个独立线材的一部分。末端40的近侧端部可以附接到或安装在轴10的内腔中的芯12的远侧端部上。更特别
地，在实施例中，末端40的瓣片可以布置在芯12与轴10之间，其中瓣片附接至芯12。在另外的实施例中，瓣片可以包绕在芯12周围。在实施例中、瓣片可以是聚四氟乙烯、丙烯腈-丁二烯-苯乙烯、乙缩醛、arnitel、bionate、carbothane、chronosil、efep、elastollan、etfe、醋酸乙烯乙酯、eval、氟化乙烯丙烯、高密度聚乙烯、hytrel、kynar pvdf、低密度聚乙烯、线性低密度聚乙烯、medalist、neoflontm efep rp-5000、neoflontm pfa ap-210、尼龙11、尼龙12、尼龙6、35d、pebax 45d、pebax 55d、pebax 63d、pebax 70d、pebax 72d、pebax/mobilize、pebax/pebaslide、pebax/propell stm peek、pellethane 55d、pellethane 75d、聚对苯二甲酸乙二醇酯、全氟烷氧基烷烃、聚碳酸酯、聚丙烯、聚砜、primacor、聚氯乙烯、树脂、rezilient、山都平、sebs、tecoplast、tecothane、texin、热塑性聚酰亚胺、镍钛诺、不锈钢、聚合物、任何合适的柔性材料、或其他弹性材料。
[0047]
在实施例中，末端40包括多个瓣片，统称为瓣片46。共同参考图4-8，在实施例中，末端40可以具有在末端40的远侧端部4处形成的远侧开口48。在实施例中，瓣片46可以包括适用于防止回流以及适用于均匀地分布在医疗程序期间在血管内递送的颗粒的任何数量的瓣片和任何数量的瓣片排。在一些实施例中，瓣片46可以适用于闭塞血管以控制血管内的流动。在另外的实施例中，瓣片46可以阻塞或阻止血管中的流动。
[0048]
根据图4所示的实施例，末端40包括四个瓣片46a、46b、46c、46d，尽管在其他实施例中末端40可以具有更多或更少的瓣片。说明性地，瓣片46a、瓣片46b、瓣片46c和瓣片46d是长形扁平构件，其具有方形的远侧端部。在图4中，末端40的近侧端部附接至芯12的远侧端部和轴10的远侧端部。在图4所示的实施例中，线材14a和线材14b分别附接至瓣片46a和瓣片46b。在一些实施例中，可以将线材附接至瓣片的外表面，该瓣片的外表面是瓣片的与可以从末端40排出治疗剂所通过的表面相对的表面。在其他实施例中，可以将线材结合到瓣片中。在一些实施例中，线材可以附接在瓣片的中心，但是在其他实施例中，线材可以偏心地附接在瓣片中或瓣片上，或者多根线材可以附接至瓣片。例如，在一些实施例中，可以将第一线材附接至瓣片的外表面的右边区域，以及可以将第二线材附接至瓣片的外表面的左边区域。再次参考图4，在瓣片46a与瓣片46b之间的是接缝42a。在其他实施例中，在接缝42a处，瓣片46a和瓣46b可以相遇但不重叠。在图4中，包括线材14a的瓣片46a在接缝42a处与包括线材14b的瓣片46b相遇；瓣片46b在接缝42b处与包括线材14c的瓣片46c相遇；瓣片46c在接缝42c处与包括线材14d的瓣片46d相遇；瓣片46d在接缝42d处与瓣片46a相遇。在统称为接缝42的各个独立接缝42a、42b、42c、42d中的任何接缝处，在每个接缝处相遇的两个瓣片可以重叠。在其他实施例中，在每个接缝处相遇的两个瓣片可以不重叠。例如，在接缝42a处，瓣片46a和瓣片46b可以相遇并且可以重叠或不重叠。当两个或更多个瓣片在接缝处重叠时，重叠可以减少扩口式末端微导管的远侧端部处的湍流量。
[0049]
图5中的末端40的实施例类似于图4的实施例并且还包括第二排瓣片146。尽管为了简单起见在图5中将瓣片146表示为单个构件，但是扩口式末端微导管100的实施例可以包括一排或多排瓣片，其中每排可以包括一个或多个瓣片。在包括两排或更多排瓣片的一些实施例中，多于两个的瓣片可以在各个接缝处相遇。在一些实施例中，一排或多排附加瓣片可以进一步减少回流或增加治疗剂的分布。
[0050]
现在参考图6中的末端40的实施例，末端40包括四个瓣片246a、246b、246c、246d，它们是具有倒圆的远侧端部的长形扁平构件。在图6中，包括线材214a的瓣片246a在接缝
242a处与包括线材214b的瓣片246b相遇；瓣片246b在接缝242b处与包括线材214c的瓣片246c相遇；瓣片246c在接缝242c处与包括线材214d的瓣片246d相遇；瓣片246d在接缝242d处与瓣片246a相遇。
[0051]
在图7中，末端40也包括四个瓣片346a、346b、346c、346d，它们是在中心处渐缩的长形扁平构件。在图7中，包括线材314a的瓣片346a在接缝342a处与包括线材314b的瓣片346b相遇；瓣片346b在接缝342b处与包括线材314c的瓣片346c相遇；瓣片346c在接缝342c处与包括线材314d的瓣片346d相遇；瓣片346d在接缝342d处与瓣片346a相遇。除了由图4、6和7所示的实施例之外，瓣片46的远侧端部可以具有适用于防止回流以及适用于均匀地分布在医疗程序期间在血管内递送的颗粒的任何形状。
[0052]
现在参考图8中的末端40的实施例，末端40包括八个瓣片446a、446b、446c、446d、446e、446f、446g、446h，它们是具有倒圆的远侧端部的长形扁平构件。在一些实施例中，增加瓣片的数量可以进一步减少回流或进一步增加治疗剂的分布。如前所述，在其他实施例中，末端40可以具有更多或更少的瓣片。在图8中，包括线材414a的瓣片446a在接缝442a处与包括线材414b的瓣片446b相遇；瓣片446b在接缝442b处与包括线材414c的瓣片446c相遇；瓣片446c在接缝442c处与包括线材414d的瓣片446d相遇；瓣片446d在接缝442d处与包括线材414e的瓣片446e相遇；瓣片446e在接缝442e处与包括线材414f的瓣片446f相遇；瓣片446f在接缝442f处与包括线材414g的瓣片446g相遇；瓣片446g在接缝442g处与包括线材414h的瓣片446h相遇；瓣片446h在接缝242h处与瓣片246a相遇。
[0053]
图9a-9c示出了附接至末端40的每个瓣片的线材可以如何向后拉动瓣片46或以其他方式沿近侧方向移动瓣片46，从而使瓣片从彼此向外径向扩张或者使末端40“张开”。图9a示出了处于非扩口构造的扩口式末端微导管100。在示出了处于过渡构造的扩口式末端微导管100的图8b中，线材14a、线材14b、线材14c和线材14c(图3b中未示出)已经分别开始向后拉动瓣片46a、瓣片46b、瓣片46c和瓣片46d。图9c则示出了处于扩口构造的扩口式末端微导管100，其中线材14a、线材14b、线材14c和线材14c(图3c中未示出)分别已经完全向后拉动瓣片46a、瓣片46b、瓣片46c和瓣片46d。在其他实施例中，瓣片46可以被向后拉动至比图9c所示的更大或更小的程度。在实施例中，线材层14的线材可以向后拉动末端40的瓣片46，或者以其他方式沿近侧方向移动瓣片46，以致防止回流以及均匀地分布在医疗程序期间从末端40递送至血管的颗粒。在一些实施例中，瓣片46可以适用于闭塞血管以控制血管内的流动。在另外的实施例中，瓣片46可以阻塞或阻止血管中的流动。
[0054]
现在参考图10a，提供了根据实施例的处于非扩口构造的扩口式末端微导管100的图示。在图10a中，包括线材的瓣片共同形成末端40。在如图10a所示的其非扩口构造中，末端40的瓣片形成圆锥形形状，其直径朝向扩口式末端微导管100的远侧端部逐渐减小。在非扩口构造中，末端40的瓣片大体上沿着瓣片的整个长度彼此接触。处于非扩口构造的末端40的形状可以提供在医疗程序期间在血管中的改善的可追踪性。如前所述，末端40在其中包括远侧开口48，从而允许导丝(未示出)穿过末端40传送。
[0055]
现在参考图10b，提供了根据实施例的处于扩口构造的扩口式末端微导管100的图示。在图10b中，在扩口式末端微导管100的扩口构造中，滑动件20已经朝向扩口式末端微导管100的近侧端部前进。线材层14的线材以允许滑动件20向近侧前进或滑动的方式连接至滑动件20，从而拉动线材层14的线材，由此打开末端40的瓣片，这形成扩口构造。在实施例
中，当滑动件20不再能够朝向扩口式末端微导管100的近侧端部前进时，扩口式末端微导管100可以到达扩口构造。在一些实施例中，滑动件20可以包括一个或多个齿(未示出)，当滑动件20朝向扩口式末端微导管100的近侧端部前进时，所述齿适于在各个递增的止动点处为滑动件20提供棘轮效应。在这些各个止动点处，瓣片逐渐径向扩张。
[0056]
扩口式末端微导管100的实施例可以包括座部30。座部30可以附接至轴10的近侧端部。参考图10a和图10b，座部30包括座部内腔32。在实施例中，导丝、一种或多种治疗剂、或导丝和一种或多种治疗剂两者可以穿过该座部内腔32传送。在一些实施例中，导丝、一种或多种治疗剂、或导丝和一种或多种治疗剂两者可以在近侧开口34处进入座部内腔32。然后，导丝、一种或多种治疗剂、或导丝和一种或多种治疗剂两者可以穿过座部内腔32朝向扩口式末端微导管100的远侧端部1传送，通过芯内腔，通过末端40，并随后被排出远侧开口48。在实施例中，座部30包括任何生物相容性材料，例如金属、金属合金和聚合物。在一些实施例中，座部30包括尼龙、或本领域普通技术人员已知的任何其他合适的材料。
[0057]
在实施例中，座部30可以包括应变消除系统。在一些实施例中，应变消除系统可以将线材层14的各个独立线材附接至弹簧或线圈。在另外的实施例中，线材层14的各个独立线材的近侧端部可以附接至弹簧或线圈。当弹簧处于压缩状态时，末端40的瓣片可以闭合，使得扩口式末端微导管100处于非扩口构造。当滑动件20可以向近侧前进或滑动从而拉动线材层14的线材时，弹簧伸展并拉动末端40的瓣片。应变消除系统可以提供张力，所述张力允许拉动线材和/或瓣片，但在扩口式微导管100上没有过度应力。
[0058]
在一些变型中，扩口式末端微导管100可以包括视觉检测部分，用于间接地可视化扩口式末端微导管100的位置和/或取向。可以在部署扩口式末端微导管100的过程中使用诸如荧光检查法的技术来可视化视觉检测部分。在一些情况下，可以选择扩口式末端微导管100的一个或多个特征，例如回声性、不透射线性、表面积、表面积、介电常数、电导率、渗透性等等，以增强通过例如荧光检查法和/或检测器的检测。荧光检查法是一种用于实时x射线成像的技术，其中，一般而言，通过身体中受关注区域从荧光镜发射x射线束。可以使用图像增强器对要可视化的目标(例如，支架)进行成像。然后，观看由图像增强器显示的实时图像的用户可以确定扩口式末端微导管100的位置和取向，并使用它来引导扩口式末端微导管100的部署。
[0059]
现在将参考部署扩口式末端微导管的方法的实施例。在实施例中，部署扩口式末端微导管的方法可以包括提供根据本文所述的实施例的扩口式末端微导管。然后，在一些实施例中，导丝可以被引导穿过身体内的血管。在一些实施例中，扩口式末端微导管100可以在导丝上前进并被引导穿过身体内的血管。在其他实施例中，可以在没有导丝的情况下使扩口式末端微导管100前进通过身体内的血管。一旦扩口式末端微导管100到达血管内的治疗部位，则该方法可以进一步包括拉动线材层14的线材以使瓣片46彼此向外径向扩张并使末端40“张开”，从而形成扩口式末端微导管100的扩口构造。在扩口式末端微导管100的扩口构造中，可以部署治疗剂并使治疗剂以层流方式从末端40向远侧流出远侧开口48。
[0060]
在部署诸如放射治疗剂、化学治疗剂或其组合之类的治疗剂之后，滑动件20可以朝向扩口式末端微导管100的远侧端部移动，从而使末端40塌缩成非扩口构造，扩口式微导管100可随后从患者体内移除。
[0061]
现在将参考制造扩口式末端微导管的实施例。在实施例中，为了制造扩口式末端
微导管，可以挤出成型芯12并按一定长度切割。可以使用任何合适的材料(例如，聚四氟乙烯)挤出成型芯12。在另外的实施例中，可以挤出成型轴10并按一定长度切割。可以使用任何合适的材料(例如，可从阿科玛(arkema)商购的)挤出成型轴10。轴10可以被挤出成型为具有比芯12的芯外径更大的轴内径。
[0062]
一旦已经制造了芯12和轴10，就可以沿着芯12的长度笔直地延伸、扭绞、编织或以其他方式延伸，从而形成线材层14。然后，轴10可以在线材层14和芯12上滑动。在其他实施例中，一旦已经制造了芯12和轴10，就可以在轴10和芯12之间插入或穿入两根或更多根线材，并且使所述线材沿着芯12的长度笔直地延伸穿过、扭绞穿过、编织穿过或以其他方式延伸穿过轴内腔，从而形成线材层14。一旦已经形成线材层14，就可以使用热量将轴10和芯12熔合在一起以将线材层14捕捉在轴10与芯12之间。
[0063]
在实施例中，线材层14中的线材的长度可以延伸超过轴10的远侧端部和芯12的远侧端部。在另外的实施例中，线材层14中的线材的长度可以与轴10的近侧端部和芯12的近侧端部齐平。
[0064]
然后，在实施例中，芯12和轴10的远侧端部可以通过任何合适的方法形成未切割的末端，例如本领域已知的射频(rf)末端成型方法或热染料方法。一旦形成并冷却，所述未切割的末端将使用切割染料切割成各个独立瓣片，从而形成末端40。
[0065]
轴10的近侧端部可以被模制以形成座部30或者可以通过任何适当的方式(例如，使用粘合剂)结合到座部30。例如，轴10的近侧端部可以使用可uv固化的胶结合到座部30。在一些实施例中，座部30可以包括应变消除件。
[0066]
在实施例中，滑动件20可以被包覆模制到座部30上。线材层14的各个独立线材的近侧端部可以被拉紧和/或焊接或粘附至被包覆模制在座部上的滑动件20。在实施例中，应变消除件可以粘附到滑动件20上，从而包裹暴露的线材。
[0067]
现在将参考治疗剂和包含治疗剂的微球，它们中的任何一种都可以与根据本文所述的实施例的扩口式末端微导管一起递送或在用于部署根据在此描述的实施例的扩口式末端微导管的方法中用作治疗剂，或者在包括根据本文所述的实施例的扩口式微导管的栓塞治疗方法中用作治疗剂。
[0068]
微球或“多个微球”可以包括多个微球，其可以可替代地称为“微珠”。在实施例中，多个微球包含治疗剂。在其他实施例中，多个微球可以包括包含抗磁性材料、治疗剂、微珠材料或其组合的微球。在一些实施例中，多个微球中的每个微珠可以包含抗磁性材料、治疗剂和微珠材料。在一些实施例中，多个微球中的仅一些微球可以包括抗磁性材料、治疗剂、或抗磁性材料和治疗剂的组合。
[0069]
多个微球中的各个微球可具有适合放射性栓塞医学治疗的尺寸的直径。在一些实施例中，多个微球中的各个微球可以具有约30微米(μm)至约1500μm的直径。在其他实施例中，多个微球中的各个微球的直径可以为约30μm至约1500μm、约30μm至约1000μm、约30μm至约500μm、约30μm至约100μm、约100μm至约1500μm、约100μm至约1000μm、约100μm至约500μm、约500μm至约1500μm、约500μm至约1000μm、或约1000μm至约1500μm。
[0070]
多个微球中的微球可以包括微珠材料。在一些实施例中，微珠材料可以包括玻璃或二氧化硅。在其他实施例中，微珠材料可以包括可生物降解材料和可生物吸收材料，它们是在体内安全降解和/或被重吸收的材料。可生物降解材料和可生物吸收材料的示例包括
但不限于聚乙醇酸(pga)、聚羟基丁酸酯(phb)、聚羟基丁酸戊酸共聚酯(phbv)、聚己内酯(pcl)、尼龙2、尼龙6、聚乳酸
–
聚乙醇酸共聚物、plga-聚乙二醇(peg)-plga(plga-peg-plga)、羧甲基纤维素-壳聚糖(cmc-ccn)、壳聚糖、丙烯酸羟乙酯(hea)、铁基合金、镁基合金及其组合。聚乙醇酸(pga)、聚羟基丁酸酯(phb)、聚羟基丁酸酯-钴-β羟基戊酸酯(phbv)、聚己内酯(pcl)、尼龙-2、尼龙-6、聚乳酸聚乙醇酸共聚物、聚乙二醇(peg)-聚乳酸(plga-peg-plga)、羧甲基纤维素-壳聚糖(cmc-ccn)、壳聚糖、丙烯酸羟乙酯(hea)、铁基合金、镁基合金及其组合。在其他实施例中，微珠材料可以是聚合物材料。在其他实施例中，微珠材料可以是水溶胀性聚合物材料，例如能够形成水凝胶的聚合物材料。多个微球中的微球可以具有由微珠材料或更特别地由水凝胶型水溶胀性聚合物材料形成的微粒所共有的任何形状。例如，多个微球中的微球可以是球形的或基本球形的，可以具有卵形，其具有围绕纵向轴线的卵形或椭圆形横截面和围绕垂直于纵向轴线的轴线的圆形横截面，或者其组合。在一些实施例中，微球可以是多孔的。
[0071]
在各种实施例中，微珠材料可以包括水溶胀性聚合物材料，其包括天然水凝胶聚合物(例如，壳聚糖或多糖)或合成水凝胶聚合物(例如，聚丙烯酸酯、聚酰胺、聚酯、多糖、聚(甲基丙烯酸甲酯)或聚(乙烯醇))。在一些实施例中，水溶胀性聚合物材料可以是生物可降解的。水溶胀性聚合物材料的具体示例包括但不限于聚(4-羟基丁酸酯)、甲基丙烯酸化透明质酸(透明质酸是由d-葡萄糖醛酸和n-乙酰基d-葡萄糖胺组成的二糖的聚合物)、壳聚糖-藻酸盐、聚(n-异丙基丙烯酰胺)共聚物、聚(n-异丙基丙烯酰胺)-藻酸盐、聚(n-异丙基丙烯酰胺)-肽、聚(n-异丙基丙烯酰胺)-α-丙烯酰氧基-β,β二甲基-γ-丁内酯-亲水性jeffamine、或聚(n-异丙基丙烯酰胺)-聚(乙二醇)二丙烯酸酯-季戊四醇四(3-巯基丙酸酯)。微珠材料可以包括水溶胀性聚合物材料，所述可水溶胀性聚合物材料包括任何前述材料的衍生物，或者可以包括任何前述材料或其衍生物的组合。例如，微珠材料可以包括多种水溶胀性聚合物材料的组合，其中每个单独的微珠由单一类型的聚合物制成，并且多个微球包括多种聚合物类型的微珠材料。在一些实施例中，微珠材料可以包括多种水溶胀性聚合物材料的组合，其中各个单独的微球由多种类型的聚合物构成。
[0072]
在实施例中，多个微球中的各个微球可以包括基于各个微球的总重量的按重量计约30％至约70％、或按重量计约35％至约65％、或按重量计约40％至约60％、或按重量计约45％至55％、或按重量计约50％至约70％的微珠材料。在另外的实施例中，多个微球中的各个微球可以包括基于多个微球中的各个微球的总重量的按重量计约30％至约70％、或按重量计约35％至约65％、或按重量计约40％至约60％、或按重量计约45％至约55％、或按重量计约50％至约70％的水溶胀性聚合物材料。
[0073]
在实施例中，多个微球可以包括一种或多种抗磁性材料，其可表现出对外部磁场的磁排斥，从而允许多个微球根据磁排斥而运动。在一些实施例中，多个微球的一种或多种抗磁性材料可表现出对所施加的电流、电场、或电流和电场两者的电磁排斥，从而允许多个微球根据电磁排斥而运动。
[0074]
对电流或电场起反应的说明性材料可以包括但不限于金属、电解质、超导体、半导体、非金属导体、导电聚合物、形状记忆聚合物和形状记忆合金。在实施例中，说明性抗磁性材料可以包括但不限于水；木材；玻璃；陶瓷；石墨；有机化合物，例如石油、塑料、生物组织；以及金属，例如铜、汞、金和铋。在一些实施例中，一个或多个微球可以包括玻璃、陶瓷、石
墨、金属或其组合中的一种或多种。在一些特定实施例中，一个或多个微球可以包括石墨、铋或其组合中的一种或多种。
[0075]
在多个微球中的微球中，一种或多种抗磁性材料可以大体被微珠材料包围。在一些实施例中，水溶胀性聚合物材料或其某一部分可以大体包围一种或多种抗磁性材料。在其他实施例中，微珠材料壳，例如水溶性聚合物材料壳，可以封装保持一种或多种抗磁性材料的核。在其他实施例中，一种或多种抗磁性材料可以物理地布置在微珠材料的基质、网络、或孔结构内，该微珠材料在外壳内可以具有或可以不具有核。在其他实施例中，可以将一种或多种抗磁性材料涂覆到微珠材料上或以其他方式化学键合到微珠材料上，使得一种或多种抗磁性材料与微珠材料具有共价化学键。
[0076]
在实施例中，一种或多种抗磁性材料可以与微珠材料缺乏共价化学键，而是在某些情况下可以与微珠材料非共价地、离子地、或通过范德华力相互作用。例如，如果微珠材料是聚合物材料，则一种或多种抗磁性材料可能完全缺乏与聚合物材料的共价键，或者微珠材料可能仅与聚合物材料的聚合物主链缺少共价键。在另外的实施例中，一种或多种抗磁性材料可能完全缺乏与水溶胀性聚合物材料的共价键，或者微珠材料可能缺乏仅与水溶胀性聚合物材料的聚合物主链的共价键。在另外的实施例中，微珠材料大体可以包围一种或多种抗磁性材料，而一种或多种抗磁性材料可以共价地键合至水溶胀性聚合物材料的官能团。
[0077]
在一些实施例中，可以将一种或多种抗磁性材料结合到微球中以产生负载树脂材料。负载树脂材料可以是指包括一种或多种抗磁性材料的微珠材料，所述抗磁性材料物理地布置在整个微球材料的基质、网络、或孔结构内。在一些特定实施例中，负载树脂材料可以是负载石墨的材料或负载铋的材料。
[0078]
在将一种或多种抗磁性材料结合到微球中的实施例中，微球可以具有核-壳形态，其中壳包括微珠材料，并且被壳封装的核包括一种或多种抗磁性材料或负载树脂材料。术语“封装”广义地包括壳或壳的某些部分大体包围核的实施例。在一些特定实施例中，在微球具有核-壳形态的情况中，壳包括聚碳酸酯或尼龙，而核包括负载树脂材料。在其他实施例中，一种或多种抗磁性材料或负载树脂材料可以是封装在生物相容性树脂壳中的核材料。生物相容性树脂的示例可以包括但不限于环氧树脂、聚醚醚酮树脂、高密度聚乙烯或其组合。在一些实施例中，生物相容性树脂材料可用于将一种或多种抗磁性材料或负载树脂材料与微珠中的一种或多种其他功能层分开。具有核-壳形态的微球可以通过微流体制造工艺来制造。在其他实施例中，负载树脂材料可以物理地布置在微珠材料的基质、网络、或孔结构内，该微珠材料在外壳内可以具有或可以不具有核。
[0079]
在实施例中，多个微球可以包括一个或多个负载药物的微球。在一些实施例中，多个微球可以完全由负载药物的微球组成，其中每个微珠还包含抗磁性材料。在其他实施例中，多个微球可以包括负载药物的微球和包含抗磁性材料的微球的混合物。
[0080]
在实施例中，负载药物的微球可以是负载有治疗剂或治疗剂与载体的复合物的微球。多个微球中的各个载有药物的微球可以包括一种治疗剂或多种治疗剂。共同地，多个微球中的微球可以包括负载有一种特定治疗剂或者多种特定治疗剂的组合的负载药物的一些微球以及负载有不同的特定治疗剂或多种特定治疗剂的组合的其他微球。
[0081]
在一些实施例中，治疗剂可以是亲水性治疗剂、水溶性治疗剂或在水溶剂中具有
至少一些溶解度的治疗剂。在一些实施例中，治疗剂可以是具有至少一些用于治疗疾病(例如，癌症)的功效的化学治疗剂。在一些实施例中，治疗剂可以是具有用于治疗癌症(例如，肝细胞癌、肝癌、前列腺癌或乳腺癌)的至少一些功效的化学治疗剂。治疗剂可以具有一个或多个具有正或负电荷或亲和力的化学母体或原子中心。特定治疗剂的示例可以包括但不限于阿霉素、索拉非尼、凡德他尼、尼古鲁单抗、依匹单抗、雷戈非尼、伊立替康、表柔比星、吡柔比星、5-氟尿嘧啶、顺铂、氟尿苷、丝裂霉素c、前述任何一种的衍生物、任何一种的前药、治疗上可接受的前述任何一种的盐或结晶形式、或前述任何一种的组合。合适的治疗剂的另外的示例包括但不限于吡柔比星、米托蒽醌、托泊替康、紫杉醇、卡铂、培美曲塞、培尼他汀、培妥珠单抗、曲妥珠单抗和多西他赛。
[0082]
在一些实施例中，治疗剂可以是具有至少一些用于治疗疾病(例如，癌症)的功效的放射性治疗剂。在一些实施例中，治疗剂可以是具有用于治疗癌症(例如，肝细胞癌、肝癌、前列腺癌或乳腺癌)的至少一些功效的化学治疗剂。放射性治疗剂可以包括放射性同位素，例如发射足够的伽马辐射以实现成像的β-γ发射体。具体的放射性治疗剂的示例包括但不限于铋213、硼10、铯131、铯137、钴60、镝165、钬169、铒166、碘125、碘131、铱192、铁59、铅212、镥177、钼99、钯103、磷32、钾42、镭223、铼186、铼188、钐153、硒75、钠24、锶89、锝99m、钍227、氙133、镱169、镱177和钇90。其他一些示例包括锕225、砹211、铋213、碳11、氮13、氧15、氟18、钴57、铜64、铜67、氟18、镓67、镓68、锗68、铟111、碘123、碘124、氪81m、铷82、锶82和铊201。在一些具体的实施例中，多个微球可以包括包含钇90的负载药物的微球。
[0083]
在一些实施例中，水溶胀性聚合物材料或其某一部分大体包围治疗剂或包括治疗剂的复合物。在一些实施例中，水溶性聚合物材料壳可以封装保持治疗剂或复合物的核。在其他实施例中，治疗剂或复合物可以物理地布置在水溶胀性聚合物材料的基质、网络、或孔结构内，该水溶胀性聚合物材料在外壳内可以具有或可以不具有核。
[0084]
在一些实施例中，负载药物的微珠的治疗剂可以大体包围微珠材料的微球，但在治疗剂与微珠材料之间缺乏共价化学键。尽管缺乏共价化学键，但是治疗剂和微珠材料可以具有非共价分子间相互作用，例如离子相互作用或范德华相互作用。在一些实施例中，负载药物的微珠的治疗剂可以大体包围微珠材料并且与水溶胀性聚合物材料的聚合物主链缺乏共价化学键，但是该治疗剂可以化学键合至水可溶胀性聚合物材料的官能团。在一些实施例中，治疗剂完全不化学键合至水溶胀性聚合物材料。
[0085]
基于多个微球和存在于各个微球中的特定治疗剂的预期用途，负载药物的微球可以包括一定量的具有期望治疗效果或活性的治疗剂。多个微球中的各个负载药物的微球中的治疗剂的量可以通过药物负载期间涉及的特定技术来调节，例如负载时间、负载温度或负载溶液中治疗剂的浓度。可以通过涉及微球自身合成的合成技术来调节多个微球中的各个负载药物的微球中的治疗剂的量，例如通过调节聚合物分子量、水凝胶交联度、聚合物密度、或水溶胀性聚合物材料的聚合物孔隙率。例如，当阿霉素是治疗剂时，可以相对于水溶胀性聚合物材料的聚合物主链中的负电荷数调节负载药物的微球的药物负载量。类似地，当索拉非尼为治疗剂时，索拉非尼可以嵌入于聚合物胶束或脂质体内，聚合物胶束或脂质体可嵌入在微珠结构内。在一些实施例中，可以通过选择载体来调节负载药物的微球中的各个微球中的治疗剂的量。
[0086]
在一些实施例中，当治疗剂是放射性治疗剂时，可以通过沉淀方法将放射性治疗
剂负载到微球中。例如，当钇90是治疗剂时，这种沉淀方法可以包括：制备至少一部分钇为钇90的可溶性钇盐(例如，ycl3)溶液；将可溶性盐化学转化为不溶性盐(例如，磷酸钇(ypo4))的少量沉淀；将微球添加到含有沉淀的溶液中；和使磷酸钇成核到珠的表面，并且如果微珠是多孔的，则使磷酸钇进入到至少一些孔中。在另一个示例中，这样的沉淀方法可以包括将微球添加到至少一部分钇是钇90的可溶性钇(例如，ycl3)的溶液中，从而允许可溶性钇渗透到微球的孔中，然后将可溶性钇转化为不溶性钇，该不溶性钇可以包括磷酸钇(ypo4)、硫酸钇(y2(so4)3)和碳酸钇(y2(co3)3)。在另一个示例中，钇90可以结合或涂覆到微珠的表面上。
[0087]
在示例实施例中，多个微球中的各个微球可以包括基于多个微球中的各个微球的总重量的按重量计约1％至约25％、或按重量计约1％至约20％、或按重量计约1％至约15％、或按重量计约2％至约25％、或按重量计约5％至约25％、或按重量计约10％至约25％的治疗剂。
[0088]
在一些实施例中，负载药物的微珠可以包括载体和治疗剂的复合物。在复合物中，治疗剂可以化学键合到载体上或者可以通过非共价手段(例如，封装或范德华相互作用)与载体相关联。在实施例中，复合物可以嵌入在微珠材料内。在另外的实施例中，复合物可以嵌入在水溶胀性聚合物材料内。当复合物嵌入在微珠材料内时，载体可以化学键合至微珠材料，而治疗剂不化学键合至微珠材料。不受理论束缚，应当相信，当治疗剂与载体结合或相关联但不化学键合至微珠材料时，多个微球中的负载药物的微球可能不易收缩，这是因为在药物负载期间用药物分子替换了水分子的缘故。因此，可以通过在负载治疗剂之前选择合适的微珠尺寸来更容易地控制负载药物的微球的最终尺寸分布。
[0089]
在其中负载药物的微珠包括载体和治疗剂的复合物的实施例中，载体可以是可以与治疗剂复合或封装治疗剂的任何药学上可接受的化合物。在一些实施例中，载体可以具有带电化学基团或具有偶极矩的化学基团，这些电化学基团或具有偶极矩的化学基团与具有相反电荷或相反偶极矩的治疗剂的对应化学基团相互作用。如果载体是聚合物材料，则载体可以是与水溶胀性聚合物材料不同的材料。合适的载体的非限制性示例包括多糖、脂质体、聚合物胶束、普朗尼克、聚己内酯-b-甲氧基-peg、聚(天冬氨酸)-b-peg、聚(苄基-l-谷氨酸)-b-peg、聚(d,l-丙交酯)-b-甲氧基-peg、聚(β-苄基-l-天冬氨酸)-b-peg。多糖的非限制性示例包括葡聚糖和硫酸葡聚糖，例如葡聚糖硫酸钠。在一个示例性实施例中，载体可以包括葡聚糖硫酸钠，其重均分子量为约40kda(千达尔顿)至约500kda、或约50kda至约300kda、或约100kda至约300kda、或约100kda至约200kda。
[0090]
在示例实施例中，多个微球中的各个微球可以包括基于多个微珠中的各个微珠的总重量的按重量计约1％至约40％、或按重量计约1％至约30％、或按重量计约1％至约25％、或按重量计约1％至约20％、或按重量计约5％至约40％、或按重量计约10％至约40％、或按重量计约20％至约40％的载体。
[0091]
在示例实施例中，多个微球中的各个微球包括水。在示例实施例中，根据实施例的多个微球中的各个微球可以具有低的含水量，例如可以具有基于各个微球的总重量的按重量计小于1％、或按重量计小于0.5％、或按重量计小于0.1％、或按重量计小于0.05％(500ppm)、或按重量计小于0.02％(200ppm)、或按重量计小于0.01％(100ppm)、或按重量计小于0.005％(50ppm)、或按重量计小于0.002％(20ppm)、或按重量计小于0.001％(10ppm)
的水。不受理论束缚，应当相信，微珠的低含水量增加了微珠的保存期限和长期稳定性。此外，应当相信，含水量明显大于基于微珠的总重量的按重量计1％(例如，2％、3％、5％或10％)，这可能导致在几天甚至几小时之内治疗剂的分解或水解、水溶胀性聚合物的不稳定性或分解、或者其组合，使得即使将微珠再水化，也无法将其用于栓塞程序。可以相信，含水量明显大于按重量计1％的保存期限和长期稳定性不足够长以确保治疗剂在从微珠制造到在栓塞程序期间使用的整个时间段的生存能力。应当相信，水溶胀性聚合物材料的选择可以与通过冻干或其他干燥技术或多种干燥技术的组合从微球中除去水的能力相关，除去水的量足以防止治疗剂的分解。
[0092]
如前所述，微珠的低含水量可以通过干燥技术来实现。在这方面，微球可以是包含被嵌入的治疗剂或被嵌入的治疗剂和载体的复合物的微球的干燥或几乎脱水的组合物。微球可以具有粉末状的稠度。因此，通过使微球再水化使得多个微球可以适于栓塞，可以使微球适于注射到治疗对象中。无论如何，可以以如下的形式提供微球，即医师仅需要向多个微球中添加诸如水或生理缓冲盐溶液的水溶液以制备用于栓塞程序的多个微球。
[0093]
本公开包括一个或多个非限制性方面。第一方面可以包括一种扩口式末端微导管，该扩口式末端微导管包括：中空轴，该中空轴具有在其中限定的轴内腔；设置在轴内腔内的芯，其中芯是中空的并且限定了芯内腔；末端，所述末端包括附接至芯的远侧端部的至少两个瓣片，所述至少两个瓣片包括至少两根线材，其中：所述至少两根线材构造成拉动所述至少两个瓣片以形成所述末端的扩口构造；并且所述末端的扩口构造允许治疗剂从末端向远侧层流。
[0094]
第二方面可以包括第一方面，其中，所述至少两根线材布置在所述轴内腔内在芯与轴之间。
[0095]
第三方面可以包括任一前述方面，其中，所述至少两个瓣片中的每个瓣片包括一根线材。
[0096]
第四方面可以包括任一前述方面，还包括滑动件，其中，所述至少两根线材附接至所述滑动件，并且其中，所述滑动件构造成拉动所述至少两根线材。
[0097]
第五方面可以包括任一前述方面，其中，所述至少两个瓣片在接缝处重叠。
[0098]
第六方面可以包括任一前述方面，其中，所述至少两根线材沿着所述微导管的水平轴线笔直地延伸。
[0099]
第七方面可以包括任一前述方面，其中，所述至少两根线材沿着所述微导管的水平轴线以编织方式围绕所述芯交织。
[0100]
第八方面可以包括任一前述方面，进一步包括至少四个瓣片。
[0101]
第九方面可以包括任一前述方面，其中，所述滑动件构造成使所述至少两个瓣片在被拉动时张开。
[0102]
第十方面可以包括任一前述方面，其中，所述至少两个瓣片中的每个瓣片包括两根或更多根线材。
[0103]
第十一方面可以包括一种部署任一前述方面的扩口式末端微导管的方法，该方法包括：使具有近侧端部和远侧端部的扩口式末端微导管通过血管前进，所述扩口式末端微导管包括：中空轴，所述中空轴具有在其中限定的轴内腔；设置在轴内腔内的芯，其中芯是中空的并且限定了芯内腔；和末端，所述末端包括附接至芯的远侧端部的至少两个瓣片，其
中所述至少两个瓣片包括至少两根线材；拉动所述至少两根线材以使所述至少两个瓣片张开并形成末端的扩口构造，其中所述末端的扩口构造允许治疗剂从末端向远侧层流。
[0104]
第十二方面可以包括第十一方面，其中，所述扩口式末端微导管进一步包括附接至所述至少两根线材的滑动件，并且其中，所述滑动件构造成拉动所述至少两根线材。
[0105]
第十三方面可以包括第十二方面，其中，拉动所述至少两根线材可以进一步包括拉动附接至所述至少两根线材的滑动件。
[0106]
第十四方面可以包括第十一至第十三方面，进一步包括使导丝通过芯内腔前进，并且引导导丝穿过身体内的血管。
[0107]
第十五方面可以包括第十四方面，其中，治疗剂包括放射治疗剂、化学治疗剂或其组合。
[0108]
第十六方面可以包括第十五方面，其中，所述治疗剂包括放射治疗微球、化学治疗微球或其组合。
[0109]
第十七方面可以包括一种栓塞治疗方法，该方法包括：使具有近侧端部和远侧端部的扩口式末端微导管通过患者体内的血管前进，所述扩口式末端微导管包括：中空轴，所述中空轴具有在其中限定的轴内腔；设置在轴内腔内的芯，其中芯是中空的并且限定了芯内腔；和末端，所述末端包括附接至芯的远侧端部的至少两个瓣片，其中所述至少两个瓣片包括至少两根线材；拉动所述至少两根线材以使所述至少两个瓣片张开并形成所述末端的扩口构造，由此所述末端的扩口构造允许治疗剂从末端向远侧层流；以及将治疗剂递送到患者体内的血管，该步骤包括：从所述扩口式末端微导管的远侧端部通过芯内腔排出治疗剂。
[0110]
第十八方面可以包括第十七方面，其中，所述治疗剂包括放射治疗剂、化学治疗剂或其组合。
[0111]
第十九方面可以包括第十七至第十八方面，其中，所述治疗剂包括放射治疗微球、化学治疗微球或其组合。
[0112]
第二十方面可以包括第十七至第十九方面，进一步包括：拉动附接至所述至少两根线材的滑动件，其中，所述滑动件构造成拉动所述至少两根线材。
[0113]
为了描述和限定本发明的目的，应当注意，术语“基本上”在本文中用来表示固有的不确定程度，其可归属于任何定量比较、值、测量或其他表示。本文中还使用术语“基本上”来代表定量表示可以不同于所陈述的参考的程度，但不会导致所讨论的主题的基本功能发生变化。这样，它用于表示可归属于任何定量比较、值、测量或其他表示的固有的不确定程度，涉及虽然在理论上预计会表现出确切对应关系或行为、但在实践中可能体现出稍微偏离正确的东西的元件或特征的配置。
[0114]
尽管在此已经示出和描述了特定实施例，但是应该理解，在不脱离所要求保护的主题的精神和范围的情况下，可以做出各种其他改变和修改。而且，尽管本文已经描述了所要求保护的主题的各个方面，但是这些方面不需要结合使用。因此，意图是所附权利要求覆盖落入所要求保护的主题的范围内的所有这样的改变和修改。