显示出类视黄醇活性的植物提取物和细菌提取物的制作方法

本发明涉及具有类视黄醇活性的组合物以及使用该组合物治疗包括皮肤、毛发、指/趾甲、口腔粘膜、鼻粘膜、阴道粘膜等在内的人组织的方法。
背景技术：
：人皮肤经历某些老化过程，部分可归因于内在过程(例如时间老化)并且部分可归因于外部因素(例如光老化)。另外，皮肤可发生短暂或甚至持续的变化，诸如痤疮、油性皮肤或干性皮肤、角化病、红斑痤疮、光敏感、发炎、结节状红斑和过敏反应或自体免疫反应性反应，诸如皮肤病和光照性皮肤病。上述老化过程的后果可能包括皮肤变薄、表皮和真皮的交织变弱以及细胞和供血血管的数量减少。这通常会造成细纹和皱纹的形成，并可能引发色素缺陷。类视色素已用来治疗由内在老化、外部因素或皮肤病引起的皮肤病症。然而，尽管类视色素治疗具有有益效果，但其有益效果由于类视色素引起皮肤刺激而受到限制。这些副作用可能限制类视色素的使用。美容产品中使用的所有类视色素均源自合成，并且美容产品的使用者非常需要具有类视黄醇活性和有益效果的天然化合物来治疗皮肤。迄今为止，寻找替代类视色素的另选化合物或天然化合物在治疗与老化相关联的皮肤病症(诸如皮肤萎缩、光老化)以及在减少皱纹、细纹、拉伸痕迹或蜂窝炎的外观方面取得有限的成功。转让给ecobioticsltd.的美国专利9,220,928公开了衍生自山油柑(acronychia)属植物的化合物，包括3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸，可用作抗氧化剂、抗菌剂、驱肠虫剂、抗炎剂、癌症化学预防剂、食品添加剂和/或芳香组分。然而，该专利没有确定与本文组合物相关联的任何抗老化特性。转让给johnson&johnsonconsumercompanies,inc.的美国专利公布2013/0259815公开了通过向皮肤施用某些芳族化合物或植物提取物(包括含有此类化合物的山油柑属的植物)来亮肤的方法。申请人已发现，某些提取物出乎意料地表现出用于皮肤和其他人组织上的类视黄醇生物活性和/或其它消费者期望的特性，包括来自山油柑属、甘草(licaria)属、金盏花(calendula)属和胡芦巴(trigonella)属的植物的植物提取物，以及放线菌(actinomyces)属的细菌提取物。此类提取物可被用于皮肤上以提供显著的抗老化、皮肤屏障改善和保湿性、抗痤疮以及通常与视黄醇相关联的其它有益效果。此类提取物也可被用于例如口腔粘膜、鼻粘膜和阴道粘膜上。本发明涉及例如在皮肤中显示出类视黄醇生物活性的提取物，包括在人皮肤外植体培养中上调视黄醇响应性基因，诸如rarg、crabp2、hbegf、has3和ugcg。此外，本发明涉及用此类植物提取物或细菌提取物治疗老化的迹象、改善皮肤屏障功能以及提供抗痤疮有益效果的方法。技术实现要素：本发明涉及一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤局部施用组合物，所述组合物包含选自由以下项组成的组的提取物：酸山油柑(acronychiaacidula)的提取物、白花甘草(licariavernicosa)的提取物、金盏花(calendulaofficinalis)的提取物、胡芦巴(trigonellafoenum-graecum)的提取物、放线菌细菌(actimomycesbacteria)的提取物、以及它们的组合。本发明还涉及改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用组合物，所述组合物包含选自由以下项组成的组的提取物：酸山油柑的提取物、白花甘草的提取物、金盏花的提取物、胡芦巴的提取物、放线菌细菌的提取物、以及它们的组合。本发明还涉及治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用组合物，所述组合物包含选自由以下项组成的组的提取物：酸山油柑的提取物、白花甘草的提取物、金盏花的提取物、胡芦巴的提取物、放线菌细菌的提取物、以及它们的组合。本发明涉及一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤局部施用组合物，该组合物包含酸山油柑的提取物。本发明还涉及一种改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用组合物，该组合物包含酸山油柑的提取物。本发明还涉及一种治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用组合物，该组合物包含酸山油柑的提取物。本发明还涉及一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤局部施用组合物，该组合物包含白花甘草的提取物。本发明还涉及一种改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用组合物，该组合物包含白花甘草的提取物。本发明还涉及一种治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用组合物，该组合物包含白花甘草的提取物。本发明还涉及一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤局部施用组合物，该组合物包含金盏花的提取物。本发明还涉及一种改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用组合物，该组合物包含金盏花的提取物。本发明还涉及一种治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用组合物，该组合物包含金盏花的提取物。本发明还涉及一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤局部施用组合物，该组合物包含胡芦巴的提取物。本发明还涉及一种改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用组合物，该组合物包含胡芦巴的提取物。本发明还涉及一种治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用组合物，该组合物包含胡芦巴的提取物。本发明还涉及一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤局部施用组合物，该组合物包含放线菌细菌的提取物。本发明还涉及一种改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用组合物，该组合物包含放线菌细菌的提取物。本发明还涉及一种治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用包含放线菌细菌的提取物的组合物。附图说明图1为皮肤外植体的照片，所述皮肤外植体包括未经治疗的、用媒介物治疗的、1％酸山油柑提取物(e1)和0.1％视黄醇，如实施例4中所述。图2为皮肤外植体的照片，所述皮肤外植体包括未经治疗的、用媒介物治疗的、1％酸山油柑提取物(e1)和0.1％视黄醇，如实施例5中所示。具体实施方式据信，本领域的技术人员可基于本文说明书充分利用本发明。下面的具体实施方案可理解为仅为示例性的，并且无论如何都不会以任何方式限制本公开内容的其余部分。除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。另外，本文提及的所有出版物、专利申请、专利和其它参考文献以引用方式并入。如本文所用，所有百分比均按总组合物的重量/体积计，除非另外指明。术语如本文所用，“基本上不含”某一成分的组合物意指含有约2重量％或更少的该成分的组合物(按该组合物的总重量计)。在一个实施方案中，基本上不含某一成分的组合物含有约1重量％或更少，优选约0.5重量％或更少，更优选约0.1重量％或更少，更优选约0.05重量％或更少，更优选约0.01重量％或更少的该成分(按该组合物的总重量计)。在某些实施方案中，基本上不含某一成分的组合物不含该成分，也就是说组合物中完全不含该成分。如本文所用，“美容上可接受的”意指该术语描述的成分适于与组织(例如，皮肤或毛发)接触使用而不会引起不适当的毒性、不相容性、不稳定性、剌激性、变应性应答等。如本领域中的技术人员将认识到的，美容上可接受的盐为酸性/阴离子或碱性/阳离子盐。来自无机碱的美容上可接受的盐包括，例如钠或钾盐等。来自有机碱的美容上可接受的盐包括，例如与伯、仲、叔胺等形成的盐。如本文所用，“美容品”是指能保留、恢复、给予、刺激或增强体美外观或似乎能增进美貌或年轻的美化物质或制品，尤其是涉及组织或皮肤的外观时。如本文所用，术语“安全有效量”意指足以引起所需效果但低至足以避免严重副作用的量。化合物、提取物或组合物的安全且有效量将随着例如最终使用者的年龄、健康和环境暴露状况，治疗的持续时间和性质，采用的特定化合物、提取物、成分或组合物，利用的具体美学上可接受的载体等因素而变化。如本文所用，“治疗(treatment/treating)”意指改善、预防或逆转病症、疾病或障碍，或它们的至少一种可识别的症状。在一个实施方案中，“治疗(treatment/treating)”是指改善、预防或逆转与所治疗的病症、疾病或障碍相关的至少一个可测量的身体参数，这不一定是在所治疗的受试者中或由所治疗的受试者可辨识的。在另一个实施方案中，“治疗(treatment/treating)”是指抑制或减缓病症、疾病或障碍的进展，可以是身体上的(例如稳定可辨识的症状)，也可以是生理上的(例如稳定身体参数)，或者两者兼有。在另一个实施方案中，“治疗(treatment/treating)”是指延缓病症、疾病或障碍的发作。在某些实施方案中，本发明的组合物作为预防措施施用。如本文所用，“预防(prevention/preventing)”是指降低患上给定病症、疾病或障碍的风险。本发明的组合物适用于治疗或预防皮肤老化的迹象。如本文所用，“皮肤老化的迹象”包括存在细纹和皱纹、弹性损失、皮肤不均和斑疤。在特别优选的实施方案中，老化迹象是存在细纹和皱纹和/或弹性损失。如本文所用，“皱纹”包括微细纹、微皱纹或粗皱纹。皱纹的示例包括但不限于眼睛周围的微细纹(例如“鱼尾纹”)、前额和颊皱纹、眉心纹和嘴部周围的笑纹。本发明的组合物适用于改善皮肤的肌理或改善皮肤的紧致度。如本文所用，“改善皮肤的肌理”意指使皮肤表面平滑以除去皮肤表面上的隆起块或裂隙。如本文所用，“改善皮肤的紧致度”意指增强皮肤的紧致度或弹性、预防皮肤的紧致度或弹性损失、或者预防或治疗松垂、松弛和松散的皮肤。如本文所用，“弹性损失”包括皮肤或组织的弹性或结构完整性的损失，包括但不限于松垂、松弛和松散的组织。弹性或组织结构完整性的损失可由多种因素所致，包括但不限于疾病、老化、激素变化、机械创伤、环境损害，或者是向组织施用产品诸如美容品或药物的结果。如本文所用，“肤色不均”意指与弥漫状或斑驳状色素沉着相关联的皮肤状况，色素沉着可分类为色素沉着过度，诸如发炎后色素沉着过度。如本文所用，“斑疤”意指与发红或红斑相关联的皮肤状况。如本文所用，“老年斑”意指与不连续色素沉着相关联的皮肤病症，例如可在面部以及手上发展的更暗色素沉着的小区域。皮肤老化的迹象还包括皮肤厚度减小，以及胶原蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖、弹性蛋白或包括纤连蛋白在内的糖蛋白的合成异常或合成减少的存在。在一个实施方案中，老化迹象选自胶原蛋白、糖胺聚糖、蛋白聚糖、弹性蛋白或糖蛋白(包括纤连蛋白)的合成异常或合成减少。在另一个实施方案中，皮肤老化的迹象是胶原蛋白或弹性蛋白的合成减少。所述组合物还适用于治疗或预防痤疮。如本文所用，“痤疮”是指由激素和其它物质对皮脂腺和毛囊的作用(通常在皮肤上导致毛孔阻塞和形成炎性或非炎性病损)而引起的紊乱。具体地，其涉及疵点、病损或丘疹、出苗前丘疹、黑头和/或白头。如本文所用，“出苗前丘疹”是发炎的毛囊，该发炎的毛囊在皮肤的表面上用肉眼观察时不明显(如作为病损)本发明的组合物还适用于治疗或预防红斑痤疮。如本文所用，“红斑痤疮”意指在具有或不具有丘疹、脓疱、或节结情况下有持续性红斑的皮肤。本发明的组合物还适用于治疗需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤。如本文所用，“需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤”意指但不限于缺乏水分、缺乏皮脂、破裂、干燥、发痒、鳞屑、干皮、脱水、缺乏柔韧性、缺乏光彩、无光泽或缺乏脂质的皮肤。本发明的组合物还适用于增强皮肤中的内源性透明质酸(“ha”)水平，从而提供水合和至少一种皮肤老化的迹象的外观的改善。该组合物的局部使用可增加透明质酸水平至更年轻皮肤中发现的方向，由此提供对皮肤的结构支撑，以减少皮肤老化的迹象的外观。本发明的组合物还适用于减少表皮角化过度。因此，所述组合物可被用于治疗或预防特征在于角化过度的病症，诸如痤疮或疣。该组合物还适用于治疗或预防诸如以下的皮肤病症：皮肤松弛(弹性蛋白相关的疾病)、硬化症/硬皮病(胶原蛋白相关的疾病)、毛角化病、脂肪团、妊娠纹、牛皮癣、疣、卡波西肉瘤和皮肤t细胞淋巴瘤。本发明的组合物还适用于施用到口腔粘膜。可将所述组合物施用到需要增加的粘蛋白诱导、增加的透明质酸诱导、改善的屏障、或改善的紧密连接的口腔粘膜。所述组合物还适用于治疗或预防哮喘、变态反应和瘙痒。例如，可将组合物局部施用到皮肤或鼻内施用到鼻粘膜以用于此类目的。植物提取物我们已出乎意料地鉴定了具有类视黄醇生物活性的植物提取物。该提取物得自植物性药材，包括例如山油柑属、甘草属、金盏花属和胡芦巴属的植物。山油柑属的植物包括例如acronychiaaberrans、酸山油柑(acronychiaacidula)、acronychiaacronychioides、acronychiaacuminate、acronychiabaeuerlenii、acronychiachooreechillum、acronychiacrassipetala、acronychiaeungellensis、acronychiaimperforate、acronychialaevis、acronychialaurifolia、acronychialittoralis、acronychiaoblongifolia、acronychiaoctandra、acronychiaparviflora、acronychiapauciflora、acronychiapedunculata、acronychiapubescens、山油柑物种(bataviadowns)、acronychiasuberosa、acronychiavestita和acronychiawilcoxiana。在一个实施方案中，提取物得自酸山油柑提取物。酸山油柑的通用名为柠檬白杨、硬白杨和柠檬木。酸山油柑(aconychiaacidua)的拉丁同义词名称为jamboliferaacidula和acronychiasuperba。甘草属的植物包括例如白花甘草、布里特尼亚甘草(licariabrittoniana)、野甘草(licariacanella)、山毛甘草(licariacubensis)、天鹅绒甘草(licariavelutina)和三棱甘草(licariatriandra)。据报道，约40种甘草属的物种是中南美洲特有的。在一个实施方案中，提取物得自白花甘草。金盏花属的植物包括15-20种物种，例如金盏花。金盏花(calenduaofficinalis)的已知同义词为calendulaaurantiaca、calendulaeriocarpa、calendulahydruntina、calendulaprolifera、calendula×santamariae和calthaofficinalis。在一个实施方案中，提取物得自金盏花。金盏花的通用名为壶万寿菊、芦苇、普通万寿菊和苏格兰万寿菊。胡芦巴属的植物包括36种已知的物种，例如胡芦巴、trigonellabalansae、trigonellacorniculata、trigonellamaritima、trigonellaspicata、trigonellacaerulea、trigonellaocculta、trigonellapolycerata、trigonellacalliceras和trigonellacretica。胡芦巴或葫芦巴(herbfenugreek)是胡芦巴属最熟知的成员。在一个实施方案中，提取物得自胡芦巴。胡芦巴的通用名为葫芦巴(fenugreek)、希腊干草(greekhay)、希腊三叶草(greekclover)、鸟脚、胡芦巴(fenugrec)、白羽扇豆(huluba)、毛蕊花(trigonella)和波克斯科尔(bockshnklee)。可使用山油柑、甘草、金盏花和胡芦巴的多种提取物中的任一种。可使用一种提取物或提取物的组合。该提取物可得自植物的任何部分，诸如果实、种子、树皮、叶、花、花瓣、根和木材。在某些实施方案中，该提取物得自植物的果实、木材、花瓣或叶。在一个实施方案中，提取物得自酸山油柑的果实。在另一个实施方案中，提取物来自白花甘草木材。在另一个实施方案中，提取物来自白花甘草根。在另一个实施方案中，提取物来自金盏花花瓣。在另一个实施方案中，提取物来自胡芦巴叶。在某些实施方案中，可用于本发明中的山油柑和/或白花甘草属提取物包含下式的化合物：其中：r1选自由以下项组成的组：c1-c20烷基、c2-c20烯基、c2-c20炔基和c3-c8环烷基或芳基；r2选自由以下项组成的组：氢、羟基、c1-c6烷基、c2-c6烯基、c2-c6炔基、c3-c8环烷基或芳基、—oc1-c6烷基、—oc2-c6烯基、—oc2-c6炔基、—oc3-c8环烷基或芳基、硫醇、—sc1-c6烷基、—sc2-c6烯基、—sc2-c6炔基、—sc3-c8环烷基或芳基、—nr4c1-c6烷基、—nr4c2-c6烯基、—nr4c2-c6炔基和—nr4c3-c8环烷基或芳基；r3选自—co2h、—co2r4或羧基基团的等排等效物，其中r4为c1-c6烷基、c2-c6烯基、c3-c8环烷基或芳基；并且y为—(ch2—ch2)—、—(ch═ch)—或—(c≡c)—；或其美学上可接受的盐。在某些实施方案中，可用于本发明中的山油柑和/或白花甘草属提取物包含下式的化合物：其中：r1选自由以下项组成的组：c5-c16烷基、c5-c16烯基和c5-c16炔基，更优选地c5-c16烯基，包括例如法尼基；r2选自由以下项组成的组：氢、羟基、—oc1-c6烷基、—oc2-c6烯基、—oc2-c6炔基、—oc3-c8环烷基，更优选地氢、羟基、—oc1-c6烷基，甚至更优选地氢或—oc1-c3烷基；r3选自—co2h、—co2r4，其中r4为c1-c6烷基，或羧基基团的等排等效物；并且y为—(ch2—ch2)—或—(ch═ch)—；或其美学上可接受的盐。在某些实施方案中，上式的至少一种化合物按山油柑和/或甘草提取物的重量计以等于或大于1％(或约1％)至约20％，或任选地约7％(或约7％)至约10％(或约10％)的浓度存在于山油柑和/或甘草提取物中。在某些实施方案中，上式的化合物为酸或烷基酯的形式，该酸或烷基酯选自(或者选自由以下项组成的组)3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸、3-(4-法尼基氧基-3-羟基苯基)-丙酸、3-(4-法尼基氧基-3-甲氧基苯基)-丙酸、它们的烷基酯(具体地，它们的乙酯)，以及它们中的两种或更多种的组合。在某些实施方案中，上式的化合物为3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸和/或其乙酯。在某些实施方案中，3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸和/或其乙酯按山油柑和/或甘草提取物的重量计以等于或大于1％(或约1％)至约20％，或任选地约7％(或约7％)至约10％(或约10％)的浓度存在于山油柑和/或甘草提取物中。3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸和/或其乙酯可使用常规的有机合成过程合成。因此，在一个实施方案中，使用包含3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸和/或其乙酯的组合物。此类组合物可被用于本发明的方法中的任一种中。在某些实施方案中，该组合物可包含基于所述组合物的总重量计等于或大于1重量％(或约1重量％)至约20重量％，或任选地约7重量％(或约7重量％)至约10重量％(或约10重量％)的3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸和/或其乙酯。合适的提取物可使用常规方法获得，这些方法包括但不限于通过碾磨、浸软、压榨、挤压、捣碎、离心和/或过程诸如冷渗滤、搅拌/蒸馏、微波辅助提取、具有或不具有极性改性剂的超临界/亚临界co2压缩气体提取、加压溶剂提取、加速溶剂提取、加压或正常热水提取、表面活性剂辅助加压热水提取、油提取、膜提取、索氏提取、金手指蒸馏/提取和/或公开于例如授予integratedbotanicaltechnologies,llc的美国专利7442391、7473435和7537791(均以引用的方式并入本文)中的过程等，或通过其他方法诸如溶剂提取等从生物质中直接提取材料。包括极性溶剂、非极性溶剂或它们中的两种或更多种的组合在内的多种溶剂中的任一种均可用于包括溶剂提取的方法中。合适的极性溶剂包括极性无机溶剂，诸如水等；极性有机溶剂，诸如醇和对应的有机酸，例如，包括甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等的c1-c8醇，包括乙酸、甲酸、丙酸等的有机酸，包括c1-c8多元醇/二醇等的多元醇和二醇，以及它们中的两种或更多种的组合。合适的非极性溶剂包括非极性有机溶剂，诸如烷烃(包括c1-c8烷烃)、环烷烃(包括c1-c8烷烃)、烷基醚(包括c1-c8烷基醚)、石油醚、酮(包括c1-c8酮)、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲苯、甲苯、氯仿、植物油、矿物油等。在另一个实施方案中，提取可通过上述非极性溶剂或具有或不具有极性改性剂的超临界流体提取来获得，极性改性剂诸如c1-c8醇、水、c1-c8多元醇/二醇或c1-c8有机酸。在一个实施方案中，提取物包括酸山油柑的提取物。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括酸山油柑果实的极性提取物和非极性提取物的组合。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括酸山油柑果实的醇提取物或乙醇提取物。在一个实施方案中，提取物包括白花甘草的提取物。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括白花甘草木材或白花甘草根的极性提取物和非极性提取物的组合。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括白花甘草木材或白花甘草根的醇提取物。在另一个实施方案中，提取物为使用极性溶剂制备的极性提取物，所述极性溶剂包含水、c1-c8醇、c1-c8多元醇、或c1-c8二醇、或它们中两种或更多种的组合。在某些实施方案中，使用一种或多种c1-c4醇、c1-c4多元醇和/或c1-c4二醇来提取提取物。在某些实施方案中，在存在水或不存在水的情况下使用包括甲醇、乙醇或它们的组合的溶剂制备提取物。在另一个实施方案中，提取物是使用醇和水的组合从酸山油柑果实中提取的极性提取物。在另一个实施方案中，提取物是使用甲醇从白花甘草的磨碎(即减小到微粒)木材或白花甘草的磨碎根提取的极性提取物。在一个实施方案中，提取物包括金盏花的提取物。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括金盏花花瓣的极性提取物和非极性提取物的组合。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括金盏花花瓣的非极性提取物。在一个实施方案中，提取物包括胡芦巴的提取物。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括胡芦巴叶的极性提取物和非极性提取物的组合。在另一个实施方案中，本发明的提取物包括胡芦巴叶的非极性提取物。在另一个实施方案中，提取物为使用非极性溶剂制备的非极性提取物，该非极性溶剂包括一种或多种c1-c8烷烃、c1-c8环烷烃、c1-c8烷基醚、c1-c8烷基酯和/或氯仿，更优选地一种或多种c1-c8烷烃、c1-c8烷基酯和/或氯仿。在另一个实施方案中，提取物为使用己烷、乙酸乙酯、氯仿或它们中的两种或更多种的混合物制备的非极性提取物。在另一个实施方案中，提取物是使用乙酸乙酯制备的非极性提取物。在一个实施方案中，植物提取物可经由提取各种植物的细胞培养物获得，包括山油柑属、甘草属、金盏花属和/或胡卢巴属的细胞培养物。提取以获得用于本发明的植物提取物的细胞培养物可为任何形式，包括悬浮细胞培养物等。细菌提取物我们已出乎意料地鉴定了具有类视黄醇生物活性的细菌提取物。放线菌属的细菌包括许多完全表征的物种，以及一些未充分表征的物种，例如从美国收集的一个种物种以及标记为a5640的物种。收集这种细菌的样本，在培养物中生长，并制成提取物。提取物是天然产物保藏中心(naturalproductscollection)的一部分，现在由巴鲁克布隆伯格研究所(doylestown,pa)(以前称为肝炎和病毒研究所(ihvr))控制。在一个实施方案中，提取物得自放线菌属物种，该物种具有产生与提取物a5640所产生化学组成相似的化学组成的能力。在另一个实施方案中，细菌在美国保藏，并且该菌株与先前指定的物种a5640相同。组合物在一个实施方案中，本发明的方法包括向需要治疗的组织施用包含如本文所述的植物提取物或细菌提取物的组合物。此类组织可为例如人皮肤、毛发、指/趾甲、口腔粘膜、鼻粘膜或阴道粘膜。此类组织可能需要治疗或预防能够由类视色素(优选视黄醇)治疗或预防的疾病或病症。优选地，本发明的方法包括向需要治疗的组织施用包含安全有效量的本发明的提取物的组合物。就需要抗老化治疗的皮肤而言，可使用抗老化有效量的此类提取物。在一个实施方案中，该方法包括向有需要的组织施用基于所述组合物的总重量计大于零重量％至约20重量％的提取物。在另一个实施方案中，该方法包括向有需要的组织施用基于组合物的总重量计约0.0001重量％至约20重量％、或约0.001重量％至约10重量％、或约0.01重量％至约5重量％、或约0.1重量％至约5重量％或约0.2重量％至约2重量％的提取物。在另一个实施方案中，该方法包括向组织施用基于组合物的总重量计大于零重量％至约1重量％、或约0.0001重量％至约1重量％、或约0.001重量％至约1重量％或约0.01重量％至约1重量％的提取物。根据给药的途径，即局部给药、口服给药、颊面给药、鼻内给药、牙周给药还是阴道给药，可在本发明的组合物中使用任何合适的载体。优选地，对于局部用组合物，该载体为美容上可接受的载体。正如本领域的技术人员将会认识到，美容上可接受的载体为适用于与身体接触例如与皮肤、毛发或指/趾甲接触使用而不会引起不适当的毒性、不相容性、不稳定性、剌激性、变应性反应等的载体。在组合物中使用安全有效量的载体。例如，载体可占组合物的约50％至约99.999％、优选约80％至约99.9％、更优选约99.9％至约95％、最优选约99.8％至约98％。载体可以广泛多样的形式存在。例如，包括但不限于水包油、油包水、水包油包水和硅氧烷包水包油乳液的乳液载体均可用于本文。这些乳液可涵盖广泛的粘度范围，例如约100厘泊至约200,000厘泊。合适的美容上可接受的载体的示例包括美容上可接受的适于化妆品溶液、悬浮液、洗剂、霜膏、精华素、精华液、凝胶、调色剂、棒状物、喷剂、油膏剂、洗液和皂条、洗发剂、毛发调理剂、糊剂、泡沫、摩丝、粉末、剃须膏、擦拭物、贴片、带、强力贴片、微针贴片、绷带、水凝胶、成膜产品、面膜和皮肤贴膜、粉底、液滴等的溶剂和材料。这些产品类型可包含若干类型的美容上可接受的载体，包括但不限于溶液、悬浮液、乳液诸如微乳液和纳米乳液、凝胶、固体、脂质体、其它包封技术等等。下面是此类载体的非限制性示例。其它载体可由本领域的普通技术人员进行配制。在一个实施方案中，载体包含水。在另一个实施方案中，载体还可包含一种或多种含水溶剂或有机溶剂。有机溶剂的示例包括但不限于：二甲基异山梨醇；肉豆蔻酸异丙酯；阳离子、阴离子和非离子性质的表面活性剂；植物油；矿物油；蜡；树胶；合成和天然的胶凝剂；链烷醇；二醇；和多元醇。二元醇的示例包括但不限于甘油、丙二醇、丁二醇、戊二醇、己二醇、聚乙二醇、聚丙二醇、二甘醇、三甘醇、辛二醇、甘油、丁二醇和己三醇以及它们的共聚物或混合物。链烷醇的示例包括但不限于具有约2个碳原子至约12个碳原子(例如，约2个碳原子至约4个碳原子)的链烷醇，诸如异丙醇和乙醇。多元醇的示例包括但不限于具有约2个碳原子至约15个碳原子(例如，约2个碳原子至约10个碳原子)的多元醇，诸如丙二醇。基于载体的总重量计，有机溶剂可以约1％至约99.99％(例如，约20％至约50％)的量存在于载体中。基于载体的总重量计，水可以约5％至约95％(例如，约50％至约90％)的量存在于载体中(使用前)。溶液可包含任何合适量的溶剂，包括约40％至约99.99％。在一个实施方案中，溶液含有约50％至约99.9％、约60％至约99％、约70％至约99％、约80％至约99％或约90％至99％。可由此类溶液制备洗剂。除了溶剂之外，洗剂通常包含至少一种润肤剂。洗剂可包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的润肤剂和约50％至约90％(例如，约60％至约80％)的水。如本文所用，“润肤剂”是指用于防止或缓解干燥以及用来保护皮肤或毛发的材料。润肤剂的示例包括但不限于《国际化妆品成分词典和手册》(internationalcosmeticcomponentdictionaryandhandbook)中所列出的那些，wenninger和mcewen编辑，第1656-61、1626和1654-55页(thecosmetic,toiletry,andfragranceassoc.，washington，d.c.，第7版，1997)(在下文中简称“ici手册”)。可由溶液配制的另一类产品为霜膏。霜膏通常包含约5％至约50％(例如，约10％至约20％)的润肤剂和约45％至约85％(例如，约50％至约75％)的水。还可由溶液配制的另一类产品是膏剂。膏剂可含有动物油、植物油或合成油或半固态烃的简单基料。膏剂可含有约2％至约10％的润肤剂和约0.1％至约2％的增稠剂。可用于本发明中的组合物还可作为乳液配制。如果载体是乳液，则约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的载体包含乳化剂。乳化剂可为非离子的、阴离子的或阳离子的。乳化剂的示例包括但不限于ici手册第1673-1686页中列出的那些。洗剂和霜膏可被配制为乳液。通常，此类洗剂含有0.5％至约5％的乳化剂，而此类霜膏通常将包含约1％至约20％(例如，约5％至约10％)的一种或多种润肤剂；约20％至约80％(例如30％至约70％)的水；以及约1％至约10％(例如，约2％至约5％)的乳化剂。水包油型和油包水型单相乳液护肤制剂(诸如洗剂和霜膏)是本领域众所周知的并且可用于本主题发明。多相乳液组合物(诸如水包油包水型或油包水包油型)也可用于本主题发明。一般来讲，此类单乳液或多相乳液含有水、润肤剂和乳化剂作为主要成分。本发明的组合物也可被配制为凝胶(例如，水性凝胶、醇凝胶、醇/水凝胶或油凝胶，使用合适的胶凝剂)。用于水性凝胶和/或醇凝胶的合适胶凝剂包括但不限于天然树胶、丙烯酸和丙烯酸酯聚合物和共聚物以及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素和羟丙基纤维素)。适用于油(诸如矿物油)的胶凝剂包括但不限于氢化丁烯/乙烯/苯乙烯共聚物和氢化乙烯/丙烯/苯乙烯共聚物。此类凝胶通常含有约0.1重量％至5重量％的此类胶凝剂。本发明的组合物还可配制成固体制剂(例如，蜡基棒剂、皂条组合物、粉剂或擦拭物)。本发明的组合物还可与固体、半固体或可溶解的基材(如，擦拭物、面膜、垫、手套或带)结合。本发明的组合物还可包含一种或多种附加的美容活性剂。如本文所用，“美容活性剂”为对诸如皮肤、毛发、指/趾甲或粘膜的人组织具有美容或治疗效果的化合物。合适的附加美容活性剂的示例包括亮肤剂、深色剂、抗痤疮剂、控油光剂、抗微生物剂诸如抗酵母剂、抗真菌剂和抗菌剂、抗炎剂、抗寄生虫剂、外用止痛剂、防晒剂、光照保护剂、抗氧化剂、角质层分离剂、洗涤剂/表面活性剂、保湿剂、营养物质、维生素、能量增强剂、止汗剂、收敛剂、除臭剂、脱毛剂、毛发生长促进剂、毛发生长延缓剂、固化剂、补水剂、增效剂、抗硬结剂、皮肤调理剂、抗蜂窝炎剂、氟化物、牙齿美白剂、抗牙斑剂，以及牙斑助溶剂、气味控制剂(诸如气味遮盖剂)或ph调节剂等。各种合适的美容上可接受的附加活性物质的示例包括羟基酸、过氧化苯甲酰、d-泛醇、uv过滤剂诸如但不限于阿伏苯宗(parsol1789)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(bisdisulizoledisodium)(neoheliopanap)、二乙基氨基羟基苯甲酰己基苯甲酸酯(uvinulaplus)、依莰舒(mexorylsx)、氨茴酸甲酯、4-氨基苯甲酸(paba)、西诺沙酯、乙基己基三嗪酮(uvinult150)、胡莫柳酯、4-甲基亚苄基樟脑(parsol5000)、甲氧基肉桂酸辛酯(octinoxate)、水杨酸辛酯(octisalate)、帕地马酯o(escalol507)、苯基苯并咪唑磺酸(ensulizole)、聚硅氧烷-15(parsolslx)、三乙醇胺水杨酸盐、双-乙基乙氧苯酚甲氧基苯基三嗪(tinosorbs)、二苯甲酮1-12、二羟苯宗、甲酚曲唑三硅氧烷(mexorylxl)、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(uvasorbheb)、奥克立林、氧苯酮(eusolex4360)、舒利苯酮、亚甲基二苯并三唑四甲基丁酚(tinosorbm)、二氧化钛、氧化锌、类胡萝卜素、自由基清除剂、自旋捕捉剂、类视色素和类视色素前体诸如视黄醇、视黄酸和棕榈酸视黄酯、神经酰胺、多不饱和脂肪酸、必需脂肪酸、酶、酶抑制剂、矿物质、激素诸如雌激素、类固醇诸如氢化可的松、2-二甲基氨基乙醇、铜盐诸如氯化铜、含有铜的肽诸如cu:gly-his-lys、二肽、糖胺、辅酶q10、氨基酸诸如脯氨酸、维生素、乳糖酸、乙酰辅酶a、烟酸、核黄素、硫胺、核糖、电子传递体诸如nadh和fadh2、和其它植物提取物(诸如燕麦、芦荟、小白菊、大豆、香菇提取物)、以及它们的衍生物和混合物。在一个实施方案中，本发明的组合物为包含如本文所述的植物提取物或细菌提取物以及至少一种亮肤活性剂的护肤组合物。合适的亮肤活性剂的示例包括但不限于酪氨酸酶抑制剂、黑素抑制剂、黑素转移抑制剂(包括par-2拮抗剂)、剥脱剂、防晒剂、类视色素、抗氧化剂、氨甲环酸、皮肤漂白剂、尿囊素、遮光剂、滑石和二氧化硅、锌盐等以及solano等人在pigmentcellres.(2006年，第19卷，第550-571页)中所述的其它试剂。合适的酪氨酸酶抑制剂的示例包括但不限于维生素c及其衍生物、维生素e及其衍生物、曲酸、熊果苷、间苯二酚、对苯二酚、黄酮(例如甘草总黄酮、甘草根提取物、桑树根提取物、菊叶薯蓣根提取物、虎耳草提取物等)、鞣花酸、水杨酸盐和衍生物、葡糖胺和衍生物、富勒烯、扁柏酚、脂羟基酸(dioicacid)、乙酰氨基葡萄糖、厚朴木脂体，以及它们中两种或更多种的组合等。维生素c衍生物的示例包括但不限于抗坏血酸和盐、抗坏血酸-2-葡糖苷、抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸镁以及富含维生素c的天然提取物。维生素e衍生物的示例包括但不限于α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-生育三烯酚、β-生育三烯酚、γ-生育三烯酚、δ-生育三烯酚以及它们的混合物、生育酚乙酸酯、生育酚磷酸酯以及富含维生素e衍生物的天然提取物。间苯二酚衍生物的示例包括但不限于间苯二酚、4-取代的间苯二酚如4-烷基间苯二酚(诸如4-正丁基间苯二酚(rucinol)、4-己基间苯二酚)、苯乙基间苯二酚、1-(2,4-二羟基苯基)-3-(2,4-二甲氧基-3-甲基苯基)-丙烷等，以及富含间苯二酚的天然提取物。水杨酸盐的示例包括但不限于水杨酸、乙酰水杨酸、4-甲氧基水杨酸以及它们的盐。在某些实施方案中，酪氨酸酶抑制剂包括4-取代的间苯二酚、维生素c衍生物或维生素e衍生物。在另一个实施方案中，酪氨酸酶抑制剂包含苯乙基间苯二酚、4-己基间苯二酚或抗坏血酸-2-葡糖苷。合适的黑素降解剂的示例包括但不限于过氧化物和酶，诸如过氧化物酶和木质素酶。在某些实施方案中，黑素抑制剂包括过氧化物或木质素酶。合适的黑素体转移抑制剂的示例包括par-2拮抗剂，诸如大豆胰蛋白酶抑制剂或bowman-birk抑制剂、维生素b3和衍生物诸如烟酰胺、大豆精华、全大豆、大豆提取物。在某些实施方案中，黑素体转移抑制剂包括大豆提取物或烟酰胺。剥脱剂的示例包括但不限于α-羟基酸诸如乳酸、乙醇酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸或任何前述物质的任何组合、β-羟基酸诸如水杨酸、多羟基酸诸如乳糖酸和葡糖酸，以及机械剥落诸如微晶换肤术。在某些实施方案中，剥离素包括乙醇酸或水杨酸。防晒剂的示例包括但不限于阿伏苯宗(parsol1789)、苯基二苯并咪唑四磺酸酯二钠(neoheliopanap)、二乙氨基羟基苯甲酰基苯甲酸己酯(uvinulaplus)、依莰舒(mexorylsx)、氨茴酸甲酯、4-氨基苯甲酸(paba)、西诺沙酯、乙基己基三嗪酮(uvinult150)、胡莫柳酯、4-甲基亚苄基樟脑(parsol5000)、甲氧基肉桂酸辛酯(octinoxate)、水杨酸辛酯(octisalate)、二甲氨苯酸辛酯(escalol507)、苯基苯并咪唑磺酸(ensulizole)、聚硅氧烷-15(parsolslx)、水杨酸三乙醇胺、双-乙基己氧苯酚甲氧苯基三嗪(tinosorbs)、二苯酮1–12、二羟苯宗、甲酚曲唑三烷氧烷(mexorylxl)、二乙基己基丁酰胺基三嗪酮(uvasorbheb)、奥克立林、氧苯酮(eusolex4360)、舒利苯酮、亚甲基二苯并三唑四甲基丁酚(tinosorbm)、二氧化钛、氧化锌等等。类视色素的示例包括但不限于视黄醇、视黄醛、视黄酸、视黄基棕榈酸酯、异维甲酸、他佐罗汀、贝沙罗汀和阿达帕林。在某些实施方案中，类视色素为视黄醇。抗氧化剂的示例包括但不限于水溶性抗氧化剂诸如巯基化合物和它们的衍生物(例如焦亚硫酸钠和n-乙酰基半胱氨酸、谷胱甘肽)、硫辛酸和二氢硫辛酸、茋类化合物诸如白藜芦醇和衍生物、乳铁蛋白、以及抗坏血酸和抗坏血酸衍生物(例如抗坏血酸-2-葡糖苷、抗坏血酸棕榈酸酯和抗坏血酸多肽)。适用于本发明的组合物中的油溶性抗氧化剂包括但不限于丁基化羟基甲苯、类视色素(例如，视黄醇和棕榈酸视黄酯)、生育酚类(例如，醋酸生育酚酯)、生育三烯酚类和泛醌。含有适用于本发明的组合物中的抗氧化剂的天然提取物包括但不限于：含有类黄酮和异黄酮类以及它们的衍生物(例如染料木黄酮和木质素异黄酮(diadzein))的提取物、含有白藜芦醇的提取物等等。此类天然提取物的示例包括葡萄籽、绿茶、松树皮、小白菊、不含小白菊素的小白菊、燕麦提取物、柚子提取物、麦芽提取物、橘皮苷、葡萄提取物、马齿苋提取物、甘草查耳酮、查耳酮、2,2’-二羟基查耳酮、报春花提取物、蜂胶等。维生素的示例包括但不限于：维生素a、维生素b(诸如维生素b3、维生素b5和维生素b12)、维生素c、维生素k和维生素e以及它们的衍生物。附加的美容活性剂可以任何合适的量存在于组合物中，例如按组合物的重量计，以约0.0001％至约20％，例如约0.001％至约10％诸如约0.01％至约5％的量存在于组合物中。在某些实施方案中，该量为0.1％至5％，并且在其它实施方案中为1％至2％。多种其它材料也可存在于本发明的组合物中。这些物质包括例如螯合剂、湿润剂、蛋白质、多肽、遮光剂、颜料、调理剂、防腐剂、芳香剂等。组合物可包含表面活性剂，例如选自由以下项组成的组的那些：阴离子、非离子、两性离子、阳离子、或它们中的两种或更多种的组合。包含本发明的此类组合物的组合物和产品可使用本领域的普通技术人员熟知的方法来制备。在一个实施方案中，本发明包括通过包含此类材料的基材施用本发明的化合物或组合物。任何合适的基材均可用于本发明中。例如，在美国专利7,452,547和美国已公布的申请2009/0241242中公开了合适的基材和基材材料的示例，这些文献全文以引用方式并入本文。在一个实施方案中，基材为擦拭物或面膜。此类实施方案包含水不溶性基材，此类基材如上文引用的文献中所定义。对于某些实施方案，水不溶性基材可具有一定的尺寸和形状，使得它覆盖个人使用者的面部，从而有利于将水不溶性基材作为面膜基材围绕使用者的面部放置。例如，水不溶性面膜基材可具有用于使用者的嘴部、鼻部和/或眼睛配置的开口。另选地，水不溶性基材可不具有此类开口。这种无开口的构造可用于本发明的实施方案，其中水不溶性基材旨在覆盖在皮肤的非面部的大片区域或如果水不溶性基材旨在用作擦拭物。水不溶性基材可具有多种形状，诸如有角形状(例如矩形)或弧形形状诸如圆形或椭圆形。在一个实施方案中，产品包括多个具有不同形状的水不溶性基材。在本发明的一个实施方案中，产品包括第一种水不溶性基材和第二种水不溶性基材。第一种水不溶性基材被成形为施用于前额上，而第二种水不溶性基材则被成形为施用于嘴部附近，诸如唇的上方区域和/或下方区域、下巴和/或面颊。在本发明的一个实施方案中，第一种水不溶性基材还可施用于面部的鼻区。第一种水不溶性基材的表面积可为约100cm2至约200cm2，诸如约120cm2至约160cm2，并且第二水不溶性基材的表面积为约100cm2至约300cm2，诸如约150cm2至约250cm2。在一个实施方案中，水不溶性基材的硬度较低，使得可以例如轻易地覆盖或服贴于使用者的面部或其它身体部位。本发明可包括向人身体上任何需要治疗的皮肤施用。例如，可在面部、颈部、胸部、背部、臂部、腋部、手部和/或腿部的任何一处或多处皮肤上进行施用。在某些实施方案中，该方法包括向面部的皮肤施用如本文所述的植物提取物或细菌提取物。此外，可将组合物施用至其他组织，包括毛发、指/趾甲、口腔粘膜、鼻粘膜或阴道粘膜。可根据本发明使用向有需要的组织施用组合物的任何合适的方法。例如，可通过用手将组合物从包装直接施用于有需要的组织而向有需要的组织施用，或者可从基材诸如擦拭物或面膜转移，或它们中的两种或更多种的组合。在其它实施方案中，可经由点滴器、管、辊、喷剂、贴片来施用组合物，或者将组合物加入浴盆中或换句话讲加入水中以向组织施用等等。在某些实施方案中，本发明的方法还包括使组合物与组织接触一段时间的步骤。例如，施用后，可让组合物与组织接触大约15分钟或更长的时间。在另一个实施方案中，让组合物与组织接触约20分钟或更长的时间，更优选约1小时或更长的时间。在某些实施方案中，本发明的方法包括在选定的时期内多次向组织施用组合物的疗程。例如，本发明提供了一种治疗老化的迹象的方法，该方法包括每天一次或两次向需要治疗皮肤老化的迹象的皮肤施用包含如本文所述的提取物的组合物至少12周，优选至少8周，并且更优选至少2周。在某些实施方案中，本发明的方法包括向组织施用至少两种不同的包含植物提取物或细菌提取物的组合物或产品。例如，所述方法可包括向需要治疗的组织施用包含提取物的第一组合物，随后向需要治疗的皮肤施用包含相同或不同提取物的第二组合物。在某些实施方案中，第一组合物和第二组合物可独立地选自由以下项组成的组：洗剂、清洁剂、面膜、擦拭物、霜膏、精华素、凝胶等等。在某些实施方案中，第一组合物和第二组合物中的至少一者为清洁剂、洗剂、霜膏、精华液或精华素，而另一种为面膜或擦拭物。在某些其它实施方案中，第一组合物和第二组合物中的至少一者为清洁剂，而另一者为洗剂或霜膏。在某些其它实施方案中，该方法包括向需要治疗的组织施用包含提取物的至少三种产品或组合物。优选地，这三种产品选自由以下项组成的组：清洁剂、洗剂、霜膏、精华液和面膜。本发明的组合物还可被配制成可摄取的组合物。如本文所用，“可摄入组合物”意指旨在被摄入或口服的组合物。可摄取组合物的形式的示例包括但不限于片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、溶液剂或混悬剂以及滴剂。此类组合物可被全部吞咽或者可为可咀嚼形式。“可摄取的组合物”也可为糖食或食物产品的形式，诸如曲奇饼、糖果、食品棒、口香糖、酸奶添加剂、香料、茶、果汁或其他饮料、液体摇晃物等。可摄取的组合物不包括旨在向皮肤或口腔/阴道腔局部施用的组合物。组合物可被用于治疗多种皮肤疾病和病症，诸如减少皮肤老化、皮肤炎症和皮肤色素沉着的现象。可通过局部或口服使用本发明组合物治疗的皮肤老化的示例包括但不限于皮肤上的皱纹、皮肤的紧致性或弹性丧失、松垂、松弛和松散的组织。如本文所用，术语“皱纹”包括细纹、微皱纹、粗皱纹、蜂窝炎、疤痕和拉伸痕迹。皱纹的示例包括但不限于眼部周围的细纹(例如“鱼尾纹”)、前额和颊皱纹、眉心纹和嘴部周围的笑纹。可通过局部或口服使用本发明的组合物治疗的皮肤炎症的示例包括但不限于关节炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣、皮脂溢性皮炎、湿疹、过敏性皮炎、多形性日光疹、炎性皮肤病、毛囊炎、脱发、毒藤疹、虫咬发炎、因外在因素(包括但不限于化学品、创伤、污染物(诸如抽烟烟雾)和紫外线或风暴露)引起的刺激、以及因发炎导致的次级状况(包括但不限于干燥病、角化过度、瘙痒、发炎后色素沉着过度、结瘢等)。可通过局部或口服使用本发明组合物治疗的皮肤色素沉着的示例包括但不限于皮肤色素沉着过度、皮肤的光照区域、皮肤的不均匀色调、眼睛周围的变色和浮肿。眼睛周围的变色和浮肿包括但不限于眼睛下方的黑眼圈和眼袋。在一个实施方案中，被治疗的眼睛下方的黑眼圈是眼睛下方皮肤中血液浓度增加的结果。含有本文所述的植物提取物或细菌提取物和美容上可接受的载体的组合物的局部使用包括例如人皮肤的老化、皮肤干燥、色素缺陷、皮肤上的紫外线损伤、皮肤不均匀诸如皱纹、细纹、皮肤粗糙或皮肤毛孔大，以及与皮肤老化相关联的疾病，诸如有缺陷的角质化、痤疮、湿疹、炎症和皮肤萎缩。如本文所用，“局部用途”和“局部施用”意指例如通过使用手或诸如擦拭物之类的施用器来直接涂抹或涂敷在皮肤、毛发或指/趾甲上。在一个实施方案中，本发明为一种治疗皮肤老化的迹象的方法，该方法包括向需要治疗皮肤老化的皮肤局部施用安全且有效量的包含如本文所述的提取物的组合物。在另一个实施方案中，本发明为一种改善皮肤屏障特性的方法，该方法包括向需要改善的皮肤屏障功能和保湿性的皮肤局部施用包含如本文所述的提取物的组合物。在另一个实施方案中，本发明为一种治疗痤疮的方法，该方法包括向需要治疗痤疮的皮肤局部施用包含如本文所述的提取物的组合物。实施例以下材料和测试方法用于实施例中。基因表达测试方法腹部皮肤样本得自经历腹部整形手术的成人。从每位患者获得了知情同意，并且所有实验步骤均得到了机构审查委员会(irb)的批准。小心地除去皮下脂肪并在无菌条件下制备0.93cm2的皮肤活检组织，并且在dmem/f12(1:1)培养基、2％热灭活胎牛血清、10μg/ml胰岛素、10ng/ml氢化可的松、10ng/mlegf、1xabam中在5％co2潮湿气氛下适应过夜。将皮肤外植体以各种浓度局部处理48小时。在48h温育结束时，皮肤活检组织的一半在400μl裂解缓冲液中裂解，该缓冲液由100份rlt缓冲液(rneasyminikit,qiagen,valencia,ca)组成，然后将其放入具有螺帽和o形环封闭物的加强管内，管中具有单组分2-巯基乙醇和用于组织研磨的陶瓷小珠(以商品名precellysckmix50-r销售，bertincorp,rockville,md)。将管以6300rpm摇动40秒。使用rneasyminikit(qiagen,valencia,ca)根据制造商的说明从溶液中提取rna，并在25μl不含rnase的水中洗脱rna。使用appliedbiosystemshighcapacityreversetranscriptionkit(thermofisherscientific,bridgewater,nj)执行逆转录(rt)。以商标名taqman出售的细胞视黄酸结合蛋白2(crabp2)、肝素结合表皮生长因子(hbegf)、透明质酸合成酶3(has3)、udp葡萄糖神经酰胺葡糖基转移酶(ugcg)、聚合酶(rna)ii多肽a(polr2a)和以商标名taqman销售的主混合物的基因表达测定购自thermofisherscientific(bridgewate,nj)。使用mastermix(thermofisherscientific,bridgewater,nj)执行qpcr分析，并且在以商品名quantstudio7flex系统(thermofisherscientific,bridgewater,nj)销售的实时pcr系统上运行。将这些基因的表达相对于人polr2a管家基因的表达进行归一化。与未经处理的对照物或媒介物对照物相比，计算倍数变化，并执行双尾双样本学生t测试(microsoftofficeexcel2007；microsoft,redmond,wa,usa)。rarg反式激活测定方法使用invitrogengeneblazerrarγ-uas-blahek293t细胞基测定评估视黄酸受体γ(rarg)激动作用，其中rarg的激活导致β内酰胺酶的转录。当将fret探针添加到细胞时，观察到fret。然而，在受体活化和随后的β内酰胺酶表达时，探针被切割并且fret不再被观察到。将培养物中的细胞用pbs洗涤，胰蛋白酶化并重悬浮于生长培养基中，使用vicell细胞计数器计数；然后离心适当量的细胞并重悬浮于测定缓冲液中(0.5e6个细胞/ml)。使用combi分配器将30ul测定缓冲液中的15k个细胞每孔铺板于greiner黑壁透明平底板中。用测定缓冲液填充最后两根柱。在37℃下o/n温育之前，使用janus分配器将10ul的4倍浓缩的测试样本添加至细胞，并将细胞在不制动的情况下以800rpm离心2分钟并留在室温下15分钟。温育18-20h后，使用临时性分配器添加8ulfret染料(invitrogenk1096)，之后在不制动的情况下将板在800rpm下旋转2min，并且在室温下在黑暗中温育2h。在使用bmgpherastar读板机(使用fret模块，10次读取，两个通道的增益＝1000，ex409，em1460，em2530)测量荧光之前，使用防静电清洁擦拭物清洁板的底部。分别从测试em1和em2值中减去仅来自测定缓冲液的孔的平均em1和em2值，并且em1/em2比率的后续确定表示rarg活性。dmso和atra分别被用作归一化的中性对照物和刺激物对照物。酸山油柑的提取物(e1)将预称重的酸山油柑的冷冻果实在共混机中匀化30秒，其中变性醇与冷冻果实的份数相等。然后将纸浆在环境温度(22℃至26℃)下混合并搅拌另外的24小时。按需要添加附加的变性醇以保持纸浆在醇中被良好地覆盖。然后将混合物重力过滤，并且用附加量的变性醇洗涤滤饼。然后在减压下干燥总滤液以除去醇。将残余物冷冻干燥以获得不含提取溶剂和水的干燥物质。在滤饼上重复提取几次，其中定期地从每次提取获得5-7％的提取物收率。使用100kg的酸山油柑的冷冻果实制备一个此类批次，并将干燥提取物(e1)用于本文所述的后续实验中。白花甘草的提取物(e2、e3)两种白花甘草的提取物可得自baruchs.blumerginstitute,doylestown,pa(以前称为ivhr)。第一种提取物来自植物的木质部分(e2)，第二种提取物来自植物的根部(e3)。在ihvr收集的命名中，将提取物分别标记为ihvr_40256_g10＝x-005348-001e002和ihvr_40256_e10＝x-005346-001m002。白花甘草(mez)kosterm的木质部分和根部从圭亚那(guyana)收集。504.3g干燥的磨碎木质植物材料用充分的甲醇提取，其在真空下干燥以提供10.54g的x-005348-001e002的粗制甲醇提取物(e2)。403.8g干燥的磨碎根材料用充分的甲醇提取，其在真空下干燥以提供18.11g的x-005346-001m002的粗制甲醇提取物(e3)。放线菌属a5640的提取物(e4)该菌株及其提取物的一般培养和提取方法用baruchs.blumerginstitute，doylestown，pa(以前称为ivhr)记录。在ihvr保藏中心的命名内，提取物被标记为ihvr_39565_f7。放线菌属a5640的提取物在本文中称为e4。金盏花(e5)的提取物和胡芦巴(e6)的提取物金盏花(e5)的提取物和胡芦巴(e6)的提取物得自caithnessbiotechnologiesltd,uk(http://www.caithnessbiotechnologies.com/)。这些提取物是phytotitrenaturalproductlibrary的一部分，每个人都可以购买。提取物制备方法使用甲醇和亚甲基氯的混合物由caithnessbiotechnologiesltd.描述为非极性。在典型的提取中，将预称重的干燥粉状生物质悬浮在环境温度下的甲醇/二氯甲烷(1:1)的混合物中并搅拌过夜。然后过滤悬浮液，并且将滤液减压干燥成无溶剂的残余物。然后将残余物溶解于足量的100％dmso中，以得到浓度为10mg/ml的原液。此类原液被用于在用于筛选的适当培养基中制备稀释液。实施例1对0.1％(w/v)的酸山油柑提取物(e1)、0.1％(w/v)白花甘草提取物(e2和e3)和0.1％(w/v)放线菌属a5640提取物(e4)的组合物，各自在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中执行crabp2的基因表达分析。根据上述基因表达分析测试方法执行基因表达。将测试组合物与未经处理的0.1％视黄醇产品(以商品名neutrogenarapidwrinklerepair(rwr)销售(johnson&johnsonconsumerinc.,skillmannj)和媒介物处理进行比较。结果示于表1中。表1结果：细胞视黄醇结合蛋白(crabp)是已显示有利于摄取视黄醇并防止视黄醇自发的非酶异构化和氧化的细胞质结合蛋白家族。已显示，通过在体内和体外用视黄醇在人皮肤中进行治疗，crabp2(细胞视黄酸结合蛋白-ii)消息被上调。该实施例显示，通过以0.1％(w/v)使用酸山油柑、白花甘草和放线菌属(actimomycessp)a5640提取物的组合物局部治疗人皮肤外植体激发了类视黄醇的生物活性，如crabp2基因表达的诱导所示。因此，crabp2的上调及其相关联的类视黄醇活性指示类视黄醇相关的皮肤有益效果，例如改善的皮肤外观，包括减少老化的迹象，包括减少细纹和减少皱纹。实施例2根据上述基因表达分析测试方法，对0.04％(w/v)至3％(w/v)酸山油柑提取物(e1)在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中的组合物执行crabp2的基因表达分析。将测试组合物与未经处理的0.1％视黄醇产品(以商品名neutrogenarapidwrinklerepair(rwr)销售和媒介物处理进行比较。结果示于表2中。表2结果：细胞视黄醇结合蛋白(crabp)是已显示有利于摄取视黄醇并防止视黄醇自发的非酶异构化和氧化的细胞质结合蛋白家族。已显示，通过在体内和体外用视黄醇在人皮肤中进行治疗，crabp2(细胞视黄酸结合蛋白-ii)消息被上调。该实施例显示，当局部*施用时，通过0.04％(w/v)至3％(w/v)的酸山油柑提取物的组合物局部治疗人皮肤外植体诱导了视黄酸基因crabp2在人皮肤外植体中的基因表达，p<0.05。类似于用作测定阳性对照物的基准0.1％rwr视黄醇，酸山油柑提取物激发了类视黄醇的生物活性，如由crabp2的基因表达的诱导所示。实施例3根据上述基因表达分析测试方法，对0.1％(w/v)的酸山油柑提取物(e1)在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中的的组合物执行has3、ugcg和hbegf的基因表达分析。将测试组合物与0.1％视黄醇产品(以商品名neutrogenarapidwrinklerepair(rwr)销售)媒介物治疗进行比较，并且未进行处理。结果示于表3中。这些基因活性的上调指示类视黄醇相关的皮肤有益效果，例如改善的皮肤外观，包括减少老化的迹象，包括减少细纹和减少皱纹。ucgc基因的上调导致糖基化的神经酰胺形成增加，这增强了表皮脂质产生，从而强化了皮肤屏障。表3结果：肝素结合表皮生长因子(hbegf)和透明质酸合酶3(has3)的基因也由视黄醇诱导。已知hbegf改善皮肤厚度、丰盈度，并且逆转由于类固醇治疗造成的皮肤变薄，而已知has3改善皮肤水分。ugcg为在人中参与神经酰胺合成并且已知改善皮肤屏障的酶。实施例3示出，当局部*施用时，通过0.1％(w/v)酸山油柑提取物的组合物局部治疗人皮肤外植体诱导类似于rwr的has3、hbegf和神经酰胺葡糖基转移酶(ugcg)基因表达，人皮肤外植体中有0.1％视黄醇，p<0.05。实施例4用单独的30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物或1％(w/v)的酸山油柑提取物(e1)在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中的组合物局部治疗人皮肤外植体的10mm活检组织七天，并且研究其对弹性蛋白纤维形成的影响。此外，还用含有0.1％视黄醇的制剂作为阳性对照物来局部治疗人皮肤外植体。此外，人皮肤外植体的样本作为阴性对照物保持未经治疗。7天后，将皮肤活检组织固定在10％福尔马林缓冲溶液(thermofisherscientific，hudson，nh)中，脱水，并且然后包埋在石蜡中。从每次活检中收集五微米厚的切片。切片用luna染色(americanhistolabs，gaithersburg，md)染色，用于将弹性蛋白纤维记录为紫色。使用leitz显微镜和leica相机(leica，allendale，nj)获得皮肤外植体的图像。图1示出了皮肤外植体的图像，所述皮肤外植体包括未经治疗的、用媒介物治疗的、1％酸山油柑提取物(e1)和1％视黄醇。结果：类似于用含有0.1％视黄醇的制剂作为实验阳性对照物所观察到的，与未经治疗的人类皮肤样品或用单独的30/70(v/v)聚丙烯二醇/乙醇溶液局部治疗的皮肤样品相比，在人皮肤外植体的用1％(w/v)的酸山油柑提取物(e1)在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中的组合物局部治疗7天的表皮真皮区域中观察到弹性蛋白纤维形成增加。增加的弹性蛋白形成产生更强的皮肤，具有更大的弹性并且较不易出现皮肤老化(例如皱纹形成)的迹象和症状。增加的弹性蛋白纤维形成是已知的视黄醇诱导的与改善的皮肤外观相关联的抗老化皮肤有益效果，包括减少老化的迹象，包括减少细纹和减少皱纹。因此，由酸山油柑提取物导致的弹性蛋白纤维形成的增加是类视黄醇活性并且指示类视黄醇相关的皮肤有益效果，例如改善的皮肤外观，包括减少老化的迹象，包括减少细纹和减少皱纹。实施例5用单独的30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物或1％(w/v)的酸山油柑提取物(e1)在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中的组合物局部治疗人皮肤外植体的10mm活检组织七天，并且研究其对弹性蛋白纤维形成的影响。此外，出于比较目的，还用含有0.1％视黄醇的制剂作为实验阳性对照物来局部治疗人皮肤外植体。此外，出于比较目的，人皮肤外植体的样本作为实验阴性对照物被保留为未经治疗。7天后，将皮肤活检组织固定在10％福尔马林缓冲溶液(thermofisherscientific，hudson，nh)中，脱水，并且然后包埋在石蜡中。从每次活检中收集五微米厚的切片。切片用herovici染色(americanhistolabs，gaithersburg，md)染色，用于将前胶原蛋白记录为蓝色。使用leitz显微镜和leica相机(leica，allendale，nj)获得皮肤外植体的图像。图2示出了皮肤外植体的图像，所述皮肤外植体包括未经治疗的、用媒介物治疗的、1％酸山油柑提取物(e1)和1％视黄醇。结果：类似于用含有0.1％视黄醇的制剂作为实验阳性对照物所观察到的，与未经治疗的人类皮肤样品或用单独的30/70(v/v)聚丙烯二醇/乙醇溶液局部治疗的皮肤样品相比，在人皮肤外植体的用1％(w/v)的酸山油柑提取物(e1)在30/70(v/v)聚丙二醇/乙醇媒介物中的组合物局部治疗7天的表皮真皮区域中观察到前胶原蛋白形成增加。前胶原蛋白形成的增加产生更强的皮肤，具有更大的弹性并且较不易出现皮肤老化(例如皱纹形成)的迹象和症状，并且改善了水合并改善了皮肤屏障功能。前胶原蛋白形成的增加为已知的视黄醇诱导的与改善的皮肤外观相关联的抗老化皮肤有益效果，包括减少老化的迹象，包括减少细纹和减少皱纹。因此，由酸山油柑提取物导致的前胶原蛋白形成的增加是类视黄醇活性并且指示类视黄醇相关的皮肤有益效果，例如改善的皮肤外观，包括减少老化的迹象，包括减少细纹和减少皱纹。实施例6在分开的两天使用rarg反式激活测定法以50ug/ml的浓度测试金盏花(e5)和胡芦巴(e6)的多种提取物，并且在两天中的第一天重复。提供小于15％的受体活化的提取物被认为是灭活的。提供超过25％的受体活化的提取物是活性的。结果示于表4中。表4提取物所用植物的部分提取物的类型rarg活性e5花极性灭活的e5花瓣极性灭活的e6叶极性灭活的e6种子极性灭活的e5花非极性灭活的e5花瓣非极性活性的e6叶非极性活性的e6种子非极性灭活的金盏花花瓣和胡芦巴叶的非极性提取物具体地为显著的rarg激活因子。相比之下，当以50ug/ml的浓度测试时，发现来自两株植物中每一株的其他提取物是灭活的。使用rarg反式激活测定法的后续剂量响应实验在两种e5和e6活性提取物以及酸山油柑果实(e1)、白花甘草木材(e2)、白花甘草根(e3)和放线菌细菌(e4)的提取物上执行，这些提取物也已经由rarg反式激活测定法证实rarg活性。结果示于表5中。表5提取物来源所用植物的部分提取物的类型ec50(ug/ml)e5金盏花花瓣非极性7.9e6胡芦巴叶非极性13.5e1酸山油柑果实非极性1.9e2白花甘草木材非极性21.9e3白花甘草根非极性32.2e4放线菌属a5640(细胞培养)非极性>100评估提取物对细胞活力的影响，未观察到毒性。实施例7使用rarg反式激活测定法如下测试化合物3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸。3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸由organixinc.(woburn，massachusetts，usa公司)制造。遵循常规合成方案以获得100mg纯度>98％的化合物。所有光谱数据证实3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸的结构构型。测试化合物在dmso中的不同浓度溶液以评估ec50值，发现其为0.22ug/ml。实施例8如下测试3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸对皮肤角化过度的影响。使用来自mattekcompany(ashland，ma，usa)的人表皮皮肤等同物。在不添加或添加1μm3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸的情况下，在专有的mattek培养基(不含酚红，不含氢化可的松)中用10％油酸(oa)局部治疗皮肤等同物48小时。在治疗结束时收集表皮皮肤等同物并固定在10％中性福尔马林缓冲溶液(thermofisherscientific，hudson，nh，usa)中，脱水，并且包埋在石蜡中。切割组织切片(5μm厚)并用苏木精-伊红染色。对每个皮肤等同物拍摄三张每个切片的图片。使用imageproplus(mediacyberneticsinc.，rockville，md，usa)测量角质层或表皮的厚度。角质层厚度被表达为总表皮的百分比(＝角质层的厚度除以角质层和表皮的厚度之和)。通过10％oa-治疗的组织的厚度将％角化过度归一化。使用双尾双样本等方差学生t测试(microsoftofficeexcel2007；microsoft，redmond，wa，usa)执行统计分析。结果示于表6中。表6结果表明，3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸显著地(p<0.05)减少了人表皮皮肤等同物中油酸(oa)诱导的角化过度。寻常痤疮为毛囊皮脂腺单位具有多因素发病的疾病，包括角化过度。痤疮受检者的皮脂中过量的不饱和游离脂肪酸可导致与痤疮中所见的毛囊角质层厚度和炎症增加相关联的皮肤屏障受损。已知油酸可在人表皮皮肤等同物中诱导模拟痤疮病理组织学的角化过度(li，2017)。因此，根据本发明的含有3-(4-法尼基氧基苯基)-丙酸的组合物可有利地被用于治疗痤疮和与角化过度相关联的其它病症。当前第1页12