多潘立酮抗神经退行性组合物及用途1.相关申请2.本技术要求于2018年12月27日提交的申请号为62/785,602的美国临时专利、2019年3月12日提交的申请号为62/817,162的美国临时专利、2019年3月12日提交的申请号为62/817,274的美国临时专利、2019年5月7日提交的申请号为62/844,347的美国临时专利和2019年5月9日提交的申请号为62/845,521的美国临时专利的权益，它们的公开内容均通过引用全部并入本文。
技术领域：
3.本发明属于神经退行性疾病的治疗领域，特别是神经退行性疾病中由于蛋白质错误折叠引起的神经毒害过程的治疗。4.发明目的5.本发明涉及一种包含多潘立酮(domperidone)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种增效剂(如氟西汀(fluoxetine)、唑尼沙胺(zonisamide)或他汀类药物(statin))的药物组合物，以及其用于治疗人类蛋白质错误折叠神经退行性疾病(disease)(或病症(disorder))的用途。本发明的一个优选实施方案包括将多潘立酮与选择性血清再吸收抑制剂(如氟西汀)、抗惊厥剂(如唑尼沙胺)或hmg‑coa还原酶抑制剂(如他汀类药物)联合使用，以增强普拉克索(pramipexole)在人体内缓解突触核蛋白病的潜力，从而在安全和可耐受的剂量下至少减缓疾病进展。6.定义7.‑“cns”：中枢神经系统。8.‑“ir”：从组合物中立即释放活性成分。9.‑“er”：从组合物中延长释放活性成分。10.‑“gi”：胃肠道。11.‑“ae”：副作用。12.‑“snca基因”：突触核蛋白‑α或α‑突触核蛋白基因。13.‑“α‑syn”：α‑突触核蛋白(α‑synuclein或alpha‑synuclein)。14.‑“a‑β”：淀粉样‑β(amyloid‑β)。15.‑“taup”：tau蛋白。16.‑“pmnd”(蛋白质错误折叠神经退行性疾病)：一种由大脑蛋白质错折叠、寡聚化(oligomerization)和聚集(aggregation)引起的疾病(或病症)。17.‑“ad”：阿尔兹海默症。18.‑“pd”：帕金森病。19.‑“lbd”：路易体痴呆(lewybodydementia)。20.‑“dlb”：路易体痴呆(dementiawithlewybody)。21.‑“hd”：亨廷顿氏病(huntington’sdisease)。22.‑“cbd”：皮质基底节变性(corticobasaldegeneration)。23.‑“ftd‑pd17”：17号染色体连锁额颞叶痴呆合并相关的帕金森综合征。24.‑“ftld”：额颞叶痴呆。25.‑“psp”：进行性核上性麻痹。26.‑“pickd”：匹克氏病(pick’sdisease)。27.‑“gba”：葡萄糖脑苷脂酶基因突变。28.‑“msa”：多系统萎缩。29.‑“mt”：多种tau蛋白病(multipletaupathies)。30.‑“als”：肌萎缩侧索硬化。31.‑“sep”：海绵状脑病。32.‑“fap”：家族性淀粉样多发性神经病。33.‑“tdds”：透皮给药系统。34.‑“mers”：该术语前面加一个数字范围，是一个新词，表示在所述蛋白质寡聚化过程中形成的寡聚体中蛋白质单体的数量，如sengupta等人(2016参考文献)所述，其内容通过引用全部并入本文。35.‑“血脂异常”：一种脂蛋白代谢疾病，包括脂蛋白过量或不足，表现为总胆固醇、低密度脂蛋白(ldl)胆固醇和甘油三酯浓度升高，血液中高密度脂蛋白(hdl)胆固醇浓度降低，以及他汀类药物适用的其他血液疾病。36.‑“每单位形式多潘立酮的有效剂量”：如本文中使用的该表述是指多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量，其相当于每单位形式2mg至120mg多潘立酮碱。37.‑“多潘立酮的有效日剂量”：如本文中所使用的该表述是指多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物的剂量，其相当于每天4mg至120mg多潘立酮碱。38.‑“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”：一种手性化合物，其可作为外消旋物，化学表述方式为(r,s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，作为(r)‑立体异构体，化学表述方式为(r)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(“右旋普拉克索(dexpramipexole)”，inn)，以及作为(s)‑立体异构体，化学表述方式为(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(“普拉克索”，inn)。这三种化学物质是碱性物质，它们可以各自以酸加成盐及其溶剂化物的形式分离。普拉克索二盐酸盐一水合物也以其美国药名“普拉克索盐酸盐”而闻名的。如本文所使用的，“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”是一个通用术语，除非另有说明，否则其是指选自以下中的一种：普拉克索、外消旋物和普拉克索/右旋普拉克索混合物。39.‑“(r)/(s)‑混合物”：该术语表示根据本发明用作活性成分的右旋普拉克索/普拉克索物理混合物。40.‑“(s)‑对映异构体”：如本文中所使用的，参考6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺剂量(每日或每单位形式)，该术语表示在所述剂量中包含(s)‑立体异构体，在所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺中，主要负责其多巴胺能作用，这种多巴胺能作用被本文所述的多潘立酮抵消。更具体地，s‑对映异构体在本文中用于表示存在于外消旋物或其药学上可接受的盐中的s‑立体异构体，并且类似地，用于表示存在于(r)/(s)‑混合物中的作为(s)‑成分的普拉克索或其药学上可接受的盐，以便将其与单独使用的普拉克索区分开来。41.‑术语“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”、“(r)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”、“右旋普拉克索”、“普拉克索”、“(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”、“(s)‑对映异构体”、“外消旋物”和“(r)/(s)‑混合物”包括游离碱及其药学上可接受的盐和溶剂化物(除非另有说明)；并且相对剂量(每日或每单位形式)以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量的形式给出。42.‑“普拉克索的有效日剂量”或“(s)‑对映异构体的有效日剂量”：(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐和溶剂化物的有效儿科或成人日剂量，其相当于至少普拉克索二盐酸盐一水合物的批准的治疗pd的日剂量。43.‑“每单位形式的普拉克索有效量(或剂量)”或“每单位形式的(s)‑对映异构体的有效量(或剂量)”：每单位形式的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的量，其相当于至少普拉克索二盐酸盐一水合物的批准用于治疗pd的每单位形式的量。更具体地，所述每单位形式的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。如上所述和本文所使用的，“普拉克索”和“(s)‑对映异构体”是指相同的化学物质，但术语“(s)‑对映异构体”通常在引用外消旋物或(r)/(s)‑混合物时使用。44.‑“氟西汀”：1‑甲氨基‑3‑苯基‑3‑[4‑(三氟甲基)苯氧基]丙烷(1‑methylamino‑3‑phenyl‑3‑[4‑(trifluoromethyl)phenoxy]propane)。除非另有说明，术语氟西汀(inn)是指氟西汀游离碱及其盐和溶剂化物，特别是指其盐酸盐。[0045]‑“唑尼沙胺”：苯并[d]异噁唑‑3‑基甲磺酰胺(benzo[d]isoxazol‑3‑ylmethanesulfonamide)。除非另有说明，术语唑尼沙胺(inn)是指唑尼沙胺的酸形式及其碱金属盐，特别是指其钠盐。[0046]‑“他汀类药物”：一类化合物，其具有3,5‑二羟基庚烷(3,5‑dihydroxyheptane)或3,5‑二羟基庚‑6‑烯羧酸(3,5‑dihydroxyhept‑6‑enecarboxylicacid)结构，该结构通过其7‑位连接到碳环或杂环结构(在某些情况下以其5‑内酯的形式)，用作治疗血脂异常的药物。[0047]‑“每单位形式的他汀类药物的有效剂量(或每单位形式的剂量)”和“他汀类药物的有效日剂量”：每单位形式的他汀类药物剂量或他汀类药物日剂量为0.5mg至80mg。根据每种他汀类药物的结构，所述剂量范围是指游离酸的当量、特定盐的当量，或者在内酯的情况下，内酯本身的当量。[0048]‑除非另有说明，表示活性成分的术语“多潘立酮”、“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”、“普拉克索”和“氟西汀”包括其游离碱和酸加成盐和溶剂化物。[0049]‑术语“包括(comprise)”、“包括(comprises)”、“包含(include)”、“包含(includes)”和“包含(including)”是可互换的，而不是限制性的。[0050]还应当理解，当各种实施方案的描述使用术语“包括(comprising)”时，本领域的技术人员将理解，本公开还设想了使用语言“基本上由……组成”或“由……组成”替代地描述这些实施方案。[0051]‑过渡短语“基本上由……组成”包括特定的材料或步骤，以及那些实质上不影响本发明的要素和新颖特征的材料或步骤。例如，基本上由多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组成的组合和/或组合物，或基本上由多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，以及至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组成的组合和/或组合物。本发明的这种组合或组合物通过增强普拉克索的缓解突触核蛋白病的潜力或增加普拉克索的治疗效果来提供协同效应，以使得在治疗人类蛋白质错误折叠神经退行性疾病(或病症)的安全和可耐受的剂量下至少减缓疾病进展。[0052]‑过渡短语“由……组成”不包括权利要求中未限定的要素、步骤或材料。例如，本发明提供了由多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组成的组合，以及由多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。本发明还提供了由多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组成的组合，以及由多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物，以及至少一种药学上可接受的赋形剂或载体组成的组合物。
背景技术：
：[0053]神经退行性疾病导致中枢神经系统神经细胞的进行性损伤和死亡。它们包括帕金森病、阿尔茨海默症、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化和其他疾病。所有这些都是不可治愈的，导致不可阻挡的神经和精神功能丧失。尽管这些疾病的临床特征不同，但它们都有一个相似的特征——发病机制涉及将正常大脑蛋白质朊病毒样错误加工成能够复制、繁殖和神经毒性的聚集形式。例如在pd中，该蛋白质为α‑突触核蛋白。[0054]随着研究的进展，出现了许多相似之处，在细胞和亚细胞水平上将这些疾病相互联系起来。发现这些相似之处为同时改善许多疾病的治疗进展带来了希望。不同的神经退行性疾病之间有许多已知的相似之处，包括非典型蛋白质集合以及诱导性细胞死亡。在从分子到全身的许多不同层次的神经元回路中可以发现神经退行性病变。[0055]淀粉样β蛋白、tau蛋白和α‑突触核蛋白等寡聚/聚集蛋白的合成和错误折叠现在似乎是大多数(如果不是全部)神经退行性疾病(包括阿尔茨海默症和帕金森病)的主要病因(pathology)。虽然最终阶段不溶性聚集产物在人类和动物疾病模型中已得到很好的表征，但来自体外和体内研究的越来越多的证据表明，可溶性聚集中间体，即寡聚体，尤其是那些在4‑20聚体范围内的寡聚体，可能是介导毒性和作为疾病播种和传播基础的关键物质(choi和gandhi，2018)。[0056]a‑β是一种38至43个氨基酸的肽，由β‑和γ‑分泌酶对淀粉样前体蛋白(“app”)的顺序蛋白水解切割产生(chow等人，2010年)。据信，app引起的a‑β的过量产生在ad的发展中起作用。另一方面，可溶性a‑β寡聚体已被证明在没有斑块(plaque)的情况下会产生认知缺陷(gandy等人，2010年)。较大的聚集体对认知缺陷并不重要(petersen等人，2013年)也不会引起神经退行性病变，而较小的可溶性寡聚体被认为是a‑β的毒性物质。毒性可溶性寡聚体为约为3至10nm的球形。这些球状结构聚集在一起形成串珠，称为原纤维(protofibril)，据报道其也具有毒性作用(glabe，2006年)。[0057]α‑突触核蛋白(一种由snca(α‑突触核蛋白)基因编码的140个氨基酸组成的蛋白质)在人脑中大量表达，而在其他各种器官中表达程度较低。在大脑中，α‑突触核蛋白(以下简称为“突触核蛋白”)主要存在于神经元末梢，尤其是皮质、海马体、黑质和小脑，在这些部位突触核蛋白有助于调节神经递质的释放，并进入外周血流(marques和outeiro，2012年)，部分被包裹在源自cns的外泌体囊泡内(shi等人，2014年)。[0058]许多淀粉样蛋白(例如tau蛋白和淀粉样β(a‑β)蛋白)也可以从它们的正常单体形式异常地转化为可溶性聚集中间体，即寡聚体，其可能会变成神经毒性的。对于a‑β，毒性寡聚体现在被认为是8‑24聚体，而α‑突触核蛋白寡聚体是6‑18聚体，tau蛋白寡聚体是3‑15聚体(sengupta等人，2016年)，这表明淀粉样蛋白(如tau蛋白(gerson和kayed，2013年，被sengupta等人引用，2016年)、α‑突触核蛋白(sengupta等人，2016年)和tardna结合蛋白43(tdp‑43)(choksi等人，2014年，fang等人，2014年，均被sengupta等人引用，2016年))具有普遍的毒性机制。[0059]在正常情况下，这些蛋白质似乎形成稳定折叠的寡聚体，以抵抗聚集。但是，在某些病理条件下，由于未知的原因，它们错误折叠、寡聚化和聚集(最终形成原纤维)。在这条异常路径的某个地方，毒性的错误折叠的蛋白质被认为已经形成，它们也可能进入外周(全身)循环。[0060]异常的蛋白质错误折叠、寡聚化和聚集现在被认为是pmnd的原因，特别是pd、lbd、dlb、与葡糖脑苷脂酶(gba)突变相关的帕金森病、msa、ad、hd、多种tau蛋白病(tauopathy)和一些其他疾病的原因，这些病统称为“突触核蛋白病”。α‑突触核蛋白是一种普遍存在的蛋白质，其在大脑中特别丰富，并被认为在帕金森病(pd)、一些阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病的发病机制中起着关键作用(kim等人，2004年，sweeney等人，2017年)。[0061]突触核蛋白病通常被定义为一种神经退行性疾病，其特征部分在于异常突触核蛋白聚集体的细胞内积累，其中一些是有毒的，并导致上述疾病的发病机制。[0062]单体与寡聚突触核蛋白的异常比例，或更具体地说，患者外周血中脑源性外泌体中包含的α‑突触核蛋白单体和寡聚体的相对量的异常变化模式，被认为是突触核蛋白病的诊断标志，因此，例如，是上述人类cns神经退行性疾病之一的诊断标志。[0063]pd是一种人类cns常见的神经退行性疾病(poewe等人，2017年),典型表现为三种主要临床症状：静止性震颤、运动迟缓和肌肉僵硬。此外，还可能出现姿势不稳和各种神经行为障碍。仅在美国，现在估计就有超过100万人受到这种不可逆转的进行性疾病的折磨。随着美国人口的老龄化，患病率和社会成本预计将呈指数级上升。帕金森病的症状很大程度上反映了基底神经节中含多巴胺神经元的缺失。现在用于缓解症状的药物通常通过恢复大脑多巴胺能功能而起作用(connolly和lang，2014年)。没有已知药物能够改变基本的帕金森病过程。事实上，尽管在过去的半个世纪里进行了大量的研究工作，但这些致命疾病的病因和治疗仍然难以捉摸。[0064]lbd是最常见的进行性痴呆类型之一。lbd的主要特征包括进行性认知下降、视觉幻觉和帕金森运动症状(如运动缓慢、行走困难和肌肉僵硬)。有些人还可能患有抑郁症。lbd的症状是由神经细胞的选择性丢失引起的，这可能是突触核蛋白处理不当的结果，并与路易体的积聚、许多退化神经元内球形突触核蛋白的积聚有关。研究人员不知道α‑突触核蛋白为什么会积聚为路易体，也不知道突触核蛋白是如何引起lbd的症状的。路易体的形成被认为是pd的标志；然而，在大约60％的散发性和家族性阿尔茨海默症(ad)病例中也观察到了路易体(al‑mansoori等人，2013年)。因此，α‑突触核蛋白的聚集被强烈暗示为神经退行性疾病发展的关键步骤(al‑mansoori等人，2013年)。[0065]散发性pd或脑干主导型lbd和路易体痴呆(dlb)是两种最常见的α‑突触核蛋白病，并且是进行性多系统神经退行性疾病，同时在中枢、外周和自主神经系统中广泛存在α‑突触核蛋白沉积(jellinger2008a)。据报道，pd(有或没有痴呆)和dlb之间有相当多的临床和病理重叠，对应于braaklb5期和6期(braak等人，2003年)，两者都经常与可变的阿尔茨海默型病理有关(jellinger2008a)。痴呆通常与lb病变的进展阶段无关，但也可能与伴随的阿尔茨海默症病变(lesion)或混合病状(pathology)有关(jellinger2008a)。[0066]阿尔茨海默症(ad)的特征是β‑淀粉样肽、磷酸化tau蛋白(3‑和4‑重复tau蛋白)和频繁的α‑突触核蛋白(被作者缩写为asyn)沉积物的沉积(jellinger2008b)。路易体疾病(如散发性帕金森病(pd)和路易体痴呆(dlb))在神经元、神经突起、胶质(glia)和突触前末梢中表现出α‑突触核蛋白阳性沉积物，而额颞叶痴呆呈现tau阳性和tau阴性、泛素和tdp‑43阳性神经元和胶质内含物(jellinger，2008b)。主要蛋白质之间的分子相互作用可能以不同的分布模式出现在同一大脑中，导致不同的显型和混合病状，例如在脑干和扁桃体(amygdala)中具有α‑突触核蛋白病状的ad、具有ad病变的pd和dlb、以及具有各种沉积物的混合物的额颞叶痴呆，而其他的则以一种主要病理学为特征而没有其他病变(例如缠结主导型(tangle‑predominanttype)痴呆、纯pd、脑干主导型lbd)(jellinger2008b)。在阿尔茨海默症中，淀粉样β蛋白和tau蛋白变得寡聚化，并在脑组织中积累，在脑组织中它们似乎导致神经元损伤和丢失；事实上，一些人断言这种可溶性聚集中间体或寡聚体是介导毒性和作为疾病播种和传播基础的关键物质(cline等人，2018年，choi和gandhi，2018年)。[0067]上述反式反应dna结合蛋白43(transactiveresponsedna‑bindingprotein43)(tdp‑43)是一种由tardbp基因在人体编码的43kda蛋白。在额颞叶痴呆中，tardbp基因的突变形成高度磷酸化的毒性淀粉样tdp‑43寡聚体，该寡聚体在患有该疾病的患者的额叶脑区域中积累(fang等人，2014年)。[0068]在als中，原纤维和寡聚体也被认为是神经元功能紊乱的蛋白聚集剂(aggregatedproteinagent)。更具体地说，据报道，寡聚超氧化物歧化酶1(sod1)中的螺旋状结构可以作为某些als患者的细胞毒性片段。阻止这种结构形成的突变消除了分离片段的细胞毒性以及als连接的sod1突变体在初级运动神经元和als的斑马鱼(daniorerio(zebrafish))模型中的细胞毒性(sangwan等人，2017)。[0069]α‑突触核蛋白和tau聚集体可以在几种神经退行性疾病(pmnd)(包括帕金森病、阿尔茨海默症和进行性核上性麻痹(psp))中共存，事实上有证据表明α‑突触核蛋白增强tau蛋白的有害作用，从而加速疾病进展(castillo‑carranza等人，2018年；erroaguirre等人，2015年)。生物体液中的tau寡聚体、特别是csf中的tau寡聚体可以使用抗tau寡聚体抗体通过elisa和蛋白质印迹分析法来测量(sengupta等人，2017年)。[0070]具有直立性低血压的msa是一种曾经称为shy‑drager综合征(shy‑dragersyndrome)的神经疾病的现用术语。一种中枢和自主神经系统的进行性疾病，其特征是直立性低血压(站立时血压过度下降)，可导致头晕和晕厥。多系统萎缩可以在没有直立性低血压的情况下发生，但会有泌尿道受累(尿急/尿失禁)。神经学家将这种疾病分为三种类型：帕金森型，包括帕金森病的症状，如行动迟缓、肌肉僵硬和震颤；小脑型，其会导致协调和语言问题；以及包括帕金森症和小脑功能紊乱症状的混合型。尿失禁、便秘和阳痿的问题可能发生在疾病的早期。其他症状包括全身无力、复视或其他视力障碍、呼吸和吞咽困难、睡眠障碍和出汗减少。因为这种疾病与其他疾病相似，正确的诊断可能需要数年时间。[0071]葡萄糖脑苷脂酶基因(gba)的突变体可导致常染色体隐性遗传病戈谢病，不同的证据链表明突变gba可能是某些帕金森病病例的危险因素。事实上，gba突变体现在被认为是特发性pd发展的最大危险因素。临床上，在影像学和药理学上，gbapd与特发性pd几乎相同(o'regan等人，2017年)。导致gba突变体携带者pd风险增加的分子机制尚未完全阐明，但已表明与突触核蛋白的积累有关(soria等人，2017)。[0072]皮质基底节变性(“cbd”)，病理分类为tau蛋白病，表现出多种显型，其中一些包括帕金森病特征，特别是强直和运动不能(reich和grill，2009年)。尽管有证据表明黑质神经元丢失和纹状体突触前多巴胺转运体结合减少，但只有少数症状(manifeatation)受益于标准剂量的多巴胺能治疗，通常仅达到中等程度且持续时间短。[0073]在亨廷顿氏病(hd)中，将全长突变亨廷顿蛋白(mhtt)切割成更小的、可溶的易于聚集的mhtt片段似乎是这种疾病的神经病理生理学的关键过程。事实上，含有大量聚谷氨酰胺(polyq)重复序列的突变蛋白质的聚集和细胞毒性是除hd之外的几种疾病的标志。在细胞内，突变亨廷顿蛋白(mhtt)和其他聚谷氨酰胺扩增突变蛋白以单体、可溶性寡聚体和不溶性包涵体的形式存在(mitchellsontag等人，2012)。[0074]其他几个pmnd也被认为是突触核蛋白病，尽管频率较低。这些pmnd包括苍白球黑质红核色素变性综合征(hallevorden‑spatzsyndrome)、神经元轴突萎缩症(neuronalaxonaldystrophy)和一些创伤性脑损伤病例。就苍白球黑质红核色素变性而言，症状包括帕金森症、肌张力障碍、吞咽困难/构音障碍、四肢强直或僵硬、痴呆和痉挛。[0075]许多人现在认为导致蛋白质寡聚化和聚集的过程可能是这些疾病中发生的细胞损伤和破坏的关键。[0076]这些pmnd中α‑突触核蛋白聚集的机制仍知之甚少。目前的证据表明，可溶性α螺旋结构转化为β折叠构象，随后形成寡聚体，导致聚集、原纤维化、最终突触核蛋白沉积。某些寡聚形式的突触核蛋白似乎具有高度的神经毒性，并可能导致具有pd和相关疾病特征的神经退行性过程。这些特征类似于朊病毒蛋白的异常处理，朊病毒蛋白也可能变得高度神经毒性。此外，丝氨酸‑129残基上α‑突触核蛋白的磷酸化被认为是一个促成因素(chen等人，2016年)。根据prusiner等人2015年公开的内容，一种朊病毒形式的α‑突触核蛋白可能是致病因子，尤其是对于多系统萎缩。朊病毒是小蛋白质，其也可错误折叠、寡聚化、聚集并繁殖到其他细胞。大脑中的结果是一个深刻而广泛的神经退行性过程。[0077]因此，抑制某些脑蛋白的初始错误折叠、寡聚化和聚集可能有利于减缓甚至阻止pmnd的进展。[0078]目前的证据进一步表明，这种异常的错误折叠、寡聚化和原纤维化(fribrillization)过程还涉及其他脑蛋白，如β‑淀粉样蛋白、tau蛋白和亨廷顿蛋白，这样形成的某些异常物质可能在疾病(例如ad、各种tau蛋白病(包含psp和hd))的发病机制中起作用(choi和ghandi，2018年；nilson等人，2017年；hoffner和djian，2014年)。因此，阻断这些异常物质的形成和/或神经毒性作用的药物可能会给患有这些疾病的患者带来治疗益处(choi和ghandi，2018年；nilson等人，2017年；sengupta等人，2017年)。[0079]如上所述，α‑突触核蛋白以及其他上述寡聚体很容易进入细胞外空间，并已在脑脊液、血液、尿液和唾液中发现(marques和outeiro，2012年)。α‑突触核蛋白的分泌机制尚不完全清楚，但研究表明，至少有一部分α‑突触核蛋白是在外泌体(即40nm至100nm的内吞来源)内分泌的(总结在shi等人，2014年中)。因此，来源于cns的外周血中的外泌体中单体与寡聚体的比例可以反映疾病的瞬时强度和/或累积严重程度(shi等人，2014年)，因此，这表明外周血外泌体α‑突触核蛋白和相关物质可以辅助监测神经退行性疾病的临床状态和对治疗的反应。类似地，据报道，脑源性外泌体中的α‑突触核蛋白水平与lbd患者横断面样本的损伤严重程度相关(stuendl等人，2016年)。[0080]基于以上所述，使来源于脑的外周血外泌体中单体与寡聚α‑突触核蛋白的比率正常化的药物应该减缓甚至阻止与突触核蛋白病相关的神经退行性过程。[0081]已经提出了用于治疗pd和相关疾病的各种组合物，所述组合物以脑蛋白的聚集(例如突触核蛋白途径)为目标。发现过程主要涉及朊病毒和突触核蛋白诱导的神经退行性病变的细胞和动物模型(prusiner等人，2015年；visanji等人，2016年)。不幸的是，这些模型都没有得到验证，目前都被认为是对人类影响的不确定预测因素。然而，在缺乏更好的发现技术的情况下，这些模型继续被广泛使用。[0082]目前建议在本发明中考虑的药剂包括，例如，小分子如(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)和氟西汀，(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)和唑尼沙胺，或(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)和他汀类药物。[0083]普拉克索及其类似物单独或与各种药物组合也被认为用于治疗pd和相关疾病。[0084]普拉克索是us4,886,812中所描述的一种合成的氨基噻唑衍生物，其内容通过引用全部并入本文。它是一种非麦角林(non‑ergoline)类多巴胺激动剂(schneider和mierau，1987年)，自20世纪90年代末以来已被批准用于帕金森病(pd)的对症治疗，其中以0.375mg/天至4.5mg/天的剂量，分三次等量给药(prescribinginformation，2016年7月)。普拉克索以含有0.125mg、0.25mg、0.5mg、1mg和1.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的速释片剂供应；和以含有4.5mg毫克普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释片剂供应。[0085]尽管普拉克索被广泛用于缓解帕金森症状，但其作为疾病调节剂的潜力使其成为相当多研究关注的对象。[0086]据报道，普拉克索在体外减少突触核蛋白寡聚体的形成(ono等人，2013年)。相关研究表明，普拉克索在小鼠pd模型中抑制鱼藤酮(rotenone)对多巴胺能神经元的毒性作用，同时降低α‑突触核蛋白的免疫反应性；此外，普拉克索通过h2o2和细胞色素c降低了人野生型α‑突触核蛋白的体外寡聚化(inden等人，2009年)。还观察到普拉克索抑制人神经母细胞瘤sh‑sy5y细胞中α‑突触核蛋白的聚集(kakimura等人，2001)。重要的是，据报道，在普拉克索治疗pd型患者、尤其是那些表现出急性症状益处的患者期间，外周血外泌体中α‑突触核蛋白的相对表达下降(luo等人，2016年)；自从动物模型研究表明外周血外泌体突触核蛋白种类的变化与cns的变化相关以来，这一观察引起了相当大的兴趣(shi等人，2014年)。[0087]此外，开始有报道称普拉克索可在体外细胞和体内pd动物模型中以各种形式发挥神经保护作用。这些保护作用可能发生的机制仍不确定。不幸的是，普拉克索在动物模型中的保护作用通常很小，并且所需剂量比人类给药安全和可耐受的剂量高。因此，在一项涉及535名pd患者的随机、对照的、临床试验中，普拉克索(以批准用于pd运动症状的剂量)未能证明具有神经保护(即减轻疾病)作用并不令人惊讶(schapira等人，2013年)。[0088]us2008/0014259公开了由药物组合物组成的(r)/(s)混合物，所述药物组合物包含治疗有效量的右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物以及治疗有效量的普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物，所述混合物可用于治疗pd，其内容通过引用全部并入本文。[0089]根据us2008/0014259，两种对映异构体都能够通过其在脑细胞、脊髓和线粒体中积累的能力赋予神经保护作用，在那里它们对神经功能产生积极作用，该作用独立于普拉克索的多巴胺激动剂活性。特别地，所述文献提出所述组合物作为神经保护剂，并且治疗有效量为约0.0625mg至约6mg普拉克索与至多5000mg右旋普拉克索的组合。然而，该文献强调了由于普拉克索的多巴胺能作用而产生的普拉克索副作用，并且倾向于给予普拉克索低剂量，这也由同一申请人在几乎同时提交的wo2008/113003文献中证实，该文献的内容通过引用全部并入本文。[0090]根据us2013/0116292(其内容通过引用全部并入本文)，右旋普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物通过减缓神经元变性的进程和/或通过防止神经元细胞死亡起作用。然而，在文献中没有出现关于右旋普拉克索这种可能的值得注意的作用的进一步证据。[0091]us2012/0253047记载了右旋普拉克索及其药学上可接受的盐、特别是右旋普拉克索二盐酸盐一水合物的合成，其内容通过引用全部并入本文。[0092]不幸的是，与向例如帕金森病患者给予普拉克索相关的局限性限制了其在一些动物模型预测的潜在更高神经保护剂量下的使用。首先，解释其对突触核蛋白相关的神经毒性的推定有益作用的机制仍未完全理解。其次，动物模型研究中的效应大小往往较小，并且仅在相对较高的药物剂量下发生。在上述普拉克索诱导的pd患者外泌体突触核蛋白变化的报告中也观察到了这两种情况，这些变化与普拉克索的最高推荐/批准剂量(4.5mg/天)有关(packageinsert；2016年7月修订)。[0093]在前述luo等人2016年的文献的报告中，虽然用普拉克索以批准的治疗剂量治疗帕金森患者显著降低了外周血中血清α‑突触核蛋白的相对表达(与治疗前的值相比)，但效果很小。更高剂量的普拉克索可能会更有效，但呕吐和严重恶心等副作用阻止了高剂量的使用。例如，在corrigan等人2000年的文献中，作者报告称，剂量为5mg/天的普拉克索(几乎不高于4.5mg/天的最大推荐剂量(普拉克索fda批准的包装说明书))导致76％的患者恶心，39％的患者呕吐。此外，36％的患者无法完成研究，可能是因为不可忍受的gi不良事件。[0094]此外，没有临床证明在推荐剂量下、在患有pmnd(如pd)的患者中，普拉克索具有神经保护作用，或普拉克索具有任何疾病缓解作用。[0095]专利文献us2003/0032661(其内容通过引用全部并入本文)公开了使用治疗有效剂量的普拉克索预防和/或治疗全身性癫痫发作(缺失、非典型缺失、肌阵挛、阵挛、强直和强直‑阵挛性癫痫发作)、局灶性癫痫发作(简单和复杂的局灶性癫痫发作)和继发性全身性癫痫发作(secondarygeneralizedseizures)；并且确认普拉克索可以以治疗有效剂量用作治疗所述脑癫痫发作(cerebralseizures)的抗惊厥剂。根据该文献，普拉克索可以以每天约0.05mg至7.5mg、优选0.1mg至5mg的剂量使用，最大剂量为每天约5mg至7.5mg普拉克索。此外，该文献确认普拉克索可与例如一种或多种、优选一种以下物质联合用于治疗上述疾病：卡马西平(carbamazepine)、氧卡马西平(oxcarbamazepine)、丙戊酸、二苯乙内酰脲、乙琥胺(ethosuximide)、甲琥胺(mesuximide)、苯巴比妥(phenobarbital)、扑米酮(primidone)、苯二氮卓类(benzodiazepines)(优选地西泮(diazepam)、氯硝西泮(clonazepam)或氧异安定(clobazam))、促肾上腺皮质激素(corticotrophin)、类皮质激素(corticoids)、溴化物(如溴化钾)、噻嗪磺胺(sultiam)、乙酰唑胺、非尔氨酯(felbamate)、加巴喷丁(gabapentin)、拉莫三嗪(lamotrigine)、托吡酯(topiramate)、氨己烯酸(vigabatrin)、左乙拉西坦(levetiracetam)和唑尼沙胺。然而，该文献没有给出关于所述普拉克索的任何信息，以及更确切地说，没有给出其与其他药物的任何组合将如何用于治疗所述癫痫发作的任何信息，并且将普拉克索单位形式的描述限制为最大1mg浓度。[0096]在一份病例报告中(kataoka和ueno，2014年)，据报道，普拉克索(4.5mg/天)与左旋多巴(250‑500mg/天)、思他卡朋(200mg/天)、司来吉兰(selegiline)(5mg/天)和唑尼沙胺(25‑50mg/天)组合使用，在速释普拉克索被转换为缓释普拉克索后，在一名中度帕金森病患者中诱发了幻觉。[0097]氟西汀[0098]氟西汀，1‑甲氨基‑3‑苯基‑3‑[4‑(三氟甲基)苯氧基]丙烷，是一种选择性血清再吸收抑制剂(ssri)抗抑郁药，可在包含氟西汀盐酸盐的制剂中获得，其每ir单位形式的量相当于10mg、20mg或40mg氟西汀碱，每天给药一次或两次(通常为)。氟西汀盐酸盐也可在特定制剂(weeklytm)中获得，在包含氟西汀盐酸盐的胶囊中，其每er单位形式的量相当于90mg氟西汀碱，每周给药一次(下文称为“90mger‑周制剂”)。氟西汀目前用于治疗重度抑郁症、强迫症(ocd)、神经性贪食症、恐慌症和经前焦虑症。当患有这些疾病的患者以推荐的维持ir剂量(每天20mg至80mg分1至2次)口服，或以特定的90mger周制剂口服时，氟西汀通常表现出高度的疗效。[0099]氟西汀对精神情感障碍(psycho‑affectivedisorders)患者有益的机制通常被认为与该药物增强cns血清素介导的传播的能力有关。然而，此外，啮齿类动物中的大剂量氟西汀已被证明在急性全身给药后会导致去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外浓度显著增加(bymaster等人，2002年)。[0100]氟西汀增加神经营养因子如胶质源性神经营养因子(glial‑derivedneurotrophicfactor)(gdnf)和脑源性神经营养因子(bdnf)的水平，此外，氟西汀在α‑突触核蛋白病体内转基因模型中的作用已受到仔细的研究关注。[0101]据广泛报道，它在神经退行性疾病的各种细胞和动物模型中表现出神经保护活性(ubhi等人，2012)。[0102]例如，一项实验室研究检测了氟西汀对msa模型mbp1‑hα‑syntg小鼠的作用(shults等人，2005)。[0103]在毒素诱导的pd模型中，氟西汀可以防御6‑ohda(6‑羟基多巴胺)(suzuki等人，2010年)和mptp(1‑甲基‑4‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶)(chung等人，2011年)诱导的损伤。[0104]据公开，氟西汀在淀粉样蛋白‑β毒性的秀丽隐杆线虫(caenorhabditiselegans)模型中，通过降低淀粉样蛋白‑β寡聚体显著延缓了淀粉样蛋白‑β诱导的瘫痪，并且据公开氟西汀可增加抗热应激能力和延长寿命，因此表明氟西汀可通过降低蛋白毒性而有利于ad的治疗(keowkase等人，2010年)。[0105]有趣的是，据报道，氟西汀在抑郁症的啮齿动物强迫游泳试验模型中可增强普拉克索的活性，其机制尚未得到精确阐明(rogóz和skuza，2006年)。[0106]文献us6,667,329(也参见wo00/06162)公开了一种普拉克索与另一种用于治疗抑郁症的抗抑郁药的组合，该专利的内容通过引用全部并入本文。所述其它抗抑郁药可以是阿普唑仑(alprazolam)、氟西汀、奥匹哌醇(opipramol)、阿米替林(amitriptyline)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、阿米替林氧化物(amitriptylineoxide)、丙咪嗪(imipramine)、舍曲林(sertraline)、氯氮卓(chlordiazepoxide)、洛非帕明(lofepramine)、舒必利(sulpiride)、西酞普兰(citalopram)、马普替林(maprotiline)、反苯环丙胺(tranylcypromine)、氯米帕明(clomipramine)、米安色林(mianserin)、曲唑酮(trazodone)、喹吡罗(quinpirole)、米氮平(mirtazapine)、曲米帕明(trimipramine)、二苯西平(dibenzepin)、吗氯贝胺(moclobemide)、色氨酸(tryptophan)、多塞平(doxepin)、奈法唑酮(nefazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、去甲替林(nortriptyline)或维洛沙嗪(viloxazine)。根据us6,667,329，普拉克索与另一种抗抑郁药联合使用比单独使用两种单一成分中的任何一种都具有显著更高的抗抑郁活性，已经在使用强迫游泳试验的大鼠试验中发现了通过同时给予另一种抗抑郁药来改善普拉克索的效果。所述组合可以是固定剂量的组合。[0107]然而，没有证据表明氟西汀对患有神经退行性疾病(如pd)的人具有疾病缓解作用，甚至对导致pmnd的神经元蛋白的错误折叠产生积极影响。[0108]总之，尽管在过去十年中分别对氟西汀和普拉克索对α‑突触核蛋白加工的作用进行了广泛的研究，在大量的现有文献，以及us2008/0014259和us6,667,329的公开内容中，均没有成功地安全地提高普拉克索的疗效，因为目前普拉克索在治疗或预防帕金森病或相关疾病的进展中仅提供了边际活性。[0109]为患有pmnd的患者提供有效治疗的问题仍未解决。事实上，在过去的十七年中，没有人公开或建议多潘立酮与普拉克索和氟西汀联合使用，该组合可用于提供治疗pmnd的有效方法。[0110]唑尼沙胺[0111]唑尼沙胺(1,2‑苯并异噁唑‑3‑甲磺酰胺)是一种磺胺类抗惊厥药，批准用于部分发作性癫痫的成人辅助治疗(“抗惊厥适应症”)；包括婴儿痉挛、混合发作型lennox‑gastaut综合征、肌阵挛和全身强直阵挛发作。[0112]这种药物是市售的以含25mg或100mg唑尼沙胺的胶囊形式口服给药。在癫痫的治疗中，口服唑尼沙胺通常以每天200mg至600mg的剂量、分成每天两次剂量、并调整以保持15至40μg/ml的血清水平使用。[0113]这种与其他抗惊厥药无关的药物被认为至少部分是通过阻断电压依赖性钠通道和t型钙通道而起作用的。它也是一种弱碳酸酐酶抑制剂和脑gabaergic和谷氨酸能神经传递的调节剂。[0114]据报道，唑尼沙胺在各种基于神经毒素的pd细胞模型和动物模型中表现出保护活性。[0115]us6,342,515(masuda和ochi，另见wo99/33465)(其内容通过引用全部并入本文)要求保护唑尼沙胺在治疗哺乳动物(包括人类)神经退行性疾病(如原发性或继发性帕金森病、亨廷顿氏病、舞蹈病综合征和肌张力障碍综合征)中的用途。这一主张得到了在用1‑甲基‑4‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶(mptp)以30mg/kg、每天一次、重复8天进行腹腔内治疗的小鼠中进行的药理学实验的支持。[0116]在mptp治疗的小鼠中，唑尼沙胺给药(20mg/kg)也减少了黑质th阳性神经元的损失，同时减轻了相关的纹状体多巴胺的损耗(yokoyama等人，2010年)。在接受6‑羟基多巴胺(6‑ohda)诱导偏瘫(hemiparkinsonism)的小鼠中，注射唑尼沙胺(30mg/kg)可防止黑质多巴胺神经元的损失。[0117]在通过将大鼠皮质纹状体切片急性暴露于鱼藤酮(一种线粒体复合物的选择性抑制剂)获得的体外神经毒性模型中，低浓度唑尼沙胺(0.3、1、3和10μm)显著降低了鱼藤酮诱导的毒性，保护了纹状体切片免受通过gaba介导的机制导致的皮质纹状体场电位振幅的不可逆损失(costa等人，2010年)。[0118]与α‑突触核蛋白等蛋白质错误折叠引起的神经退行性变更直接相关的是，唑尼沙胺抑制α‑突触核蛋白的体外寡聚化和聚集，这是pd和相关疾病发病机制中的一个关键事件(ono等人，2013年)，并且唑尼沙胺在体内大鼠模型中以可能独立于突触核蛋白聚集的方式对a53tα‑突触核蛋白诱导的神经退行性变发挥保护作用(arawaka等人，2014年)。在后一项研究中，与对照组相比，口服给予唑尼沙胺(40mg/kg/天)显著延迟了a53tα‑突触核蛋白基因病毒载体注射后4周的退化速度。这种效应在转基因注射后至少持续了8周，但似乎对黑质纹状体多巴胺神经元的存活没有影响。与盐水治疗相比，engrailed突变小鼠(另一种pd遗传模型)长期服用唑尼沙胺可提高黑质纹状体多巴胺能神经元的存活率及其纹状体多巴胺能末梢和运动功能(sano等人，2015年)。这些保护作用的机制仍不确定，尽管据报道，与盐水处理的对照组相比，唑尼沙胺治疗的小鼠纹状体和腹侧中脑的脑源性神经营养因子含量增加。[0119]已经观察到唑尼沙胺单独或与左旋多巴一起以相对低的剂量(25mg‑50mg)给药可以改善pd患者的运动症状(grover等人，2013年)。然而，没有临床报告记录唑尼沙胺对患有神经退行性疾病(如pd)的人表现出疾病调节作用，或改变pd型疾病患者血液外泌体中的突触核蛋白种类。[0120]因此，尽管上述us6,342,515(又见wo99/33465)和us2003/0032661公开了，唑尼沙胺没有用于、也没有建议用于与普拉克索和/或多潘立酮组合以治疗pd或任何其他pmnd。[0121]他汀类药物[0122]他汀类药物是自20世纪80年代末以来被批准用于治疗高脂血症的一类广泛上市的药物。它们都抑制在胆固醇合成中起关键作用的3‑羟基‑3‑甲基戊二酰辅酶a还原酶(hmg‑coa还原酶)。来自大型随机试验的证据表明，他汀类药物治疗降低了心肌梗死、中风和冠状动脉血管重建手术等主要血管事件的风险(collins等人，2016年)。[0123]近三十年来，他汀类药物在心血管疾病的一级和二级预防中被认为是安全有效的，特别是在降低心脏病发作、中风和某些动脉血管重建手术的风险方面。[0124]对培养的人类细胞和动物模型的研究表明，这类药物大量但选择性地被肝脏(降胆固醇药物的靶器官)吸收。在肝脏中，目前认为他汀类药物(如瑞舒伐他汀(rosuvastatin))的脂质调节作用是由于增加细胞表面肝脏ldl受体的数量以增强ldl的摄取和分解代谢以及抑制肝脏极低密度脂蛋白(vldl)的合成而发生的。[0125]他汀类药物选择性地作为hmg‑coa还原酶的竞争性抑制剂，其中，hmg‑coa还原酶是一种限速酶，其可将3‑羟基3甲基戊二酰辅酶a转化为甲羟戊酸(一种胆固醇合成的前体)。[0126]据报道，一些他汀类药物对其他疾病(包括痴呆症、肺癌和前列腺癌以及高血压)也有良好的作用。[0127]过去二十年积累的证据也表明，他汀类药物可能在神经疾病的广泛范围中显示出益处(orr，2008年)，并且可能在cns疾病的治疗中有用(willey和elkind，2010)。体外研究表明，这类药物(如辛伐他汀(simvastatin))也可用于治疗pd和相关疾病，因为据报道它们在动物中可防止多巴胺能神经毒素mptp的有害后果(roy和pahan，2011年)，尽管这种有益作用仍有争议(carrrolja等人，2017年)。[0128]据报道，他汀类药物(如阿托伐他汀(atorvastatin)(kumar等人，2012年)、洛伐他汀(lovastatin)(lin等人，2015年，yan等人，2015年)和辛伐他汀(kumar等人，2012年，xu等人，2013年))可以防御脑细胞系统免受多巴胺能神经毒素6‑羟基多巴胺(6‑ohda)的有害后果。类似地，在6‑ohda损害的细胞模型中，辛伐他汀对多巴胺能神经退行性疾病提供强有力的神经保护，可能部分通过抗炎机制和pi3k/akt/半胱天冬酶3通路(xu等人，2013年)。[0129]在使用鱼藤酮的pd模型中，他汀类药物似乎也能防御突触核蛋白相关的神经毒性(kang等人，2017年)。[0130]据报道，他汀类药物治疗还可以改变从pd患者外周血中收集的外泌体中包含的α‑突触核蛋白的浓度(bar‑on等人，2008年)。[0131]在对140名18‑65岁继发性进行性多发性硬化患者进行的2期临床试验中，与安慰剂相比，高剂量辛伐他汀降低了全脑萎缩的年增长率(annualizedrate)，并且耐受性好、安全(chataway等人，2014年)。[0132]这些结果表明辛伐他汀在pd中也具有疾病缓解活性，并促使对198名患者进行了临床研究，该临床研究作为2015年在英国开始的为期24个月的二期临床试验的一部分，如果成功，将随后进行三期临床试验(carrolgb和wyserkh，2017年)。迄今为止，公众似乎还没有获得关于这项研究的其他信息。[0133]然而，以通常通过动物模型预测的高神经保护剂量向患有突触核蛋白病的患者给予普拉克索的安全性和耐受性相关的实际限制构成了重大挑战。普拉克索在动物模型研究中的作用往往很小，并且仅在相对高的剂量下才会起作用。与大多数药物一样，更高剂量的普拉克索通常在提高治疗效果的同时，会产生更频繁和更严重的副作用。批准的剂量(通常为剂量极限)的副作用包括恶心、呕吐、嗜睡、精神混乱、体位性低血压、幻觉以及胃肠道紊乱(mirapexpackageinsert，2016年7月修订)。[0134]总之，现有技术表明(a)普拉克索在治疗pd中的功效不足，(b)普拉克索在pmnd患者中具有疾病缓解能力的事实尚未得到临床证明；和(c)如上所述，所述功效受到该药物副作用的限制。[0135]因此，在批准后的二十多年，在masuda‑ochiowo99/33465公开后的十九年，以及在us2003/0032661公开后的十五年，以及其他文献、尤其是corrigan等人2000年的文献，以及上述us2008/0014259和us2011/0071135，除了本发明人之外，没有人成功地安全地提高普拉克索的功效。技术实现要素：[0136]本发明增加了普拉克索的治疗窗口，从而在一定程度上安全地实现了其全部神经保护功效，从而在pmnd患者(例如那些患有类似pd疾病的患者)中延迟发作和/或减缓症状进展至临床显著的程度。[0137]根据本发明，多潘立酮和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物(本文也称为“氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物”)的增效剂的联合作用使得普拉克索能够对pmnd患者进行安全治疗。[0138]事实上，已经发现多潘立酮通过减少或甚至消除高剂量普拉克索的gi副作用(恶心、呕吐、胃酸反流，尤其是便秘)，使普拉克索具有缓解mpnd的潜力。本发明人已经发现，(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)对患有由cns中异常蛋白质错误折叠、寡聚化和聚集引起的神经退行性疾病的患者的外周血中的外泌体生物标记物的作用，例如通过多潘立酮的联合给药而显著和出乎意料的改善了由突触核蛋白的异常处理引起的突触核蛋白病。[0139]还发现6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺与多潘立酮的组合通过使源自pmnd患者的cns的血液外泌体中单体和寡聚突触核蛋白物质的相对量的异常变化模式正常化而起作用。[0140]还发现，通过将多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺持续组合使用，能够通过维持治疗有效的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物的日剂量来治疗pmnd患者，并且副作用最小。[0141]此外，已经发现(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)对患有突触核蛋白异常处理的突触核蛋白疾病(如pd)的患者外周血中的外泌体生物标记物的作用通过多潘立酮的共同给药而得到显著且出乎意料的改善。[0142]此外，已经发现多潘立酮与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组合协同作用，以至少安全地减缓患有pmnd并用普拉克索治疗的患者的基本退行性疾病过程。[0143]本发明人发现(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)对患有突触核蛋白异常处理的突触核蛋白病(如pd)患者外周血中的外泌体生物标记物的作用通过共同给药多潘立酮和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂而得到显著和出乎意料的改善。多潘立酮/增效剂的联合作用，不仅显著增加了普拉克索的临床效果，而且普拉克索和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的剂量要求在临床意义上安全地阻断了这些患者的基本退行性疾病过程。[0144]此外，已经发现与多潘立酮的组合增加了普拉克索的功效，并且使得普拉克索的给药日剂量高达45mg，特别是大于20mg至45mg，更特别是20.25mg至45mg(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)。[0145]此外，已经发现多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组合(包括固定剂量的组合)使得普拉克索可以以高于甚至远高于推荐用于缓解帕金森病症状的普拉克索最大日剂量安全地给药。因此，pmnd患者的状况得到改善。[0146]例如，多潘立酮与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组合(包括固定剂量的组合)使得(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)给药日剂量可相当于普拉克索二盐酸盐一水合物治疗帕金森病症状(如运动症状)的最大推荐剂量的1.1倍至10倍、1.5倍至10倍、2.5倍至10倍、3倍至10倍、大于3.2倍至10倍、通常为大于3.2倍至8倍、大于3.2倍至6倍或大于3.2倍至5倍。[0147]多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物以及6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(具体为普拉克索)或其药学上可接受的盐或溶剂化物的组合倾向于使错误折叠的、寡聚的和聚集蛋白(例如患有pmnd、特别是突触核蛋白病的患者外周血中的脑源性外泌体中的突触核蛋白)的水平正常化，例如通过将在患者外泌体囊泡中发现的异常突触核蛋白物质(species)(同源物(congeners))的浓度降低至安全且可耐受的(s)‑对映异构体剂量的显著程度，从而证明所述患者将享有神经保护益处。[0148]特别地，[0149]‑他汀类药物增强(potentiate)(增强(augment))普拉克索改变错误折叠蛋白质物质的能力，以指示中枢神经保护机制的激活，即减少所述蛋白质的寡聚化；[0150]‑这些变化发生在两种药物的安全且可耐受剂量下；[0151]‑这些变化表明cns的变化将在一定程度上促进疾病的临床改善，为患者提供实际且重大的疾病缓解益处；和[0152]‑在他汀类药物中添加多潘立酮出乎意料地使得在相对低的普拉克索剂量下产生更好的反应，并且允许安全地给予高剂量的普拉克索，从而能够安全地改善pmnd患者的状况。[0153]多潘立酮与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合使得例如普拉克索的给药剂量(每单位形式和每日)远高于普拉克索的最大推荐剂量。因此，例如，与多潘立酮和他汀类药物组合，普拉克索每单位形式的剂量或日剂量(包括儿科日剂量和滴定期间使用的剂量)可以为相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。在成年患者中，普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量可以为大于4.5mg至45mg、6mg至45mg和大于10mg至45mg。通常，成人患者中所述普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量为14.5mg至45mg、15mg至35mg、15mg至30mg或15mg至25mg。[0154]最后，与其他镇吐剂不同，多潘立酮起到加速转运的作用，因此能够抵消6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)的肠道副作用，例如缓解便秘和肠道疼痛，除恶心和呕吐外，这些副作用是普拉克索极限剂量的副作用。[0155]本发明提供了一种多潘立酮与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组合(包括固定剂量的组合)，可用于安全地增加6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)的治疗剂量，从而使患有pmnd(如pd和相关疾病)的患者能够产生更好的神经保护反应。[0156]根据优选实施方案，在所述组合中，所述他汀类药物为洛伐他汀。[0157]本发明的发现为致残性疾病提供了安全的治疗，致残性疾病为例如pd、lbd、葡萄糖脑苷脂酶(gba)基因突变、ad、ad和pd的路易体变体、伴有脑铁积聚的神经退行性变、msa、hd、mt、als、sep、fap和其他pmnd。[0158]多潘立酮可以与目前通常用于治疗神经退行性疾病的一定剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合(包括固定剂量组合)使用，或者以高于目前用于治疗神经退行性疾病的剂量使用。长期使用这种组合，与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂进一步组合(包括固定剂量组合)，通过同时减轻或甚至消除由所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺中存在的s‑对映异构体诱导产生的副作用，改善了pmnd的症状。[0159]特别地，本发明提供了[0160]‑一种多潘立酮和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合，其与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)组合，可用于或用于治疗pmnd；[0161]‑一种多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的固定剂量组合，其与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组合，可用于或用于治疗pmnd；[0162]‑一种6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合，其与多潘立酮组合可用于或用于治疗pmnd；和[0163]‑一种多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物类的增效剂的固定剂量组合，可用于或用于治疗pmnd。[0164]如定义中所述，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺代表活性成分本身，独立于所述活性成分的盐或溶剂化物。关于多潘立酮或6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，表述“其盐或溶剂化物(saltorsolvatethereof)”、“其盐或溶剂化物(saltsorsolvatesthereof)”和“其盐和溶剂化物(saltsandsolvatesthereof)”表示多潘立酮或所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的盐可以用溶剂(通常是水)溶剂化。[0165]因此，本发明提供了一种治疗pmnd患者的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺以及至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组合。[0166]本发明还提供了[0167]‑多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物类的增效剂组合，在制备治疗患者的pmnd的药物中的用途；或者[0168]‑多潘立酮用于与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)或其药学上可接受的盐，以及至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组合治疗患者的pmnd。[0169]在下文中，这两个表述合并并称为“多潘立酮在与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合制备治疗mpnd的药物中的用途(或多潘立酮用于与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合治疗mpnd)”。[0170]本发明的方法(或用途)还包括多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的药学上可接受的酸加成盐和溶剂化物，以及药学上可接受的盐，特别是氟西汀的酸加成盐、唑尼沙胺的碱金属(特别是钠)盐以及他汀类药物的碱金属盐和碱土金属盐。[0171]特别地，根据本发明的用于治疗pmnd患者的方法(或用途)包括用有效日剂量的多潘立酮与有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和有效日剂量的至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合来治疗所述患者。通常，所述有效多潘立酮日剂量相当于4mg至120mg多潘立酮碱。[0172]优选地，在所述方法(或用途)中，多潘立酮以上述日剂量与有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和有效日剂量的至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合给药。[0173]在这种组合中，上述多潘立酮的日剂量可以根据与其一起给药的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、特别是普拉克索的剂量而变化，如下文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述，也可以根据增效剂的日剂量而变化，尽管程度较小，如下面“增效剂组分(c)”部分所述。因此，在这种组合中，在上述多潘立酮日剂量范围内，所述日剂量(包括儿科剂量和滴定期间使用的剂量)可相当于4mg至120mg、4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg，通常为10mg至120mg，10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg多潘立酮碱。[0174]根据本发明，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的有效日剂量(包括儿科剂量和滴定期间使用的低剂量)相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量。[0175]对于这种治疗，根据上述方法(或用途)，将多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和氟西汀、或唑尼沙胺或他汀类药物分别配制成与药物载体或赋形剂混合的药物组合物，并同时或依次给予pmnd患者。[0176]根据有利的替代方案，可以将多潘立酮和至少一种氟西汀或唑尼沙胺或他汀类药物混合在一起(固定剂量组合)，并与药物载体或赋形剂混合配制成药物组合物，与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合给予pmnd患者。将该组合物与也和药物载体或赋形剂混合配制成药物组合物的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺同时或依次给予pmnd患者。对于这种与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合的同时或顺序给药，剂量单位形式的特别有利的药物组合物包含药物载体或赋形剂以及作为活性成分的在固定剂量组合中的多潘立酮和洛伐他汀。[0177]这种多潘立酮/氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的固定剂量组合的优点在于：在用本发明的多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合治疗pmnd患者时，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、特别是普拉克索的剂量和给药方式具有灵活性。[0178]此外，多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺也可以混合在一起(固定剂量组合)，并与药物载体或赋形剂混合配制成药物组合物。该组合物注定要与氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合同时或依次给于pmnd患者，所述氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物各自也配制成与药物载体或赋形剂混合的药物组合物。这种多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的固定剂量组合可以与特定的氟西汀90mger‑周制剂组合给予pmnd患者。[0179]此外，可以将多潘立酮配制成药物组合物，并与药物载体或赋形剂混合，以与一种包含药物载体或赋形剂和一种6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺与至少一种氟西汀或唑尼沙胺或他汀类药物的固定剂量组合的药物组合物组合给予pmnd患者，该组合物通常配制成剂量单位形式。[0180]wo2018/191408公开了固定剂量组合，其包含普拉克索和氟西汀，其可根据本发明进一步与多潘立酮组合使用。wo2018/217845公开了固定剂量组合，其包含普拉克索和唑尼沙胺，其可根据本发明进一步与多潘立酮组合使用。然而，根据本发明，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、特别是普拉克索的日剂量比所述文献中公开的更高、甚至高出很多，由于多潘立酮和如上所述的至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的联合作用，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、特别是普拉克索的日剂量可以安全地给予pmnd患者。[0181]最后，将多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物混合在一起(固定剂量组合)，并配制成药物组合物，以向pmnd患者给药。因此，本发明还提供了多潘立酮以药物组合物的形式在制备用于治疗pmnd的药物中的用途(或多潘立酮以药物组合物的形式用于治疗pmnd)，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂以及一种多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合。[0182]根据一个有利的实施方案，本发明提供了[0183]‑一种药物组合物，包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的固定剂量组合；[0184]‑一种用于治疗患者的pmnd的药物组合物，包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的固定剂量的组合；和[0185]‑多潘立酮以一种所述多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的固定剂量组合的形式在制备用于治疗患者的pmnd的药物中的用途(或多潘立酮以一种所述多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的固定剂量组合的形式用于治疗患者的pmnd)。[0186]优选地，所述多潘立酮选自多潘立酮游离碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)；所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物；并且所述至少一种增效剂选自氟西汀碱、氟西汀盐酸盐、唑尼沙胺游离酸和洛伐他汀。[0187]在所述组合物中，所述多潘立酮以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的每单位形式的量存在，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺以相当于0.125mg至3000mg的量存在(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量)，并且所述至少一种增效剂选自：[0188]‑所述氟西汀以相当于2mg至90mg氟西汀碱的量存在，[0189]‑所述唑尼沙胺以相当于25mg至600mg唑尼沙胺游离酸的量存在，并且[0190]‑所述他汀类药物以每单位形式0.5mg至80mg的量存在。[0191]通常，所述组合物为剂量单位形式，并且所述活性成分的量为每单位形式。[0192]优选地，在所述组合物中，[0193]‑所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0194]‑所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和[0195]‑所述他汀类药物为洛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至80mg或5mg至80mg、通常为10mg至60mg。[0196]上述每单位形式的多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的用量包括儿科患者或滴定期间使用的少量。[0197]根据上述每一种选择，在治疗pmnd的方法(或用途)中，[0198]将所述药物组合物中的所述多潘立酮以相当于4mg至120mg多潘立酮碱的日剂量给予所述患者；[0199]将所述组合物中的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺以相当于0.375mg至3000mg、通常1.5mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给予需要所述治疗的所述患者，所述日剂量包括相当于0.375mg至45mg、通常1.5mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对应异构体的日剂量；和[0200]将所述药物组合物中的所述他汀类药物以0.5mg至80mg、通常2.5mg至80mg的日剂量给予需要所述治疗的患者。[0201]所述组合物中的所述氟西汀可以以4mg至90mg的日剂量(以氟西汀碱计)一天给药一次或两次，或者以特定的90mg周制剂，一周给药一次。[0202]所述组合物中的所述唑尼沙胺可以25mg至600mg的日剂量(以唑尼沙胺游离酸计)给药。[0203]所述组合物中的所述他汀类药物可以以0.5mg至80mg的日剂量给药。[0204]在上述方法(或用途)的某些实施方案中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺与所述氟西汀、所述唑尼沙胺或所述他汀类药物可以以固定剂量的组合给予所述患者，其中所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种所述氟西汀或所述唑尼沙胺或所述他汀类药物混合在一起，并与药物组合物中的药物载体或赋形剂混合。然后将这种固定剂量的组合与多潘立酮组合，与药物载体或赋形剂混合形成药物组合物。由于多潘立酮/增效剂组合的保护作用，上述固定剂量组合每单位形式可包含大量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、特别地每单位形式包含大量的普拉克索。[0205]优选地，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为普拉克索碱或普拉克索二盐酸盐一水合物，并且所述他汀类药物为洛伐他汀。[0206]优选地，根据上述选择中的每一个，在治疗pmnd患者的方法(或用途)中，所述多潘立酮为游离碱或其盐或溶剂化物，例如多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐或多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为作为其游离碱或盐或溶剂化物的普拉克索(例如普拉克索二盐酸盐一水合物)，并且所述他汀类药物为洛伐他汀。[0207]在上述方法(或用途)的优选实施方案中，所述多潘立酮和至少一种所述氟西汀、所述唑尼沙胺或所述他汀类药物的组合可以以固定剂量组合给予所述患者，其中所述多潘立酮和至少一种所述氟西汀、所述唑尼沙胺或所述他汀类药物混合在一起，并与药物载体或赋形剂混合在一起形成药物组合物，并和也与药物载体或赋形剂混合形成药物组合物的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合给予mpnd患者。[0208]优选地，更具体地，根据上述每一种选择，在治疗pmnd的方法(或用途)中，[0209]‑所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其以相当于4mg至120mg多潘立酮碱的日剂量给药；[0210]‑所述组合物中的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其以相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量(包括儿科剂量和滴定期间使用的剂量)给药；和[0211]‑将所述药物组合物中的所述氟西汀以相当于4mg至90mg、通常4mg至80mg氟西汀碱的日剂量给予需要所述治疗的患者，和/或[0212]‑将所述药物组合物中的所述唑尼沙胺以相当于25mg至600mg、通常200mg至600mg唑尼沙胺游离酸的日剂量给予需要所述治疗的患者，和/或[0213]‑将所述药物组合物中的所述他汀类药物以0.5mg至80mg、通常2.5mg至80mg的日剂量给予需要所述治疗的患者。[0214]所述他汀类药物的所述日剂量可以低于批准用于治疗血脂异常的最大日剂量。优选地，所述他汀类药物选自洛伐他汀和瑞舒伐他汀钙(rosuvastatincalcium)，洛伐他汀的日剂量为5mg至80mg、通常为5mg至60mg或10mg至60mg，瑞舒伐他汀钙的日剂量为2.5mg至40mg、通常为2.5mg至30mg。[0215]多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)以及至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的上述日剂量包括儿科患者或滴定期间使用的低日剂量。[0216]本发明还提供了包含本文所述的药物组合或药物组合物的试剂盒或包装，以及使用该试剂盒或包装治疗有此需要的患者的pmnd(例如突触核蛋白病)的说明书。具体实施方式[0217]本发明基于这样的发现，即多潘立酮和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺、他汀类药物的增效剂的组合协同并显著提高了提供安全且可耐受的普拉克索剂量的能力，以减少pmnd患者的神经元蛋白的毒性寡聚体的存在，从而使患有这种致命疾病的患者受益到以前未实现的程度。本发明还基于以下发现：多潘立酮与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组合通过增强普拉克索的神经保护作用以及通过允许安全地给予高、甚至非常高的普拉克索日剂量而起作用。[0218]因此，本发明提供了一种包含多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)组分(b)、和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组分(c)的药物组合，以用于治疗患者的pmnd。[0219]在这种组合中，三种组分可以是[0220]‑每一种都为剂量单位形式的药物组合物，分别包含所述组分(a)、(b)和(c)，每一种与药物载体或赋形剂混合，在下文中称为“组合(a/b/c)”；或者[0221]‑组分(a)、组分(b)和药物载体或赋形剂的混合物，为剂量单位形式的药物组合物，在下文中称为“组分(ab)”；和组分(c)，其为与药物载体或赋形剂混合的剂量单位形式的药物组合物，该整体在下文中称为“组合(ab/c)”；或者[0222]‑组分(a)、组分(c)和药物载体或赋形剂的混合物，为剂量单位形式的药物组合物，在下文中称为“组分(ac)”；和组分(b)，其为与药物载体或赋形剂混合的剂量单位形式的药物组合物，该整体在下文中被称为“组合(ac/b)”；或者[0223]‑组分(b)、组分(c)和药物载体或赋形剂的混合物，为剂量单位形式的药物组合物，在下文中称为“组分(bc)”；和组分(a)，其为与药物载体或赋形剂混合的剂量单位形式的药物组合物，该整体在下文中称为“组合(bc/a)”；或者[0224]‑组分(a)、组分(b)、组分(c)和药物载体或赋形剂的混合物，为剂量单位形式的药物组合物，在下文中称为固定剂量“组合(abc)”或“固定剂量组合(abc)”或“组合(abc)”。[0225]特别地，本发明提供了一种多潘立酮与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组合(包括固定剂量组合)，以在治疗pmnd时安全地增加普拉克索的剂量。[0226]具体而言，本发明提供了[0227]‑一种在需要所述治疗的患者中治疗pmnd的方法，其包括向所述患者给予多潘立酮与有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别包括普拉克索)，以及有效日剂量的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂；和[0228]‑多潘立酮与有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别地包括普拉克索)以及有效日剂量的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组合在制备治疗pmnd患者的药物中的用途(或用于治疗pmnd患者)。[0229]在所述方法(或用途)的上下文中，本发明还提供了与组分(c)组合治疗pmnd的组分(ab)，与组分(b)组合治疗pmnd的组分(ac)，以及与组分(bc)组合治疗pmnd的组分(a)。[0230]在所述方法(或用途)的上下文中，本发明还提供了一种用于治疗pmnd的药物组合物(abc)，其包含药物载体和一种多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组分(c)的固定剂量组合。[0231]根据本发明，由于多潘立酮的保护作用和多潘立酮与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的协同作用，所述方法(或用途)至少提供了‑一种安全且大量增加了的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)日剂量；[0232]‑在较低的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)日剂量下对治疗有更好的效果，[0233]从而能够阻止或至少减缓所述患者的pmnd的进展。[0234]疾病早期发现的另一个好处来自正在进行的研究，这些研究旨在确定例如人类外周血中错误折叠的外泌体α‑突触核蛋白。[0235]多潘立酮组分(a)[0236]多潘立酮，5‑氯‑1‑(1‑[3‑(2‑氧代‑2,3‑二氢‑1h‑苯并[d]咪唑‑1‑基)丙基]哌啶‑4‑基)‑1h‑苯并[d]咪唑‑2(3h)‑酮[0237][0238]是多巴胺‑2受体拮抗剂。通过对胃和小肠的化学受体触发区和运动功能的影响，它起着镇吐剂和促动力剂的作用(reddymasu等人，2007年)，并被认为没有进入cns(brogden等人，1982年)。[0239]一项研究d2受体激动剂普拉克索(剂量为0.5mg/天)与和不与外周作用的d2受体拮抗剂多潘立酮(剂量为40mg/天)组合给药对警觉性、自主神经和内分泌功能测量的影响的研究(samuels等人，2007年)报告称，足够高浓度的药物可穿过血脑屏障，部分拮抗普拉克索的一些自主神经作用。特别是，该报告提供了多潘立酮与普拉克索联用的注意事项，其中感兴趣的结果是普拉克索单独使用的结果。[0240]如上所述，根据本发明通过将多潘立酮与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂以及普拉克索组合，通过使用落入被认为对人类受试者既安全又可耐受的范围内的普拉克索和他汀类药物的剂量，不仅使得普拉克索的效果在临床上变得显著，并且安全地阻断了患者的基本退行性疾病进展，而且还可以将普拉克索的剂量增加到很高的程度。[0241]多潘立酮组分(a)选自多潘立酮碱及其药学上可接受的盐和溶剂化物。[0242]多潘立酮的药学上可接受的盐的说明性实例包括与例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、乙酸、丙酸、羟基乙酸、2‑羟基丙酸、2‑氧代丙酸、丙二酸、丁二酸、(z)‑2‑丁烯二酸(富马酸)、(e)‑2‑丁烯二酸(马来酸)、2‑羟基丁二酸、2,3‑二羟基丁二酸、2‑羟基‑1,2,3‑丙烷三羧酸(2‑hydroxy‑1,2,3‑propanetricarboxylicacid)、甲磺酸、3‑苯基‑2‑丙烯酸(3‑phenyl‑2‑propenoicacid)、α‑羟基苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4‑甲基苯磺酸、环己氨磺酸、2‑羟基苯甲酸、4‑氨基‑2‑羟基苯甲酸形成的酸加成盐。这些盐公开在us4,066,772中，其内容在此全部引入作为参考。溶剂化溶剂通常是水。[0243]丁二酸加成盐，多潘立酮琥珀酸盐1:1，特别让人感兴趣，因为它可以提高多潘立酮的生物利用度，特别是在服用状态(fedstate)下，并且可以减少患者之间的差异，因此对于药物应用是有利的(bruni等人，2013年)。另外，多潘立酮盐酸盐和多潘立酮马来酸盐是特别有利的。多潘立酮盐酸盐(latha等人，2012年)和多潘立酮马来酸盐(shirisha等人，2017年)已被提议用于tdds制剂。[0244]在本发明的方法、用途和组合(包括固定剂量的组合)中，所述多潘立酮组分(a)以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的每单位形式的量存在；并且以4mg至120mg的日剂量(以多潘立酮碱计)给药。[0245]为了将多潘立酮与普拉克索组分(b)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组分(c)组合给予pmnd患者(包括儿科患者)，多潘立酮被配制成剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的所述多潘立酮，并与药物载体或赋形剂混合。[0246]有利的多潘立酮组分(a)选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)。[0247]根据本发明，多潘立酮用于一种药物组合物中，所述药物组合物包含作为活性成分的每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱的所述多潘立酮，并与药物载体或赋形剂混合，并且以相当于4mg至120mg多潘立酮碱的日剂量与日剂量相当于0.375mg至3000mg或3mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.375mg至45mg或3mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量)组合给药；以及与日剂量相当于4mg至90mg的氟西汀，和/或日剂量为25mg至600mg的唑尼沙胺，和/或日剂量为0.5mg至80mg的他汀类药物组合给药。[0248]如上所述，上述多潘立酮的日剂量可以根据与其一起给药的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)的日剂量而变化，其日剂量如下文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述，也可以根据氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的日剂量而变化(尽管程度较小)，其日剂量如“增效剂组分(c)”部分所述。[0249]特别地，上述组合物中的多潘立酮组分(a)以相当于选自以下范围的多潘立酮碱的日剂量给药：4mg至120mg、4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg，通常为10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg。优选地，所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)。[0250]将包含如上所述的多潘立酮的组合物(作为组分(a))与也为剂量单位形式的药物组合物形式的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(作为组分(b))以及至少一种增效剂组分(c)组合给予pmnd患者，所述药物组合物包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其以相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的量存在，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索的(s)‑对映异构体的每单位形式的量，特别地[0251]‑作为(r)/(s)‑混合物，其每单位形式的量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述每单位形式的量包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；[0252]‑作为外消旋物，其量相当于0.25mg至90mg普拉克索二盐酸盐一水合物；或者[0253]‑作为普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和[0254]所述至少一种增效剂组分(c)选自[0255]‑氟西汀，也为药物组合物，所述药物组合物包含2mg至90mg的每单位形式的量(以氟西汀碱计)的所述氟西汀，[0256]‑唑尼沙胺，也为药物组合物，所述药物组合物包含25mg至600mg的每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)的所述唑尼沙胺，和[0257]‑他汀类药物，也为药物组合物，所述药物组合物包含0.5mg至80mg的每单位形式的量的所述他汀类药物。[0258]在与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)的所述组合中，多潘立酮组分(a)也可以为一种固定剂量组合(ab)、(ac)或(abc)，其中多潘立酮组分(a)的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱或2mg至40mg；6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；并且至少一种增效剂组分(c)的量选自2mg至90mg(以氟西汀碱计)的氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物；25mg至600mg(以唑尼沙胺游离酸计)的唑尼沙胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和0.5mg至80mg他汀类药物。[0259]固定剂量组合(ab)通常是剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的上述每单位形式的量的所述多潘立酮组分(a)；和作为第二种活性成分的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)，其每单位形式的有效量如下文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。将所述固定剂量组合与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)组合给予pmnd患者，所述增效剂组分(c)也以单位剂量形式的药物组合物的形式给药，所述药物组合物包含至少一种所述氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物，其每单位形式的有效量如下文“增效剂组分(c)”部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。[0260]固定剂量组合(ac)通常是单位剂量形式的药物组合物，其包含作为活性成分的上述每单位剂量形式的多潘立酮组分(a)；和作为第二种活性成分的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)，其每单位形式的有效量如下文“增效剂组分(c)”部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。将所述固定剂量组合与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合给予pmnd患者，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺也为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)，其每单位形式的有效量如下文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”所述，并与药物载体或赋形剂混合。这种固定剂量组合(ac)的优点在于，在用本发明的(ac/b)组合治疗pmnd患者时，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺、特别是普拉克索的剂量和给药方式具有灵活性。[0261]特别地，固定剂量组合(ac)是剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的上述每单位形式的量的所述多潘立酮组分(a)；和作为第二种活性成分的他汀类药物组分(c)，其每单位形式的量如下文“增效剂组分(c)”部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。[0262]固定剂量组合(abc)通常是剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的上述每单位形式的量的多潘立酮组分(a)；作为第二种活性成分的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)，其每单位形式的有效量如下文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；和作为第三种活性成分的至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)，其每单位形式的有效量如下文“增效剂组分(c)”部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。该组合物中的这种固定剂量组合可用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd。[0263]最后，所述多潘立酮组分(a)为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含上述每单位形式的量的所述多潘立酮，其与药物组合物组分(bc)组合用于治疗患者的pmnd，所述药物组合物组分(bc)包含药物载体或赋形剂和一种6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)的固定剂量组合，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的每单位形式的有效量如下文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；所述增效剂组分(c)的每单位形式的有效量如下文“增效剂组分(c)”部分所述。[0264]根据本发明，多潘立酮可以在上述药物组合物中以上述范围内的每单位形式的量使用，特别是以相当于以下的每单位形式的量的多潘立酮碱使用：2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg或2mg至20mg，通常是10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg或10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg。使用这些组合物，将多潘立酮以相当于以下范围的多潘立酮碱的日剂量给予pmnd患者：4mg至120mg、特别是4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg或4mg至40mg、4mg至30mg、或4mg至20mg、通常10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg。[0265]上述组分(a)在所述固定剂量组合(ab)、(ac)和(abc)中的日剂量在本部分中描述。[0266]上述组分(b)在所述固定剂量组合(ab)和(abc)中的日剂量在“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分中描述。[0267]上述组分(c)在所述固定剂量组合(ac)和(abc)中的日剂量在下文“增效剂组分(c)”部分中描述。[0268]6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)[0269]如以上定义所述，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)选自[0270]‑普拉克索，即(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物；[0271]‑外消旋物，即(r,s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物；和[0272]‑(s)/(r)‑混合物，即(r)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的混合物，其通常为含有有效量的(s)‑对映异构体的药物组合物，并与药物载体或赋形剂混合。[0273]上述定义还限定术语“普拉克索”通常代表(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，为游离碱(普拉克索)或其药学上可接受的盐和溶剂化物，包括普拉克索二盐酸盐一水合物，除非另有说明，它们的每单位形式的剂量和日剂量以普拉克索二盐酸盐一水合物的当量表示。[0274]普拉克索的药学上可接受的盐或溶剂化物也包括在术语“普拉克索”中。[0275]6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的药学上可接受的盐或溶剂化物的说明性实例衍生自无机酸或有机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨磺酸、磷酸、硝酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸(hydroxymaleicacid)、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、乙酰水杨酸(2‑acetoxybenzoicacid)、甲磺酸、乙磺酸、2‑羟乙基磺酸(2‑hydroxyethanesulfonic(isethionic)acid)、对甲苯磺酸、2‑萘磺酸、4‑氨基苯磺酸(对氨基苯磺酸)、2,6‑萘二磺酸、1,5‑萘二磺酸和亚甲基双羟萘酸(pamoic(embonic)acid)。溶剂化溶剂通常是水。[0276]在普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的情况下，市售的普拉克索二盐酸盐一水合物为优选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)。普拉克索碱可优选用于某些情况，例如透皮给药系统的情况。例如，wo2012/0140604和wo2008/122638(它们的内容通过引用全部并入本文)公开了包含普拉克索二盐酸盐一水合物的稳定药物组合物和us8,399,016(其内容通过引用全部并入本文)公开了包含普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释组合物可用于与多潘立酮和他汀类药物组合使用以治疗pmnd。[0277]us4,886,812(其全部内容通过引用并入本文)记载了外消旋物和普拉克索各自是一种与多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合用于治疗pmnd的有用的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺。[0278](s)/(r)混合物(即一种如us2008/0014259(其内容通过引用全部并入本文)所公开的包含治疗有效量的(r)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和治疗有效量的(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的药物组合物)也是一种与多潘立酮组分(a)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)组合用于治疗pmnd的有用的组分(b)。[0279]为了将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)与多潘立酮(如上述“多潘立酮组分(a)”部分所述)以及与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物(如以下“增效剂组分(c)”部分所述)组合给予pmnd患者，将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，并与药物载体或赋形剂混合。[0280]对于这种给药，将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量(包括相当于0.125mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量)的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，并与药物载体或赋形剂混合。所述组合物以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量(包括相当于0.375mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量)与4mg至120mg的日剂量的多潘立酮组合物(a)，以及与至少一种选自：日剂量(以氟西汀碱计)为4mg至90mg的氟西汀、日剂量为25mg至600mg且通常为200mg至600mg唑尼沙胺和日剂量为0.5mg至80mg他汀类药物的增效剂组分(c)组合给予需要所述治疗的患者。[0281]如上“多潘立酮组分(a)”和“增效剂组分(c)”部分所述，与多潘立酮组分(a)和组分(c)组合或与(ac)固定剂量组合联合给药用于治疗pmnd的有效6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)的日剂量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述日剂量包括相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量。该日剂量包括普拉克索或(s)‑对映异构体的日儿科剂量和滴定期间使用的剂量。[0282]普拉克索或(s)‑对映异构体的有效日剂量为相当于至少批准的普拉克索二盐酸盐一水合物治疗pd的日剂量的剂量。所述批准的日剂量为0.375mg至4.5mg。然而，在此明确指出，根据本发明，多潘立酮组分(a)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的组合(包括(ac/b)组合)允许(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺在外消旋物中或(s/r)‑混合物中，作为普拉克索或(s)‑对映异构体，以日剂量和批准用于治疗帕金森病而无副作用的的普拉克索剂量一样高，以及更高剂量和高出很多的剂量给药。[0283]例如，普拉克索或其药学上可接受的盐的日剂量可相当于普拉克索二盐酸盐一水合物治疗帕金森病症状(例如运动症状)的最大推荐剂量的1.1倍至10倍、1.5至10倍、2.5至10倍、3至10倍、大于3.2倍至10倍、通常大于3.2倍至8倍、大于3.2倍至6倍或大于3.2倍至5倍。[0284]为了与多潘立酮(如上述“多潘立酮组分(a)”部分所述)以及与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)(如下文“增效剂组分(c)”所述)组合治疗pmnd，普拉克索以相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给予需要所述治疗的患者。所述日剂量范围包括儿科剂量和滴定期间使用的低日剂量。[0285]特别地，根据耐受性(与多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组合)，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物可以以相当于以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给予pmnd患者(包括儿科患者)：0.375mg至45mg、1.5mg至45mg、大于4.5mg至45mg、5mg至45mg、大于6mg至45mg、大于10mg至45mg、14.5mg至45mg，或15mg至45mg，通常0.375mg至20mg、大于4.5mg至20mg、大于6mg至20mg、10mg至20mg、13mg至20mg，或15mg至20mg。[0286]为了将其与多潘立酮(如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述)以及与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)(如下“增效剂组分(c)”部分所述)组合给予pmnd患者(包括儿科患者)，将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，并与药物载体或赋形剂混合。[0287]对于这种给药，将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，并与药物载体或赋形剂混合。所述组合物以日剂量相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量)给予需要所述治疗的患者，与日剂量相当于4mg至120mg多潘立酮碱的多潘立酮组分(a)，和至少一种选自日剂量(以氟西汀碱计)为4mg至90mg的氟西汀、日剂量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg的唑尼沙胺和日剂量为0.5mg至80mg的他汀类药物的组分(c)组合。[0288]特别地，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺优选选自[0289]‑(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(inn：普拉克索)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，特别是其二盐酸盐一水合物(usan：普拉克索盐酸盐)，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；[0290]‑(r,s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(外消旋物)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg、通常为15mg至50mg、30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物(因此，显然包括相当于0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的每单位形式的量，以及相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(r)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的每单位形式的量)；和[0291]‑(r)/(s)‑混合物，即剂量单位形式的药物组合物，包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其每单位形式的量相当于50mg至3000mg、优选150mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述每单位形式的量包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的(s)‑对映异构体的量(因此，显然，所述每单位形式的量由相当于0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量构成和由相当于50mg、优选150mg至3000mg(减去0.125mg至45mg、通常减去7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg)的普拉克索二盐酸盐一水合物的(r)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的量构成。[0292]通常，剂量单位形式的所述药物组合物包含与药物载体或赋形剂混合的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量。[0293]在上述药物组合物中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的量相当于0.125mg至1500mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括0.125mg至22.5mg、通常为7.5mg至22.5mg或大于10mg至22.5mg的(s)‑对映异构体的量，为ir制剂形式，或相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括0.375mg至45mg或大于20mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的(s)‑对映异构体的量，为er制剂形式。[0294]将所述组合物以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量(包括相当于0.375mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量)，与4mg至120mg的日剂量(以多潘立酮碱计)的多潘立酮组分(a)和至少一种选自相当于4mg至90mg氟西汀碱的日剂量的氟西汀、25mg至600mg的日剂量的唑尼沙胺和0.5mg至80mg的日剂量的他汀类药物的组分(c)组合给予需要所述治疗的患者。[0295]在上述药物组合物中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的量相当于0.125mg至1500mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其包括0.125mg至22.5mg的ir制剂形式的(s)‑对映异构体的量，或相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其包括0.125mg至22.5mg的er制剂形式的(s)‑对映异构体的量。[0296]根据一个具体实施方案，本发明提供了一种剂量单位形式的药物组合物，其包含选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其每单位形式的量相当于7.25mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、最高达大于20mg至45mg、通常为20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，并于药物载体或赋形剂混合。[0297]更具体地说，在上述组合物中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以每单位形式的量相当于7.25mg至22.5mg、7.5mg至12.5mg、或大于20mg至22.5mg、通常为20.25mg至22.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物存在，并与药物载体或赋形剂混合，为ir制剂形式；或以每单位形式的量相当于15mg至45mg、通常为15mg至25mg、或大于20mg至25mg、通常为20.25mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物存在，并与药物载体或赋形剂混合，为er制剂形式。[0298]普拉克索可根据耐受性(与多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合)以0.375mg至45mg的日剂量给药于pmnd患者(包括儿科患者)。根据本发明，0.375mg至45mg的日剂量范围包括给儿科患者或在滴定期间给药的低剂量。更具体地，所述日剂量范围(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)可以是1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg和6.5mg至45mg。[0299]如上所述，对于多潘立酮，与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合使用，可以通过维持治疗有效的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺日剂量来治疗pmnd患者，且副作用最小。[0300]为了所述多潘立酮和所述他汀类药物与所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的同时给药，本发明提供了固定剂量组合，其为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮组分(a)、至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)；和任选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)，并与药物载体或赋形剂混合。[0301]多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物的固定剂量组合在上文“多潘立酮组分(a)”部分有所描述。[0302]因此，根据本发明，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(优选普拉克索)在以下固定剂量组合中存在，[0303]‑组分(ab)，其为包含多潘立酮组分(a)和所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)的药物组合物，所述多潘立酮组分(a)的每单位形式的量如“多潘立酮组分(a)”部分中所述，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)为包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(优选普拉克索)的药物组合物，其每单位形式的量如本部分中所述，与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)组合用于治疗pmnd，所述增效剂组分(c)也为药物组合物，其每单位形式的量如“增效剂组分(c)”部分所述；[0304]‑组分(bc)，其为包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)的药物组合物，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)的每单位形式的量如本部分所述，所述增效剂组分(c)的每单位形式的量如下文“增效剂组分(c)”部分所述，与多潘立酮组分(a)联合用于治疗pmnd，所述多潘立酮组分(a)也为一种药物组合物的，其每单位形式的量如“多潘立酮组分(a)”部分所述；或[0305]‑一种固定剂量组合(abc)，其包含药物组合物，所述药物组合物包含多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)，所述多潘立酮组分(a)的每单位形式的量如“多潘立酮组分(a)部分所述，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)的每单位形式的量如本部分所示，所述增效剂组分(c)的每单位形式的量如“增效剂组分(c)”部分所述。[0306]特别地，在所述组合(包括固定剂量的组合)中，含有多潘立酮组分(a)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)为普拉克索或其药学上可接受的盐。[0307]多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺和/或他汀类药物固定剂量组合(ab)、(ac)和(abc)中多潘立酮的每单位形式的量在上文“多潘立酮组分(a)”部分中描述了。[0308]在普拉克索及其药学上可接受的盐或溶剂化物中，市售的普拉克索二盐酸盐一水合物是优选的，但是在某些情况下，例如在透皮治疗系统中，可优选使用普拉克索碱。wo2012/0140604和wo2008/122638公开了包含普拉克索二盐酸盐一水合物的稳定药物组合物，这两个专利各自的内容通过引用全部并入本文。us8399016(其内容通过引用全部并入本文)公开的包含普拉克索二盐酸盐一水合物的缓释组合物可与多潘立酮组分(a)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)组合用于治疗pmnd。[0309]为了这种用途，在含多潘立酮组分(a)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的增效剂组分(c)的组合(包括固定剂量组合)中，普拉克索组分(b)被配制成一种剂量单位形式的药物组合物，其包含每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的所述普拉克索，并与药物载体或赋形剂混合。[0310]根据本发明，包含组分(b)的所述药物组合物的优选实施方案包含作为活性成分的普拉克索或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量[0311]‑相当于0.125mg至30mg、通常0.125mg至22.5mg或7.25mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，为ir制剂，[0312]‑或每单位形式的量相当于0.375mg至45mg、通常为1.5至45mg或15mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，为er制剂。[0313]特别地，所述普拉克索组分(b)在所述组合物中以相当于选自以下的每单位形式的量范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的量存在：0.125至45mg、1.5mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、大于10mg至45mg和20.25mg至45mg。[0314]优选地，所述普拉克索在所述组合物中以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的量存在：14.5mg至45mg、15mg至45mg、15mg至40mg、15mg至35mg、15mg至30mg、15mg至25mg和20.25mg至25mg，并与药物载体或赋形剂混合。[0315]如本部分上文所述，根据本发明，普拉克索组分(b)可与多潘立酮组分(a)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)组合，根据耐受性以0.375mg至45mg的日剂量向pmnd患者(包括儿科患者)给药。根据本发明，0.375mg至45mg的日剂量范围包括在滴定期间给药的低剂量。更具体地，所述日剂量范围(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)可以为1.5mg至45mg、1.6mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg和6.5mg至45mg。[0316]优选地，所述日剂量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)可为相当于选自以下的范围：大于10mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、15mg至35mg、15mg至30mg、15mg至25mg和大于20mg至25mg(与多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合)。[0317]上述组分(a)在所述固定剂量组合(ab)、(ac)和(abc)中的日剂量在上文“多潘立酮组分(a)”部分中描述了。[0318]上述组分(b)在上述固定剂量组合(ab)、(bc)和(abc)中的日剂量在本部分描述了。[0319]上述组分(c)在所述固定剂量组合(ac)、(bc)和(abc)中的日剂量在下文“增效剂组分(c)”部分描述。[0320]增效剂组分(c)[0321]如上所述，根据本发明，多潘立酮与至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组合(包括固定剂量组合)允许增加6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的治疗剂量、特别是普拉克索的治疗剂量，从而使患有pmnd(如pd和相关疾病)的患者能够产生更好的神经保护反应。[0322]特别地，上述固定剂量组合包括[0323]‑多潘立酮/氟西汀或唑尼沙胺或他汀类药物固定剂量组合(ac)，[0324]‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺和/或他汀类药物(特别是普拉克索/氟西汀、唑尼沙胺和/或他汀类药物)固定剂量组合(bc)，和[0325]‑多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺和/或他汀类药物(特别是多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺和/或他汀类药物)固定剂量组合(abc)。[0326]本文中，“氟西汀”代表1‑甲氨基‑3‑苯基‑3‑[4‑(三氟甲基)苯氧基]丙烷作为游离碱或其盐或溶剂化物。优选地，氟西汀可以作为游离碱或其盐酸盐使用。[0327]氟西汀是一种选择性血清再吸收抑制剂(ssri)抗抑郁药。它目前用于治疗重度抑郁症、强迫症(ocd)、神经性贪食症、恐慌症和经前焦虑症。当患有这些疾病的患者以推荐的维持ir剂量(每天20mg至80mg，分1至2次服用)或er剂量(每周90mg)口服时，氟西汀通常表现出高度的疗效。[0328]氟西汀对精神情感障碍患者有益的机制通常被认为与该药物增强cns血清素介导的传播的能力有关。然而，此外，啮齿类动物中的大剂量氟西汀已被证明在急性全身给药后会导致去甲肾上腺素和多巴胺的细胞外浓度显著增加(bymaster等人，2002年)。[0329]氟西汀增加神经营养因子(如胶质源性神经营养因子(gdnf)和脑源性神经营养因子(bdnf))的水平，此外，氟西汀在α‑突触核蛋白病体内转基因模型中的作用已受到仔细的研究关注。[0330]据广泛报道，它在神经退行性疾病的各种细胞和动物模型中表现出神经保护活性(ubhik等人，2012年)。例如，一项实验室研究检测了氟西汀对msa模型mbp1‑hα‑突触核蛋白病小鼠的作用(shults等人，2005年)。[0331]氟西汀可以对抗6‑ohda(6‑羟基多巴胺)(suzuki等人，2010年)和mptp(1‑甲基‑4‑苯基‑1,2,3,6‑四氢吡啶)(chung等人，2011年)—毒素诱导的pd模型中的诱导损伤。[0332]本文使用的术语“氟西汀的有效日剂量”是指相当于4mg至90mg氟西汀碱的氟西汀盐酸盐的日剂量。所述有效剂量包括[0333](a)在儿科患者中和在所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的滴定期间，与5ht3拮抗剂和/或nk1拮抗剂和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合使用的4mg至小于20mg(以氟西汀碱[0334]计)的低日剂量；[0335](b)日剂量为20mg至90mg、通常为20mg至80mg(以氟西汀碱计)，以ir或er制剂形式；和[0336](c)氟西汀日剂量从特定的90mger‑周制剂中每日释放。[0337]如定义中所述，“氟西汀”通常代表活性成分本身，独立于所述活性成分的盐或溶剂化物，以及“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺”通常代表活性成分本身，独立于空间构型和所述活性成分的盐或溶剂化物。[0338]特别地，术语“氟西汀”包括游离碱及其药学上可接受的盐和溶剂化物，它们的每单位形式剂量或日剂量以氟西汀碱的当量表示。[0339]本发明还包括氟西汀的药学上可接受的盐或溶剂化物。氟西汀的药学上可接受的盐的说明性实例包括与无机酸或有机酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸、甲酸、乙酸、丙酸、硬脂酸、乙醇酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、乳酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、苯乙酸、碳酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、2‑(乙酰氧基)苯甲酸、甲磺酸、乙磺酸、2‑羟乙基磺酸(羟乙磺酸)、对甲苯磺酸、2‑萘磺酸、4‑氨基苯磺酸(4‑amino‑benzenesulfonicacid)(对氨基苯磺酸(sulfanilicacid))、2,6‑萘二磺酸、1,5‑萘二磺酸、天冬氨酸和扑酸(pamoic(embonic)acid)。溶剂化试剂通常为水。[0340]为了与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合用于治疗pmnd，将氟西汀组分(c)与药物载体或赋形剂混合配制成药物组合物。[0341]在上述组合物中，氟西汀组分(c)以相当于2mg至90mg氟西汀盐酸盐的量存在。[0342]特别地，与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合，取决于安全性和耐受性，每ir单位形式的氟西汀的剂量将为相当于2mg至45mg或5mg至45mg、通常为2mg至40mg或5mg至40mg氟西汀碱的量。优选地，所述氟西汀药学上可接受的盐为上述每单位形式ir剂量的氟西汀盐酸盐。[0343]与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合，取决于安全性和耐受性，er制剂形式(包括缓释组合物和ttds(如透皮贴剂))的氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物的每单位形式的剂量将为4mg至90mg、通常为20mg至90mg(以氟西汀碱计)。[0344]如上所述，通过使用多潘立酮，与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和氟西汀组合，可以通过维持治疗性的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺日剂量来治疗pmnd患者，且副作用最小。[0345]为了同时给药所述多潘立酮和所述氟西汀，本发明提供了固定剂量组合，为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮；和氟西汀；和任选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)，并与药物载体或赋形剂混合。[0346]因此，在与多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑(优选普拉克索)的所述组合中，氟西汀也可以在固定剂量组合(ac)、(bc)或(abc)中。[0347]特别是，上述固定剂量组合包括[0348]‑多潘立酮/氟西汀固定剂量组合(ac)，包含2mg至120mg(以多潘立酮碱)多潘立酮和2mg至90mg(以氟西汀碱计)氟西汀，[0349]‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀(特别是普拉克索/氟西汀)固定剂量组合(bc)，包含0.125mg至3000mg6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量(特别是普拉克索的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物))和2mg至90mg(以氟西汀碱计)的氟西汀；和[0350]‑多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀(特别是多潘立酮/普拉克索/氟西汀)固定剂量组合(abc)，包含2mg至120mg(以多潘立酮碱计)的多潘立酮；0.125mg至3000mg的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物(特别是普拉克索的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物)的(s)‑对映异构体)；和2mg至90mg(以氟西汀碱计)的氟西汀。[0351]如定义中所述，唑尼沙胺组分(c)为苯并[d]异噁唑‑3‑基甲磺酰胺[0352][0353]根据本发明，唑尼沙胺可以以上述酸形式或作为其碱金属盐、特别是作为其钠盐(唑尼沙胺钠)，与多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合使用。本文中，除非另有说明，术语“唑尼沙胺”包括其盐，但是每单位形式的剂量和日剂量指的是游离酸。[0354]唑尼沙胺的有效日剂量至少与唑尼沙胺批准的抗感染适应症日剂量一样高。所述日批准剂量为200mg至600mg。[0355]为了与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合用于治疗pmnd，唑尼沙胺组分(c)与药物载体或赋形剂混合被配制成药物组合物。[0356]在上述组合物中，唑尼沙胺组分(c)以25mg至600mg的量存在。[0357]特别地，与多潘立酮组分(a)和普拉克索组分(b)组合使用，取决于安全性和耐受性，每ir单位形式的唑尼沙胺的剂量将为25mg至200mg。[0358]与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合，取决于安全性和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，每er单位形式的唑尼沙胺的剂量将为25mg至600mg，包括普拉克索滴定期间使用的低剂量，通常为200mg至600mg。[0359]如上所述，通过多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑(优选普拉克索)和唑尼沙胺的组合使用，能够通过维持治疗有效的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺日剂量来治疗pmnd患者，并且副作用最小。[0360]为了同时给药所述多潘立酮和所述唑尼沙胺，本发明提供了固定剂量组合，其为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮；和唑尼沙胺；和任选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)，并与药物载体或赋形剂混合。[0361]因此，在与多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑(优选普拉克索)的所述组合中，唑尼沙胺也可以在固定剂量组合(ac)、(bc)或(abc)中。[0362]特别地，上述固定剂量组合包括[0363]‑多潘立酮/唑尼沙胺固定剂量组合(ac)，包含2mg至120mg(以多潘立酮碱计)的多潘立酮和25mg至600mg(以唑尼沙胺游离酸计)的唑尼沙胺，[0364]‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/唑尼沙胺(特别是普拉克索/唑尼沙胺)固定剂量组合(bc)，其包含0.125mg至3000mg6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量(特别是相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索))和25mg至600mg(以唑尼沙胺游离酸计)的唑尼沙胺；和[0365]‑多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/唑尼沙胺(特别是多潘立酮/普拉克索/唑尼沙胺)固定剂量组合(abc)，包含2mg至120mg(以多潘立酮碱计)的多潘立酮；0.125mg至3000mg的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量(特别是相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的普拉克索))，和25mg至600mg(以唑尼沙胺游离酸计)的唑尼沙胺。[0366]在本发明之前，他汀类药物的神经保护作用实际上还没有在pmnd患者中得到证实，并且单独使用他汀类药物的这种作用预计是最小的。[0367]根据本发明，与多潘立酮组合(包括固定剂量组合)的他汀类药物组分(c)，与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合，特别是与普拉克索组合，确保了在需要所述治疗的患者的pmnd的安全治疗，目的是减缓或甚至阻止疾病的进展。[0368]所述他汀类药物可以选自[0369]‑(3r,5r)‑7‑[2‑(4‑氟苯基)‑3‑苯基‑4‑(苯基氨基甲酰基)‑5‑丙‑2‑基吡咯‑1‑基]‑3,5‑二羟基庚酸(阿托伐他汀)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其公开于u.s4,681,893中，以及其钙盐，其公开于专利号为5,273,995的美国专利中，这两个专利的内容在此通过引用全部并于本文；[0370]‑(3r,5s,6e)‑7‑[4‑(4‑氟苯基)‑5‑(甲氧基甲基)‑2,6‑双(丙‑2‑基)吡啶‑3‑基]‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸(西利伐他汀(cerivastatin))及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其记载于us5,006,530、us5,177,080和us5,502,199中，这些专利的内容通过引用全部并入本文；[0371]‑(4s,6r)‑6‑[(e)‑2‑[2‑(4‑氟‑3‑甲基苯基)‑4,4,6,6‑四甲基环己烯‑1‑基]乙烯基]‑4‑羟基氧杂‑2‑酮(达伐他汀(dalvastatin))，其记载于us4,863,957和ep738510中，这两个专利的内容通过引用全部并入本文；[0372]‑[r*,s*‑(e)]‑(±)‑7‑[3‑(4‑氟苯基)‑1‑(1‑甲基乙基)‑1h‑吲哚‑2‑基]‑3,5‑二羟基‑6‑庚烯酸(氟伐他汀钠(fluindostatin))，其公开于欧洲专利申请公开号为363934的专利，并且在us2002/0025981中为与氨氯地平的固定剂量组合，这两个专利的内容通过引用全部并入本文。[0373]‑(3r,5s,6e)‑7‑[3‑(4‑氟苯基)‑1‑(丙‑2‑基)‑1h‑吲哚‑2‑基]‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸(氟伐他汀(fluvastatin))，其记载于us4,739,073中，该专利的内容通过引用全部并入本文；[0374]‑(1s,3r,7s,8s,8ar)‑8‑{2‑[(2r,4r)‑4‑羟基‑6‑氧代氧杂‑2‑基]乙基}‑3,7‑二甲基‑1,2,3,7,8,8a‑六氢萘‑1‑基(2s)‑2‑甲基丁酸酯(洛伐他汀)，其记载于us4,231,938中，该专利的内容通过引用全部并入本文；[0375]‑(3r,5s,6e)‑7‑[2‑环丙基‑4‑(4‑氟苯基)喹啉‑3‑基]‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸(匹伐他汀(pitavastatin))及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其记载于us5,011,930中，该专利的内容通过引用全部并入本文；[0376]‑(1s,7s,8s,8ar)‑8‑{2‑[(2r,4r)‑4‑羟基‑6‑氧代四氢‑2h‑吡喃‑2‑基]乙基}‑7‑甲基‑1,2,3,7,8,8a‑六氢萘‑1‑基(2s)‑2‑甲基丁酸酯[0377]‑(1s,7s,8s,8ar)‑8‑{2‑[(2r,4r)‑4‑羟基‑6‑氧代四氢‑2h‑吡喃‑2‑基]乙基}‑7‑甲基‑1,2,3,7,8,8a‑六氢萘‑1‑基(2s)‑2‑甲基丁酸酯(美伐他汀(mevastatin))，其公开于us3,983,140中，该专利的内容通过引用全部并入本文；[0378]‑(3r,5r)‑3,5‑二羟基‑7‑((1r,2s,6s,8r,8ar)‑6‑羟基‑2‑甲基‑8‑{[(2s)‑2‑甲基丁酰基]氧}‑1,2,6,7,8,8a‑六氢萘‑1‑基)‑庚酸(普伐他汀(pravastatin))及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其记载于us4,346,227中，该专利的内容通过引用全部并入本文；[0379]‑(1s,3r,7s,8s,8ar)‑8‑{2‑[(2r,4r)‑4‑羟基‑6‑氧代四氢‑2h‑吡喃‑2‑基]乙基}‑3,7‑二甲基‑1,2,3,7,8,8a‑六氢萘‑1‑基‑2,2‑二甲基丁酸酯，其记载于us4,444,784中，该专利的内容通过引用全部并入本文；[0380]‑(e,3r,5s)‑7‑[4‑(4‑氟苯基)‑5‑(甲氧基甲基)‑2,6‑二丙‑2‑基‑吡啶‑3‑基]‑3,5‑二羟基‑庚‑6‑烯酸(瑞伐他汀(rivastatin))及其药学上可接受的盐和溶剂化物，[0381]‑(3r,5s,6e)‑7‑[4‑(4‑氟苯基)‑2‑(n‑甲基甲磺酰氨基)‑6‑(丙‑2‑基)嘧啶‑5‑基]‑3,5‑二羟基庚‑6‑烯酸(瑞舒伐他汀)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其记载于us5,260,440中，该专利的内容通过引用全部并入本文。[0382]‑丁酸、2,2‑二甲基‑,1,2,3,7,8,8a‑六氢‑3,7‑二甲基‑8‑[2‑(四氢‑4‑羟基‑6‑氧代‑2h‑吡喃‑2‑基)‑乙基]‑1‑萘基酯、[1s‑[1α,3α,7β,8β(2s*,4s*),‑8aβ]](新伐他汀(velostatin)或辛伐他汀(synvinolin))，其公开于专利号为4,448,784和4,450,171的美国专利中，这两个专利通过引用并入本文；[0383]以及所述他汀类药物的药学上可接受的盐、溶剂化物和前药。上述他汀类药物的酯也包括在本发明的范围内。[0384]根据本发明，所述他汀类药物优选选自[0385]‑阿托伐他汀(atorvastatin)，可以以含有阿托伐他汀钙三水合物的ir片剂的形式提供，其量相当于10mg、20mg或40mg和80mg阿托伐他汀，一天给药一次；[0386]‑氟伐他汀，可以ir胶囊形式提供，其含有相当于20mg、40mg氟伐他汀的氟伐他汀钠，每天给药两次；和80mg(以氟伐他汀计)er片剂，一天给药一次；[0387]‑洛伐他汀，以20mg和40mgir片剂提供，每天给药两次，和以60mger片剂提供给，一天给药一次；[0388]‑匹伐他汀，以片剂提供，其含有相当于1mg、2mg和4mg匹伐他汀游离酸的匹伐他汀钙；[0389]‑普伐他汀，以片剂提供，其含有10mg、20mg、40mg和80mg普伐他汀钠，通常一天给药一次；[0390]‑瑞舒伐他汀，以片剂提供，其含有5mg、10mg、20mg和40mg瑞舒伐他汀钙；和[0391]‑辛伐他汀，以5mg、10mg、20mg、40mg和80mg片剂的形式提供，通常一天给药一次。[0392]特别优选的他汀类药物是洛伐他汀。[0393]化学上，这些他汀类药物的特征在于3,5‑二羟基庚烷或3,5‑二羟基庚‑6‑烯羧酸通过其7‑位连接到碳环或杂环结构上。因此，根据方案1，它们可以是通过在3,5‑二羟基庚烷羧酸侧链的羧基和5‑羟基之间失去h2o而形成的内酯形式，其中没有示出立体构型，并且它们中的一些以内酯形式使用。[0394][0395]这些酸的酸形式和内酯形式都包括在本发明的他汀类药物家族中。[0396]在本文中，关于酸形式的他汀类药物的表述“其盐或溶剂化物(saltorsolvatethereof)”、“其盐或溶剂化物(saltsorsolvatesthereof)”和“其盐和溶剂化物(saltsandsolvatesthereof)”表示所述他汀类药物的盐可以与溶剂(通常是水)溶剂化。所述盐通常为碱金属盐或碱土金属盐，优选钠盐或钙盐。[0397]根据本发明的方法(或用途)，他汀类药物以从上述批准用于治疗血脂异常的日剂量的一半至批准用于治疗血脂异常的最大日剂量的日剂量给予所述患者。通常，所述他汀类药物以0.5mg至80mg的日剂量给药。优选地，所述日剂量低于每种所述他汀类药物的最大批准日剂量。[0398]优选地，在治疗pmnd患者，与有效日剂量的多潘立酮和有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合时，他汀类药物选自[0399]‑阿托伐他汀钙三水合物，以相当于5mg至80mg、通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸的日剂量给予所述患者；[0400]‑氟伐他汀钠，以相当于10mg至80mg、通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸的日剂量给予所述患者；[0401]‑洛伐他汀，以5mg至80mg、通常为5mg至60mg的日剂量给予所述患者；[0402]‑匹伐他汀钙，以相当于0.5mg至4mg、通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸的日剂量给予所述患者；[0403]‑普伐他汀钠，以2.5mg至60mg、通常为2.5mg至40mg的日剂量给予所述患者；[0404]‑辛伐他汀，以2.5mg至40mg、通常为2.5mg至30mg的日剂量给予所述患者；和[0405]‑瑞舒伐他汀钙，以2.5mg至40mg、通常为2.5mg至30mg的日剂量给予所述患者，[0406]是特别有利的。[0407]为了向pmnd患者给药，将上述他汀类药物配制成一种单位剂量形式的药物组合物，该药物组合物包含每单位形式的量为0.5mg至80mg的所述他汀类药物，并与药物载体或赋形剂混合。[0408]所述他汀类药物优选选自[0409]‑阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于5mg至80mg、通常为5mg至60mg阿托伐他汀游离酸；[0410]‑氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于10mg至80mg、通常为10mg至60mg氟伐他汀游离酸；[0411]‑洛伐他汀，其量为2.5mg至80mg或5mg至80mg、通常为5mg至60mg或10mg至60mg；[0412]‑匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.5mg至4mg、通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸；[0413]‑普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至60mg、通常为2.5mg至40mg普伐他汀钠；[0414]‑瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至40mg、通常为2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙；和[0415]‑辛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至40mg、通常为2.5mg至30mg。[0416]如上所述，根据本发明，在所述组合物中，上述他汀类药物可以与多潘立酮形成固定剂量组合，作为组分(ac)，所述固定剂量组合优选包含或由以下组成[0417]‑多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和[0418]‑他汀类药物，其量为0.5mg至80mg。[0419]为了同时给药所述多潘立酮和所述他汀类药物，本发明提供了固定剂量组合，其为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮；和他汀类药物；和任选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)，并与药物载体或赋形剂混合。[0420]因此，在与多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑(优选普拉克索)的所述组合中，他汀类药物也可以是固定剂量组合(ac)、(bc)或(abc)。[0421]特别地，上述固定剂量组合包括[0422]‑多潘立酮/他汀类药物固定剂量组合(ac)，包含2mg至120mg(以多潘立酮碱计)多潘立酮和0.5mg至80mg他汀类药物；[0423]‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物(别是普拉克索/他汀类药物)固定剂量组合(bc)，包含0.125mg至3000mg6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物(特别是普拉克索)的(s)‑对映异构体的量)和0.5mg至80mg他汀类药物；和[0424]‑多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物(特别是多潘立酮/普拉克索/他汀类药物)固定剂量组合(abc)，包含2mg至120mg(以多潘立酮碱计)的多潘立酮；0.125mg至3000mg6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量(特别是普拉克索的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物)；和0.5mg至80mg他汀类药物。[0425]优选地，在上述固定剂量组合中，他汀类药物选自阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于10mg至80mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其量为2.5mg至80mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2.5mg至60mg普伐他汀钠；瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙；和辛伐他汀，其量为2.5mg至40mg。[0426]优选地，在上述固定剂量组合中，他汀类药物选自阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于10mg至80mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其量为2.5mg至80mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至60mg普伐他汀钠；瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙；和辛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至40mg。[0427]所述固定剂量组合可以为(并且通常为)剂量单位形式的药物组合物，其包含多潘立酮组分(a)和他汀类药物组分(c)，其中多潘立酮组分(a)的每单位形式的量如“多潘立酮组分(a)”部分所述，他汀类药物组分(c)的每单位形式的量如上所述。[0428]为了同时给药所述多潘立酮和所述他汀类药物，本发明提供了固定剂量组合，为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮；和他汀类药物；和任选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)，并与药物载体或赋形剂混合。[0429]此外，在与多潘立酮组分(a)和任选地与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(优选普拉克索)的所述组合中，他汀类药物组分(c)也可以在固定剂量组合(ac)、(bc)或(abc)中存在。[0430]根据一个实施方案，所述组合包含一种药物组合物或由一种药物组合物组成，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂以及多潘立酮和他汀类药物的固定剂量组合。该组合物进一步与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(通常与普拉克索)组合使用，有益于或可用于治疗患者的pmnd。[0431]固定剂量组合(ac)也可以为剂量单位形式的药物组合物，其包含多潘立酮组分(a)，其每单位形式的有效量如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述；和他汀类药物组分(c)，其每单位形式的量如本部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。将该固定剂量组合与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(优选普拉克索)组合，向pmnd患者给药，并且所述单位剂量形式的药物组合物包含每单位形式的有效量的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)，如上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述，并与药物载体和赋形剂混合。[0432]如上所述，多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物组合的这种组分(ac)是特别有利的，因为它使得6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(特别是普拉克索)的剂量和给药方式具有灵活性。[0433]根据一个优选实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含[0434](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg或2mg至20mg；和[0435](c)他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg，[0436]并与药物载体或赋形剂混合。[0437]通常，上述组合物为剂量单位形式，并且上述多潘立酮组分(a)和他汀类药物组分(c)的量为每单位形式。[0438]根据一个实施方案，本发明提供了一种与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合用于治疗pmnd患者的药物组合物，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂和一种多潘立酮和他汀类药物的固定剂量组合。[0439]固定剂量组合(bc)也可以是一种剂量单位形式的药物组合物，其包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)，优选普拉克索，其每单位形式的有效量如上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；和他汀类药物组分(c)，其每单位形式的量如本部分所述，并与药物载体或赋形剂混合。将所述固定剂量组合与多潘立酮组分(a)组合向pmnd患者给药，所述多潘立酮组分(a)也为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含如上述“多潘立酮组分(a)”部分中所述的每单位形式有效量的所述多潘立酮，并与药物载体或赋形剂混合。[0440]特别地，作为组分(bc)，本发明提供了一种剂量单位形式的药物组合物，其包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和他汀类药物，并于药物载体和赋形剂混合，其中所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于大于20mg至45mg、通常为20.25mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述他汀类药物的每单位形式的量为0.5mg至80mg。[0441]更特别地是，所述他汀类药物选自洛伐他汀和瑞舒伐他汀钙，其中洛伐他汀的每单位形式的量为5mg至80mg、通常为10mg至60mg，瑞舒伐他汀钙的每单位形式的量为2.5mg至40mg。[0442]根据另一个实施方案，所述组合包含一种药物组合物或由一种药物组合物组成，所述药物组合物包含药学上可接受的载体或赋形剂以及一种多潘立酮、6‑丙基氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和他汀类药物的固定剂量组合。该组合物用于治疗患者的pmnd。所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺优选为普拉克索。[0443]固定剂量组合(abc)还可以为一种剂量单位形式的药物组合物，包括[0444]‑多潘立酮组分(a)，其每单位形式的有效量如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述；[0445]‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)，其每单位形式的有效量如上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；和[0446]‑他汀类药物类成分(c)，其每单位形式的有效量如本部分所述；[0447]并与药物载体或赋形剂混合。[0448]这种固定剂量组合用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd。[0449]一种特定的固定剂量组合(abc)包含或由以下组成[0450]‑多潘立酮组分(a)，其量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg；[0451]‑普拉克索组分(b)，其有效量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为7.5mg至25mg；和[0452]‑他汀类药物组分(c)，其有效量如本部分所述。[0453]这种特定的固定剂量组合(abc)通常被配制成一种剂量单位形式的药物组合物，其包含[0454]‑多潘立酮组分(a)，其每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg；[0455]‑普拉克索组分(b)，其每单位形式的有效量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计))为7.5mg至25mg；和[0456]‑他汀类药物组分(c)，其每单位形式的有效量如本部分所述，[0457]并与药物载体或赋形剂混合。[0458]上述组分(a)和组分(b)在所述固定剂量组合(ac)、(bc)和(abc)(通常配制为与药物载体或赋形剂混合的药物组合物)中的每单位形式的量和日剂量分别在上述“多潘立酮组分(a)”和“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分中说明。[0459]他汀类药物，作为组分(c)或在组分(ac)、(bc)或(abc)中，选自阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、洛伐他汀、匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物；和辛伐他汀，各自的每单位形式的量如本部分所述。[0460]优选地，所述他汀类药物选自洛伐他汀，其量为5mg至80mg，优选5mg至60mg；瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐，其量相当于2.5mg至40mg、优选2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙；和辛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至40mg，优选2.5mg至30mg。[0461]根据有利的实施方案，在该药物组合物中作为组分(a)和所述固定剂量组合(ab)、(ac)和(abc)中的多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg。[0462]通常，上述药物组合物组分(c)、组分(ac)、组分(bc)或组合物(abc)为剂量单位形式，且上述量范围为每单位形式。[0463]组合物组分(ac)与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)组合可用于或用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd，其中所述组分(b)也为药物组合物，优选为剂量单位形式中，所述药物组合物包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)，其量如“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述。[0464]更特别地，对于所述治疗，在上述药物组合物组分(c)、组分(ac)、组分(bc)或组合物(abc)中的他汀类药物组分(c)选自[0465]‑洛伐他汀，其ir剂量/单位形式为5mg至80mg、通常为20mg至40mg，每天给药一次或两次，或er剂量/单位形式为5mg至80mg、通常为20mg至60mg，一天给药一次；和[0466]‑瑞舒伐他汀，其ir剂量/单位形式相当于2.5mg至40mg或2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙，一天给药一次。[0467]在所述固定剂量组合(ac)和(abc)中的上述组分(a)的日剂量在“多潘立酮组分(a)”部分中说明。[0468]在所述固定剂量组合(bc)和(abc)中的上述组分(b)的日剂量在上述“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分中说明。[0469]在所述固定剂量组合(ac)、(bc)和(abc)中的上述他汀类药物组分(c)的日剂量为0.5mg至80mg或2.5mg至80mg。所述他汀类药物组分(c)的日剂量包括用于儿科患者的低剂量，以及用于儿科患者和滴定期间的与多潘立酮和普拉克索组合低剂量。[0470]通常，为了与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合治疗pmnd，增效剂组分(c)选自[0471]‑氟西汀，其在上述药物组合物中，以4mg至90mg、通常为20mg至80mg的日ir剂量，或以4mg至90mg、通常为20mg至90mg的日er剂量，一天一次向患者给药，或[0472]‑唑尼沙胺，其在上述药物组合物中，以25mg至300mg的日ir剂量/单位形式，每天一次或两次向患者给药，或以25mg至600mg、通常200mg至600mg的er剂量，一天一次向患者给药，或[0473]‑他汀类药物，其在上述药物组合物中，以0.5mg至80mg或2.5mg至80mg的日剂量向患者给药。[0474]在优选的实施方案中，氟西汀组分(c)可以作为特定的90mger周制剂向pmnd患者给药，[0475]‑或者与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组合，其中所述多潘立酮组分(a)的日剂量如“多潘立酮组分(a)”部分所述，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)的日剂量如“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；[0476]‑或与一种固定剂量组合组分(ab)组合，所述固定剂量组合组分(ab)包含日剂量的所述固定剂量组合(ab)中的上述组分(a)，所述日剂量如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述；和日剂量的所述固定剂量组合(ab)中上述组分(b)，所述日剂量如上述“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述。[0477]特别地，为了与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合治疗pmnd患者，上述药物组合物中的他汀类药物组分(c)选自洛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至80mg或5mg至80mg、通常为5mg至60mg或10mg至60mg；和瑞舒伐他汀，其每单位形式的量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙。[0478]更特别地，对于所述治疗，如上所述的药物组合物中的他汀类药物组分(c)选自[0479]‑洛伐他汀，其ir剂量/单位形式为2.5mg至80mg或5mg至80mg、通常为20mg至40mg，一天给药一次或两次，或其er剂量/单位形式为5mg至80mg、通常为20mg至60mg，一天给药一次；和[0480]‑瑞舒伐他汀，其ir剂量/单位形式相当于2.5mg至40mg或2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙，一天给药一次。[0481]在优选的实施方案中，洛伐他汀或瑞舒伐他汀钙组分(c)可以以上述每单位形式的剂量向pmnd患者给药，[0482]‑与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组合，其中所述多潘立酮组分(a)的日剂量如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)的日剂量如上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；[0483]‑与固定剂量组合组分(ab)组合，所述固定剂量组合组分(ab)包含日剂量的所述固定剂量组合(ab)中的上述组分(a)，所述日剂量如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述；和日剂量的所述固定剂量组合(ab)中的上述组分(b)，所述日剂量如上述“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述；或者[0484]‑在与多潘立酮组分(a)和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的固定剂量组合(abc)中，所述多潘立酮组分(a)的日剂量如上文“多潘立酮组分(a)”部分所述；所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的日剂量如上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述。[0485]一种特别优选的固定剂量组合(abc)为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含多潘立酮，其每单位的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和选自洛伐他汀和瑞舒伐他汀钙的他汀类药物，其中洛伐他汀的每单位形式的量为2.5mg至80mg或5mg至80mg(通常为5mg至60mg或10mg至60mg)，瑞舒伐他汀钙的每单位形式的量为2.5mg至40mg。[0486]本发明的第一方面[0487]本发明提供了一种治疗患者的蛋白质错误折叠神经退行性疾病(“pmnd”)的方法，其包括向需要所述治疗的患者给予多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的组合。[0488]根据该第一方面，本发明包括一种使用多潘立酮和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂，通过同时或依次向所述患者给予6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)安全地治疗患有该病症的患者的pmnd的方法。[0489]特别地，本发明提供了一种安全地治疗需要所述治疗的患者中的pmnd的方法，其包括向所述患者给予有效日剂量的多潘立酮或其药学上可接受的盐组分(a)、有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐组分(b)，和至少一种有效日剂量的氟西汀、有效日剂量的唑尼沙胺、或有效日剂量的他汀类药物组分(c)。[0490]在本文中，分别涉及到多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和氟西汀的表述“其盐(salt)或溶剂化物(solvate)”、“其盐(salts)或溶剂化物(solvates)”和“其盐(salts)和溶剂化物(solvates)”意指所述多潘立酮、所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和所述氟西汀分别可以为以下形式：游离碱或可使用溶剂(通常是水)溶剂化的其药学上可接受的酸加成盐。[0491]在所述方法中，将多潘立酮组分(a)配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，并与药物载体或赋形剂混合。在该组合物中，所述多潘立酮以相当于4mg至120mg多潘立酮碱的日剂量与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)(每种都配制成药物组合物)组合给药用于治疗患者的pmnd。[0492]所述组合物与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种增效剂组分(c)组合给药用于治疗患者的pmnd，其中所述组分(b)也为药物组合物的形式，所述药物组合物包含所述组分(b)，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，所述每单位形式的量包括相当于0.125mg至45mg，通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量，所述组分(c)选自氟西汀(其每单位形式的量为2mg至90mg氟西汀碱，与药物载体或赋形剂混合)、唑尼沙胺(其每单位形式的量为25mg至600mg的唑尼沙胺游离酸，与药物载体或赋形剂混合)和他汀类药物(其每单位形式的量为0.5mg至80mg，与药物载体或赋形剂混合)。[0493]包含组分(b)和组分(c)的上述药物组合物与上述组分(a)同时或依次给药。[0494]特别地，在所述方法中，[0495](a)将多潘立酮组分(a)配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的所述多潘立酮，其每单位形式的量相当于2mg至60mg多潘立酮碱，与药物载体混合，为ir‑制剂；或其每单位形式的量相当于4mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体混合，为er‑制剂；[0496](b)将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺[0497]‑其每单位形式的量相当于0.125mg至1500mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述量包括相当于0.125mg至22.5mg、通常7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂；或者[0498]‑其量相当于0.375mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，所述量包括相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，与药物载体混合，为er‑制剂；和[0499](c)至少一种增效剂选自：[0500](i)氟西汀，其配制为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的所述氟西汀[0501]‑其每单位形式的量相当于2mg至45mg、通常2mg至40mg的氟西汀碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂；或者[0502]‑其每单位形式的量相当于4mg至90mg、通常4mg至80mg的氟西汀碱，与药物载体或赋形剂混合，为er‑制剂，一天给药一次；或者[0503]‑其量为90mg，作为一周给药一次的特定90mger‑周制剂，[0504](ii)唑尼沙胺，其配制为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的所述唑尼沙胺[0505]‑其每单位形式的量相当于25mg至200mg、通常25mg至100mg的唑尼沙胺游离酸，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂；或者[0506]‑其每单位形式的量相当于25mg至600mg、通常200mg至600mg的唑尼沙胺游离酸，与药物载体或赋形剂混合，为er‑制剂，和[0507](iii)他汀类药物，其配制为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含作为活性成分的所述他汀类药物，为ir‑制剂或er‑制剂，其每单位形式的量为0.5mg至80mg。[0508]在本发明的方法中，多潘立酮组分(a)活性成分以选自以下范围的每单位形式的多潘立酮碱的量存在于上述组合物中：2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg或2mg至20mg、通常10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg。优选地，所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)。[0509]在所述方法中，所述组合物中的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)以每单位形式相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在，所述每单位形式的量包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量。[0510]在所述上述方法中，所述组合物中的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)有利地选自：普拉克索(其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物)、外消旋的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg普拉克索二盐酸盐一水合物)、(r/s)‑混合物(其每单位形式的量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量)。[0511]在所述上述方法中，所述组合物中的至少一种增效剂组分(c)选自以下组成：氟西汀，其每单位形式的量相当于2mg至90mg、通常2mg至80mg氟西汀碱；唑尼沙胺，其每单位形式的量为25mg至600mg)；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg、通常2.5mg至80mg。[0512]优选的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量(包括在儿科患者和滴定期内使用的每单位形式的低剂量)相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：0.125mg至45mg、1.5mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、7.5mg至45mg、大于10mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、15mg至40mg、15mg至35mg和15mg至30mg，通常选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：7.5mg至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg和20.25mg至25mg。[0513]每单位形式的普拉克索的具体量在上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分和下文“具体实施方案”部分进行了描述。[0514]特别地，本发明的第一方面提供了一种治疗需要所述治疗的患者的pmnd的方法，其包括向所述患者给予日剂量(以多潘立酮碱计)为4mg至120mg的多潘立酮组分(a)，和日剂量相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(包括日剂量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体)；和至少一种日剂量相当于4mg至90mg氟西汀碱的氟西汀组分(c)、或日剂量为25mg至600mg的唑尼沙胺组分(c)，或日剂量为0.5mg至80mg的他汀类药物(c)。[0515]更具体地，根据该第一方面，本发明提供了一种治疗需要所述治疗的患者的pmnd的方法，其包括向所述患者给予多潘立酮组分(a)与普拉克索组分(b)以及至少一种增效剂组分(c)的组合，其中所述多潘立酮组分(a)选自：多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其日剂量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：4mg至120mg、4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg；所述普拉克索组分(b)的日剂量相当于0.375mg至45mg、14.5mg至45mg或大于20mg至45mg，通常为15mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；所述增效剂组分(c)选自：氟西汀，其日剂量相当于4mg至90mg氟西汀碱；唑尼沙胺，其日剂量为25mg至600mg；他汀类药物，其日剂量为0.5mg至80mg，通常为2.5mg至80mg。优选地，所述多潘立酮日剂量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：20mg至100mg、20mg至80mg、20mg至60mg、20mg至40mg、20mg至30mg。[0516]与组分(a)和组分(b)的上述日剂量组合，增效剂组分(c)也可以是氟西汀，以特定的90mger‑周制剂一周给药一次。[0517]在pmnd的治疗中，多潘立酮/普拉克索/氟西汀唑尼沙胺和/或他汀类药物组合也可以选自以下组合[0518]‑多潘立酮组分(a)，其每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg，与包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种增效剂的药物组合物组分(bc)组合用于治疗患者的pmnd，其中6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.125mg至45mg，通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐二水合物的(s)‑对映异构体的量)，所述增效剂选自：氟西汀(其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱，一天给药一次或两次)、唑尼沙胺(其每单位形式的量为25mg至600mg，一天给药一次或两次)、以及他汀类药物(每单位形式的量相当于0.5mg至80mg，一天给药一次或两次)；[0519]‑组分(ab)，包含每单位形式的量为2mg至120mg的多潘立酮和每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量)，与至少一种增效剂组分(c)组合用于治疗患者的pmnd，所述增效剂组分(c)选自：氟西汀(其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱，每天给药一次或两次，或以特定的90mger‑周制剂(一周给药一次)给药)、唑尼沙胺(其每单位形式的量相当于25mg至600mg)、或他汀类药物(每单位形式的量为0.5mg至80mg，一天给药一次或两次)；和[0520]‑组分(ac)，包含多潘立酮和至少一种增效剂，所述多潘立酮的每单位形式的量相当于2mg至120mg，所述增效剂选自：氟西汀(其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱)、唑尼沙胺(其每单位形式的量相当于25mg至600mg)和他汀类药物(其每单位形式的量为0.5mg至80mg)，与组分(b)组合用于治疗患者的pmnd，所述组分(b)包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg的普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，特别地包括相当于0.125mg至22.5mg、通常为7.5mg至12.5mg或大于10mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，以ir‑制剂一天给药两次，或包括相当于0.375mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，以er‑制剂一天给药一次，所述组分(a)、组分(b)、组分(c)、组分(ab)、组分(ac)和组分(bc)中的每一个均为单位剂量形式的药物组合物或由单位剂量形式的药物组合物组成，其中活性成分与药物载体或赋形剂混合。[0521]药物组合物组分(a)、组分(b)、组分(c)、组分(ab)、组分(ac)和组分(bc)中上述多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种增效剂的每单位形式和日剂量的具体量在下文的“具体实施方案”部分中说明。[0522]如上文“多潘立酮组分(a)”部分中详细描述的，固定剂量组合(ac)及其在治疗pmnd中的用途是本发明第一方面有利的实施方案。[0523]优选地，在所述组合物中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、7.5mg至45mg、14.5mg至45mg或大于20mg至45mg，通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或20.25mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。[0524]本发明的第二个方面[0525]根据第二个方面，本发明提供了“多潘立酮在制备药物中的用途”(或“多潘立酮用于”)，用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd，所述多潘立酮与有效日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和有效日剂量的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组合。[0526]根据一个有利的实施方案，本发明提供了一种药物组合物与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合用于治疗患者的pmnd，所述药物组合物包含药物载体或赋形剂，以及多潘立酮和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合。[0527]本发明还提供了一种用于治疗患者的pmnd的药物组合物，其包含药学上可接受的载体或赋形剂，以及多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合。[0528]根据第二方面，本发明提供了一种药物组合物用于治疗pmnd，所述药物组合物包含[0529](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量为2mg至120mg，以日剂量为4mg至120mg给药；[0530](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述每单位形式的量包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量，以0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给药，包含相当于0.375mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量和[0531](c)至少一种增效剂，所述增效剂选自：氟西汀(其每单位形式的剂量相当于2mg至90mg氟西汀碱，以日剂量为4mg至90mg(以氟西汀碱计)给药)、唑尼沙胺(其每单位形式的剂量或日剂量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg，以日剂量为25mg至600mg、通常200mg至600mg给药)和他汀类药物(其每单位形式剂量为0.5mg至80mg，以日剂量为0.5mg至80mg给药)。[0532]对于该用途，将所述多潘立酮配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含作为活性成分的所述多潘立酮，并与药物载体或赋形剂混合。该药物组合物适用于与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物以各自的有效日剂量组合来治疗需要所述治疗的患者的pmnd。[0533]在所述药物组合物中，所述多潘立酮与药物载体或赋形剂混合并配制成用于口服、静脉内、经皮(transcutaneous)和/或透皮给药的剂量单位形式，如下文“制剂”部分所述。[0534]根据本发明的第二方面，如“多潘立酮组分(a)”部分所述的多潘立酮可用作所述药物组合物的活性成分，与“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述的任意6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，以及“增效剂组分(c)”部分所述的至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)组合用于治疗pmnd。[0535]特别地，本发明提供多潘立酮与普拉克索和氟西汀或唑尼沙胺或他汀类药物组合用于治疗患者的pmnd。[0536]对于该用途，将多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物配制成药物组合物，该药物组合物包含作为活性成分的所述多潘立酮(其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱)，并与药物载体或赋形剂混合。通常，所述组合物为剂量单位形式。[0537]该组合物适用于与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种增效剂组合治疗患者的pmnd，其中多潘立酮日剂量相当于4mg至120mg多潘立酮碱，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的日剂量相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，所述日剂量包含相当于0.375mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量，所述增效剂选自：氟西汀(其日剂量(以氟西汀碱计)为4mg至90mg)、唑尼沙胺(其日剂量(以唑尼沙胺游离酸计)为25至600mg、通常为200mg至600mg)、以及他汀类药物(其日剂量为0.5mg至80mg)。[0538]更具体地，本发明的第二方面提供了多潘立酮组分(a)与日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种增效剂组分(c)组合用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd，所述组分(a)的日剂量(以多潘立酮碱计)为4mg至120mg，所述组分(b)的日剂量相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，其包括相当于0.375mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量，所述组分(c)选自以下组分：氟西汀(其日剂量(以氟西汀碱计)为4mg至90mg或以特定的90mger‑周制剂形式)、唑尼沙胺(其日剂量为25mg至600mg、通常为200mg至600mg)和他汀类药物(其日剂量为0.5至80mg)。[0539]这些6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的日剂量包含低普拉克索或(s)‑对映异构体日剂量，可与多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合用于向儿童患者或在滴定期间给药。在第二种情况下，在所述滴定期结束时，如此制备的药物能够安全摄入迄今为止从未达到的普拉克索日剂量(不与多潘立酮和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合)，如在“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述。[0540]所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺也可以是外消旋物，其日剂量相当于0.75mg至90mg、通常为30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物。[0541]优选地，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其日剂量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。[0542]根据一个实施方案，所述多潘立酮组分(a)与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(作为(r)/(s)‑混合物)和氟西汀或氟西汀特定90mger‑周制剂组合使用，所述组分(b)的日剂量为50至3000mg(包括相当于0.375mg至45mg、通常为15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的日剂量)，所述氟西汀的日剂量相当于4mg至90mg氟西汀碱。[0543]所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺也可以是外消旋物，其日剂量相当于0.75mg至90mg、通常为30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物。[0544]优选地，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其日剂量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg、20.25mg至25mg、或大于20mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物。[0545]对于pmnd的治疗，多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和增效剂各自配制成药物组合物，通常为剂量单位形式，所述药物组合物包含分别各自与药物载体或赋形剂混合的所述多潘立酮和所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和所述至少一种增效剂；并且以上述日剂量同时或依次给予需要所述治疗的患者。[0546]一般而言，多潘立酮被配制成剂量单位形式的药物组合物，其包含每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱的所述多潘立酮。[0547]6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量)，并与药物载体或赋形剂混合。[0548]氟西汀被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含每单位形式的量相当于2mg至90mg、通常2mg至80mg氟西汀碱的氟西汀，并与药物载体或赋形剂混合。也可以配制成特定的90mger‑周制剂。[0549]唑尼沙胺被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含每单位形式的量相当于25mg至600mg唑尼沙胺游离酸的所述唑尼沙胺。[0550]他汀类药物被配制成剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含每单位形式的量为0.5mg至80mg的所述他汀类药物，并与药物载体或赋形剂混合。[0551]优选地，在上述组合中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺选自普拉克索(其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物)、外消旋6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg、通常15mg至50mg、30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物)、(r)/(s)‑混合物(其单位形式的量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括为0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量)。[0552]特别地，根据该第二方面，本发明提供了选自多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(a)的药物组合物，所述组分(a)的每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg，并与药物载体或赋形剂混合；与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合，所述组分(b)选自普拉克索及其药学上可接受的盐，其日剂量相当于0.375mg至45mg、通常为15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；以及与至少一种增效剂组分(c)组合，所述组分(c)选自：氟西汀，其日剂量相当于4mg至90mg氟西汀碱或特定的90mger‑周制剂形式；唑尼沙胺，其日剂量相当于25mg至600mg、通常为200mg至600mg；和他汀类药物，其日剂量为0.5mg至80mg。[0553]所述多潘立酮优选选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)。[0554]根据该第二方面，本发明提供了多潘立酮组分(a)在制备用于治疗患者的pmnd的药物中的用途或多潘立酮用于治疗患者的pmnd，所述多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)组合(包括固定剂量组合)。所述药物包含所述多潘立酮，单独或分别与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或与氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物在组分(ab)和组分中(ac)组合。[0555]所述组合包括选自以下的组分：[0556]‑多潘立酮组分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的组分(bc)组合用于治疗患者的pmnd，所述组分(bc)包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种增效剂，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量)，所述至少一种增效剂选自：氟西汀，其每单位形式的量(以氟西汀碱计)为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg；[0557]‑组分(ab)，包含多潘立酮，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位的量)，组分(ab)与组分(c)至少一种增效剂组合用于治疗患者的pmnd，所述至少一种增效剂选自：氟西汀，其每单位形式的量(以氟西汀碱计)为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5至80mg；和[0558]‑组分(ac)，包含多潘立酮和至少一种增效剂，所述多潘立酮的每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，所述增效剂选自：氟西汀，其每单位形式的量(以氟西汀碱计)为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)为25至600mg；以及他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg，组分(ac)与包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的组分(b)组合用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd，所述组分(b)的每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg，15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量)，[0559]所述组分(a)、组分(b)、组分(c)、组分(ab)、组分(ac)和组分(bc)中的每一个是剂量单位形式的药物组合物或由剂量单位形式的药物组合物组成，其中活性成分与药物载体或赋形剂混合。[0560]前述药物组合物组分(ac)是本发明的一个具体实施方案，所述组分(ac)包含多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，以及至少一种选自以下的增效剂：氟西汀，其每单位形式的量(以氟西汀碱)为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg；他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg。[0561]药物组合物组分(a)、组分(b)、组分(c)、组分(ab)、组分(ac)和组分(bc)中上述多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的每单位形式和日剂量的具体量在下文“具体实施方案”部分描述。[0562]具体地，上述组合物中的多潘立酮组分(a)以相当于选自以下范围的日剂量的多潘立酮碱给药：4mg至120mg、4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg、通常10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg。优选地，所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)。[0563]根据该第二方面的有利实施方案，本发明还提供了作为用于治疗患者的pmnd的药物组合物的组分(ac)，其包含药学上可接受的载体或赋形剂和一种多潘立酮和他汀类药物的固定剂量组合，组分(ac)与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)进一步组合给予所述患者。[0564]所述组分(ac)包含或由剂量单位形式的药物组合物组成，所述药物组合物包含[0565](a)多潘立酮，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和[0566](c)他汀类药物，选自以下组分：阿托伐他汀(atorvastatine)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于10mg至80mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其每单位形式的量为5至80mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至60mg普伐他汀钠；瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至40mg的瑞舒伐他汀钙；和辛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至40mg，[0567]与药物载体或赋形剂混合。该组合物与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组合可用于治疗pmnd。[0568]在上述药物组合物中，每单位形式的量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg和2mg至20mg、通常10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg和10mg至20mg。[0569]多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合的组分(ac)的优点是可以确保6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)的剂量和给药方式的灵活性。[0570]在特别有利的组分(ac)中，所述多潘立酮选自以下组分：多潘立酮碱(其量为2mg至120mg)、多潘立酮马来酸盐(其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱)和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)(其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱)；并且所述他汀类药物选自洛伐他汀(其量为2.5mg至80mg或5mg至80mg)和瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物(其每单位形式的量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙)。[0571]优选地，在所述组分(ac)中，所述多潘立酮为多潘立酮碱，其每单位形式的量为2mg至120mg，所述他汀类药物为洛伐他汀，其每单位形式的量为5mg至60mg。[0572]多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物组合的该组分(ac)的优点是可以确保6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(特别是普拉克索)的剂量和给药方式的灵活性。[0573]药物组合物组分(ac)与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合给予pmnd患者，所述组分(b)为包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的药物组合物，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；并且以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给药，包括相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量。所述药物组合物组分(ab)优选为剂量单位形式。[0574]向pmnd患者给药的上述组分(ac)允许向所述患者给药相当于0.375mg至45mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)(包括(s)‑对映异构体的日剂量)，包括儿科剂量和滴定期间使用的剂量。[0575]特别地，将药物组合物组分(ac)与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)组合给药pmnd患者，所述组分(b)为包含所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的药物组合物，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；并且以相当于0.375mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量)的日剂量给药。所述药物组合物组分(ac)优选为剂量单位形式。[0576]优选地，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺选自以下组分：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，也为包含所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物的剂量单位形式的药物组合物，所述普拉克索或其药学上可接受的盐和溶剂化物的每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；并且以相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的日剂量给药于所述患者。[0577]与他汀类药物组分(c)组合使用的有利组分(ab)包含或由一种剂量单位形式的药物组合物组成，该药物组合物包含[0578](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg；和[0579](b)普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于14.5mg至45mg或大于20mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或20.25mg至25mg，[0580]与药物载体或赋形剂混合。[0581]与多潘立酮组分(a)组合用于治疗pmnd患者的有利组分(bc)包含或由一种剂量单位形式的药物组合物组成，所述药物组合物包含普拉克索或药学上可接受的盐或其溶剂化物组分(b)，其每单位形式的量相当于14.5mg至45mg或大于20mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或20.25mg至25mg；和至少一种选自以下组分的增效剂组分(c)：氟西汀，其每单位形式的量(以氟西汀计)为2mg至90mg；唑尼沙胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量(唑尼沙胺游离酸)为25mg至600mg；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg，与药物载体或赋形剂混合。[0582]在上述多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合(包括固定剂量的组合)的上述药物组合物(b)、(ab)和(bc)中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量为0.125mg至45mg，为ir‑或er‑制剂，以0.375mg至45mg的日剂量给药，特别是在14.5mg至45mg或大于20mg至45mg的量的范围(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)内。每单位形式和日剂量的上述普拉克索的量的下位范围在“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分描述，并且也是该部分的目的。通常，所述组合物中的所述普拉克索的量的范围相当于7.5mg至25mg、15mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物。[0583]具体地，在所述组合物(包括固定剂量组合)中，所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，并且以所述组合物(包括固定剂量组合)的形式以相当于4mg至120mg多潘立酮碱的日剂量给药。[0584]上述多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的每单位形式的具体量和日剂量在上文“多潘立酮组分(a)”部分、“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分和“增效剂组分(c)”部分，以及下面的“特定实施例”部分描述。[0585]如上所述，在pmnd的治疗中，多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种增效剂组分(c)彼此组合使用，并且这三种活性成分可以同时或依次或以固定剂量组合共同给药，所述固定剂量的组合包括药物组合物，该药物组合物包含所述多潘立酮、所述6‑丙氨基‑4的药物组合物,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和所述氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物，并与药学上可接受的载体或赋形剂混合。[0586]多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和增效剂组分(c)可分别或一起以任何常规的口服或非肠道剂量单位形式(例如胶囊、片剂、粉剂、扁囊剂、混悬剂、溶液或经皮给药系统)给药。[0587]在分开(同时或依次)给药的情况下，每单位形式的有效量的多潘立酮组分(a)，每单位形式的有效量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)，和每单位形式的有效量的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)可以各自包装在试剂盒中，所述试剂盒在三个独立的容器中包含所述多潘立酮(与药物载体或赋形剂混合)、所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)(与药物载体或赋形剂混合)和所述增效剂(与药物载体或赋形剂混合)。[0588]有利地，所述多潘立酮组分(a)和选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的所述增效剂组分(c)(为固定剂量组合(ac)，与药物载体或赋形剂混合)可以包装在一个容器中；并且所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选为普拉克索)与药物载体或赋形剂混合，包装在另一个分开的容器中。[0589]或者，例如，所述多潘立酮与药物载体或赋形剂混合，可以包装在一个容器中；并且所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索和他汀类药物)与他汀类药物(为固定剂量组合(bc)，与药物载体或赋形剂混合)包装在另一个分开的容器中。[0590]对于它们同时给药以治疗pmnd的情况，所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(a)、所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)也可以是固定剂量组合(abc)，一起配制为药物组合物，该药物组合物包含所述多潘立酮、所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和所述氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物，与药物载体或赋形剂混合。[0591]固定剂量组合(ac)和(abc)可确保安全、同时给予多潘立酮和增效剂(例如他汀类药物)，或多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和增效剂(例如他汀类药物)。[0592]本发明的第三方面[0593]本发明的第三方面提供了[0594]‑一种药物固定剂量组合，包含多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)、至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)，以及药物载体或赋形剂；和[0595]‑多潘立酮在制备用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd的药物中的用途，所述药物包含或由一种药物组合物组成，所述药物组合物包含作为活性成分的多潘立酮，作为第二活性成分的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑和作为第三活性成分的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂，与药物载体或赋形剂混合。[0596]‑多潘立酮与一种固定剂量组合用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd，所述固定剂量组合包含有效剂量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑的‑2‑胺(优选普拉克索)和有效剂量的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂；[0597]‑一种用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd的药物组合物，包含药学上可接受的载体或赋形剂，以及多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合；和[0598]‑一种药物组合物，通常为剂量单位形式，包含多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或药学上可接受的盐或溶剂化物和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂。[0599]在本部分中，表述“多潘立酮在制备药物的用途”和“多潘立酮用于”被合并为“多潘立酮在制备药物中的用途(或多潘立酮用于)”。[0600]多潘立酮，如“多潘立酮组分(a)”部分所述的，以所述部分中描述的每单位形式的量作为所述固定剂量组合或所述药物组合物的组分(a)存在，与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)和至少一种增效剂组分(c)组合形成固定剂量组合，组分(b)的每单位形式的量如上文“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述，组分(c)的每单位形式的量如上文“增效剂组分(c)”部分所述。[0601]所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺优选为普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0602]根据第一个实施方案，本发明提供了一种多潘立酮与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂的固定剂量组合，可用于治疗pmnd。具体而言，该固定剂量组合包含以下组分或由以下组分组成[0603]‑多潘立酮，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0604]‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；和[0605]‑至少一种选自以下组分的增效剂：氟西汀，其量相当于2mg至90mg氟西汀碱；唑尼沙胺，其量相当于25mg至600mg唑尼沙胺游离酸；和他汀类药物，其量为0.5mg至80mg。[0606]根据第二个实施方案，本发明提供了多潘立酮在制备用于治疗pmnd的药物中的用途(或多潘立酮用于治疗pmnd)，以及药物本身，所述药物是剂量单位形式的药物组合物，其包含[0607](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0608](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量；和[0609](c)至少一种选自以下的增效剂：氟西汀，其每单位形式的量为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量为25mg至600mg；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg，[0610]与药物载体或赋形剂混合。[0611]根据第三个实施方案，本发明提供了一种用于治疗患者的pmnd的药物组合物，其包含药物载体或赋形剂，以及多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺和他汀类药物的增效剂组分(c)的固定剂量组合。[0612]根据该第三实施方案，在所述组合物中，多潘立酮以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的量存在；6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺以相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量；增效剂选自以下组分：2mg至90mg的氟西汀、25mg至600mg的唑尼沙胺和0.5mg至80mg的他汀类药物。[0613]根据该第三方面的第四个实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含[0614](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物；[0615](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物；和[0616](c)至少一种选自以下的增效剂：氟西汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、唑尼沙胺及其药学上可接受的盐和溶剂化物以及他汀类药物；[0617]与药物载体或赋形剂混合。[0618]上述包含所述多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(a)、所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)和所述增效剂组分(c)的药物组合物通常以剂量单位形式，所述多潘立酮、所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和所述增效剂的量分别为每单位形式。[0619]根据该第四个实施方案，本发明提供了一种剂量单位形式的药物组合物，其包含[0620](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0621](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量；和[0622](c)至少一种选自以下的增效剂：氟西汀，其每单位形式的量为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量为25mg至600mg；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg，[0623]与药物载体或赋形剂混合。[0624]特别地，在该药物组合物中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺选自：外消旋物或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg、通常30mg至50mg或大于20mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物；普拉克索或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物；以及(r)/(s)‑混合物，其每单位形式的量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或从大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量。[0625]更具体地，根据该第四个上述实施方案，本发明提供了一种剂量单位形式的药物组合物，其包含[0626](a)多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0627](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其选自：普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于大于20mg至45mg、通常大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和[0628](c)至少一种增效剂，其选自：氟西汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱；唑尼沙胺，其每单位形式的量相当于25mg至600mg唑尼沙胺游离酸；和他汀类药物，其每单位形式的量为0.5mg至80mg；[0629]与药物载体或赋形剂混合。[0630]根据该第三方面的上述实施方案，本发明提供了一种药物组合物，其包含药物载体或赋形剂以及以下组分的固定剂量组合[0631](a)多潘立酮，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0632](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；和[0633](c)至少一种选自以下的增效剂：氟西汀，其量(以氟西汀碱计)为2mg至90mg；唑尼沙胺，其每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg；和他汀类药物，其量为0.5至80mg。[0634]该药物组合物可用于或用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd。[0635]优选地，在上述实施方案的上述用途和组合物中，所述氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物为氟西汀碱或氟西汀盐酸盐。[0636]优选地，在上述用途和组合物中，所述唑尼沙胺或其药学上可接受的盐或溶剂化物为唑尼沙胺游离酸。[0637]优选地，在上述用途和组合物中，所述他汀类药物选自：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、洛伐他汀、匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物、普伐他汀和药学上可接受的盐和溶剂化物其可接受的盐和溶剂化物、瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物；和辛伐他汀。[0638]根据该第三方面的一个有利实施方案，本发明提供了一种剂量单位形式的药物组合物，其包含药物载体或赋形剂、多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和他汀类组分(c)，其中[0639]所述多潘立酮以相当于2mg至120mg多潘立酮碱的每单位形式的量存在；[0640]所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺选自：外消旋物或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg、通常30mg至50mg或大于20mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物；普拉克索或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和(r)/(s)‑混合物，其每单位形式的量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量；和[0641]所述他汀类药物选自：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于5mg至80mg、通常5mg至60mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于10mg至80mg、通常10mg至60mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其量为2.5mg至80mg或5mg至80mg、通常为5mg至60mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于0.5mg至4mg、通常0.5mg至3mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至60mg、通常为2.5mg至40mg普伐他汀钠；瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2.5mg至40mg、通常2.5mg至30mg的瑞舒伐他汀钙；和辛伐他汀，其每单位形式的量为2.5mg至40mg、通常2.5mg至30mg。[0642]根据该第三方面的上述有利实施方案，在该组合物中，所述多潘立酮组分(a)选自：多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至120mg；所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、20mg至25mg、或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；所述他汀类药物组分(c)选自：量相当于2.5mg至40mg瑞舒伐他汀钙的瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，以及量为2.5mg至80mg或5mg至80mg的洛伐他汀。[0643]根据该第三方面的上述实施方案的特定的、优选的固定剂量组合(abc)是一种药物组合物，其包含2mg至120mg多潘立酮碱；普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和5mg至60mg或10mg至60mg洛伐他汀。[0644]在上述实施方案的组合物中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺有利地选自：外消旋物或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg、通常15mg至25mg、30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物；普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和(r)/(s)‑混合物，其每单位形式的量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常为7.5mg至25mg、15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量。[0645]根据以上实施方案，在可用于治疗pmnd或用于治疗pmnd的所述药物组合物中，所述多潘立酮以相当于选自以下范围的多潘立酮碱的每单位形式的量存在：2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg、和2mg至20mg、通常10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg和10mg至20mg。优选地，所述多潘立酮组分(a)作为多潘立酮碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐或多潘立酮琥珀酸盐(1:1)存在。[0646]本发明第三方面的该有利的实施方案的所述组合物(abc)通常为剂量单位形式，并且上述多潘立酮组分(a)、普拉克索组分(b)和他汀类药物组分(c)的量为每单位形式。[0647]根据上述实施方案，在可用于治疗pmnd或用于治疗pmnd的所述药物组合物中，所述普拉克索以以下每单位形式的量存在：大于4.5mg至45mg、大于6mg至45mg、甚至6.5mg至45mg、7.5mg(或大于7.5mg)到25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物。[0648]多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和他汀类药物组分(c)活性成分的具体每单位形式的量，特别是所述组分(a)、所述组分(b)和所述组分(c)的每单位形式的量的下位范围，分别在上文“多潘立酮组分(a)”、“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”和“增效剂组分(c)”部分中进行了描述。[0649]具体实施方式[0650]如上所述，为了治疗pmnd，多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)和增效剂组分(c)单独或以固定剂量组合的形式配制为剂量单位形式的药物组合物，各与药物载体或赋形剂混合。[0651]因此，根据本发明的三个方面，对于上述方法(或用途)，组分(a)、组分(b)、组分(c)、固定剂量组合(ab)、固定剂量组合(ac)、固定剂量组合(bc)和固定剂量组合(abc)中的每一种被配制成药物组合物，该药物组合物包含有效量的多潘立酮、有效量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺和有效量的至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的增效剂，与药物载体或赋形剂混合。[0652]通常，所述组分(a)、组分(b)、组分(c)、固定剂量组合(ab)、固定剂量组合(ac)、固定剂量组合(bc)和固定剂量组合(abc)与药物载体或赋形剂混合配制成剂量单位形式的药物组合物，下文中称为“单位形式(unitform)”。在单位形式中，组分(a)、组分(b)和组分(c)中的每一种也可以分开配制，每一种都与药物载体或赋形剂混合。[0653]还如上所述，对于本发明组合中的所述用途，多潘立酮以单位形式存在，启每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，并且以日剂量相当于4mg至120mg多潘立酮碱给药。[0654]在单位形式中，多潘立酮组分(a)活性成分有利地选自多潘立酮游离碱、多潘立酮盐酸盐、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，并与药物载体或赋形剂混合。[0655]ir‑制剂单位形式的多潘立酮组分(a)的量通常相当于2mg至60mg多潘立酮碱，特别是相当于2mg至50mg、2mg至40mg、2mg至30mg、2mg至25mg、2mg至20mg、2mg至15mg或2mg至10mg多潘立酮碱，有利地为10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg、10mg至25mg、10mg至20mg或10mg至15mg多潘立酮碱。[0656]er‑制剂单位形式的多潘立酮组分(a)的量通常相当于4mg至120mg，特别是相当于4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至50mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg多潘立酮碱，通常相当于10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至50mg、10mg至40mg、10mg至30mg或10mg至20mg多潘立酮碱。[0657]在(或对其用于)与多潘立酮和氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的组合中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)以单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物的单位形式存在，包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)对映异构体的量。[0658]在ir‑制剂单位形式中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)的量通常相当于0.125mg至1500mg、有利地1.6mg至1500mg、优选地1.625mg至1500mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至22.5mg、有利地1.6mg至22.5mg、优选地1.625mg至22.5mg、通常7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，取决于安全性和耐受性，与多潘立酮组分(a)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)组合。[0659]在er‑制剂单位形式中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)的量通常相当于以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：0.375mg至3000mg、通常1.5mg至3000mg，包括相当于0.375mg至45mg、有利地大于4.5mg至45mg、优选大于6mg至45mg、14.5mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，取决于安全性和耐受性，与多潘立酮组分(a)和至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)组合。[0660]在单位形式中，6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)活性成分选自以下组分：[0661]‑(s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(普拉克索)及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；[0662]‑(r,s)‑6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(外消旋物)及其药学上可接受的盐及其溶剂化物，其量相当于0.25mg至90mg、通常30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和[0663]‑包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的(r)/(s)‑混合物，其量相当于50mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量。[0664]典型的单位形式(abc)包括一种药物组合物，所述药物组合物包含[0665](a)多潘立酮，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0666](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其选自：外消旋物或其药学上可接受的盐，其量相当于0.25mg至90mg、通常30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物；普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和(r)/(s)‑混合物，其量相当于50mg至3000mg，包括相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；和[0667](c)至少一种增效剂，其选自：氟西汀，其量(以氟西汀碱计)为2mg至90mg；或唑尼沙胺，其量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至600mg；或他汀类药物，其量为0.5mg至80mg；和[0668]药物载体或赋形剂。[0669]有利地，所述单位形式(abc)包含作为6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺活性成分(b)的普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和药物载体或赋形剂。[0670]根据本发明三个方面的一个具体实施方案，在单位形式中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)是普拉克索或药学上的其可接受的盐或溶剂化物，其量如“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分中所示，与药物载体或赋形剂混合。[0671]在单位形式中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)可以是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其量为每ir‑单位形式相当于0.125mg至30mg或0.125mg至22.5mg、高达7.25mg至22.5mg或20.25mg至22.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，通常相当于选自下列范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：0.125mg至30mg、0.125mg至22.5mg、0.125mg至11.25mg、0.125mg至15mg和0.125mg至10mg，取决于安全性和耐受性，与多潘立酮组分(a)和至少一种选自氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的增效剂组分(c)组合。[0672]有利地，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在于ir‑制剂中：3mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg、4.8mg至22.5mg、大于6mg至22.5mg、7.25mg至22.5mg、大于10mg至22.5mg和20.25mg至22.5mg。[0673]优选地，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的活性成分以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在于ir‑制剂中：大于10mg至22.5mg、14.5mg至22.5mg、15mg至22.5mg、17.5mg至22.5mg、20mg至22.5mg，以及20.25mg至22.5mg。[0674]通常，在该单位形式中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐以相当于7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在于每ir‑单位形式中。[0675]根据一个具体实施方案，如下文“制剂”部分所述，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，为er‑制剂，其量相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg以及大于10mg至45mg。[0676]er‑制剂的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分以选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在：大于10mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、20.25mg至45mg、20.25mg至40mg、20.25mg至35mg、20.25mg至30mg和20.25mg至25mg。[0677]优选地，er‑制剂的所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分以相当于15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。[0678]在与多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的组合中，至少一种增效剂组分(c)选自：[0679]‑氟西汀，其为单位形式，以量相当于2mg至90mg氟西汀碱存在；[0680]‑唑尼沙胺，其为单位形式，以25mg至600mg的量存在；和[0681]‑他汀类药物，其为单位形式，以0.5mg至80mg的量存在。[0682]当氟西汀组分(c)没有配制为固定剂量组合时，单位形式也可以是特定的90mger‑周制剂，一周给药一次，与组分(a)和组分(b)，或与组分(ab)组合。[0683]根据本发明三个方面的具体实施方案，本发明提供了一种由氟西汀特定的90mger‑周制剂组分(c)与组分(ab)组合组成的单位形式用于治疗需要所述治疗的患者的pmnd，所述组分(ab)由药物组合物组成，所述药物组合物包含药物载体和一种多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物的固定剂量组合。[0684]根据本发明三个方面的一个具体实施方案，多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/氟西汀组合选自以下组分：[0685]‑多潘立酮组分(a)，为包含选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的活性成分的药物组合物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，[0686]用于与剂量单位形式的药物组合物的组分(bc)组合治疗患者的pmnd，该药物组合物包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其每单位形式的量相当于0.125mg至22.5mg、通常7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(c)，其每单位形式的量相当于2mg至40mg氟西汀碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂；[0687]‑多潘立酮组分(a)，为包含选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的活性成分的剂量单位形式的药物组合物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，[0688]用于与药物组合物形式的组分(bc)组合治疗患者的pmnd，该药物组合物包含：普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分，其每单位形式的剂量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(c)，其每单位形式的量相当于4mg至90mg氟西汀碱，与药物载体或赋形剂混合，为er‑制剂，一天给药一次；[0689]‑组分(ab)，作为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含多潘立酮活性成分(a)，多潘立酮活性成分(a)选自以下组分：多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，与药物载体或赋形剂混合；[0690]用于与作为剂量单位形式的药物组合物的组分(c)组合治疗pmnd，该药物组合物包含氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分，其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱，与药物载体或赋形剂混合；[0691]‑组分(ac)，作为剂量单位形式的药物组合物，该组合物包含多潘立酮活性成分(a)，所述多潘立酮活性成分(a)选自：多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和氟西汀或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(c)，其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱，与药用载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，一天给药一次或两次；[0692]用于与作为药物组合物的组分(b)组合治疗pmnd，所述药物组合物包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺活性成分，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg或15mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量，与药物载体或赋形剂混合。[0693]根据本发明三个方面的一个具体实施方案，多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/唑尼沙胺组合选自：[0694]‑多潘立酮组分(a)，为剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的活性成分，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，[0695]用于与剂量单位形式的药物组合物的组分(bc)组合治疗患者的pmnd，该药物组合物包含：普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其每单位形式的量相当于0.125mg至22.5mg、通常7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和唑尼沙胺活性成分(c)，其每单位形式的量为25mg至200mg，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂；[0696]‑多潘立酮组分(a)，为剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，[0697]用于与组分(bc)组合治疗患者的pmnd，组分(bc)为剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含：普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其每单位形式的量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和唑尼沙胺活性成分(c)，其每单位形式的量为25mg至600mg，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑或er‑制剂；和[0698]‑组分(ab)，为剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其每单位形式的量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg或15mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，与药物载体或赋形剂混合；[0699]用于与组分(c)组合治疗pmnd，组分(c)为剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含每单位形式的量为25mg至600mg的唑尼沙胺活性成分(c)，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，一天给药一次或两次；和[0700]‑组分(ac)，为剂量单位形式的药物组合物，该药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和唑尼沙胺活性成分(c)，其每单位形式的量为25mg至600mg，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，一天给药一次或两次；[0701]用于与组分(b)组合治疗pmnd，组分(b)为药物组合物，其包含：6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺活性成分，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg或15mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量，与药物载体或赋形剂混合。[0702]根据本发明三个方面的具体实施方案，多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物组合选自[0703]‑多潘立酮组分(a)，其为包含药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的活性成分，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，[0704]用于与组分(bc)组合治疗患者的pmnd，组分(bc)为包含药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其量相当于0.125mg至22.5mg、通常为7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物；以及他汀类药物活性成分(c)，所述活性成分(c)选自：氟伐他汀，其单位形式的量为20mg至40mg；和洛伐他汀，其单位形式的量为2.5mg至40mg或20mg至40mg，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂；[0705]‑多潘立酮组分(a)，其为包含药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂，[0706]用于与组分(bc)组合治疗患者的pmnd，组分(bc)为包含剂量单位形式的药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；以及他汀类药物活性成分(c)，活性成分(c)选自以下组分：氟伐他汀，其量为20mg至80mg；和洛伐他汀，其量为2.5mg至80mg或20mg至80mg、通常20mg至60mg，与药物载体或赋形剂混合，为er‑制剂，一天给药一次；[0707]‑组分(ab)，为单位形式，包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，[0708]用于与组分(c)组合治疗pmnd，组分(c)为一种药物组合物，所述药物组合物包含每单位形式的量为0.5mg至80mg的他汀类药物，与药物载体或赋形剂混合；[0709]‑组分(ab)，为单位形式，其包含一种药物组合物，所述药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至60mg多潘立酮碱，和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其量相当于0.125mg至22.5mg、通常7.5mg至12.5mg(或大于7.5mg)或大于10mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg普拉克索二盐酸盐一水合物，为ir‑制剂，[0710]用于与组分(c)组合治疗pmnd，组分(c)为包含一种药物组合物单位形式，所述药物组合物包含0.5mg至80mg他汀类药物，为ir‑制剂或er‑制剂；[0711]‑组分(ab)，为包含一种药物组合物单位形式，所述药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，和普拉克索或其药学上可接受的盐或其溶剂化物活性成分(b)，其量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，[0712]用于与组分(c)组合治疗pmnd，组分(c)为包含一种药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含0.5mg至80mg的他汀类药物，与药物载体或赋形剂混合；[0713]‑组分(ab)，为一种包含药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于4mg至120mg多潘立酮碱，和普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分(b)，其量相当于0.375mg至45mg、通常15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，为er‑制剂，一天给药一次，[0714]用于与组分(c)组合治疗pmnd，组分(c)为包含一种药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含2.5mg至40mg的瑞舒伐他汀钙，为ir‑制剂，一天给药一次；[0715]‑组分(ac)，为包含一种药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；和他汀类活性成分(c)，其每单位形式的量为0.5mg至80mg，[0716]用于与组分(b)组合治疗pmnd，组分(b)为包含一种药物组合物的单位形式，所述药物组合物包含：6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺活性成分(b)，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量，与药物载体或赋形剂混合；和[0717]‑组分(ac)，为单位形式，包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱，为ir‑或er‑制剂；和他汀类活性成分(c)，其选自：10mg至80mg的阿托伐他汀、20mg至60mg的洛伐他汀、每单位形式的量为10mg至80mg的普伐他汀、5mg至40mg的瑞舒伐他汀钙、和5mg至80mg的辛伐他汀，为ir‑或er‑制剂，[0718]用于与组分(b)组合治疗pmnd，组分(b)为剂量单位形式的药物组合物，所述药物组合物包含6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺活性成分，其每单位形式的量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量，与药物载体或赋形剂混合。[0719]优选地，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)包含普拉克索或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量如“6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)”部分所述，与药物载体或赋形剂混合，为ir或er‑制剂。[0720]优选地，根据本发明三个方面的该具体实施方案，多潘立酮/6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺/他汀类药物组合包含[0721]‑组分(ac)，为药物组合物，所述药物组合物包含：选自多潘立酮及其药学上可接受的盐和溶剂化物的多潘立酮活性成分(a)，其量相当于2mg至60mg多潘立酮碱；和洛伐他汀活性成分(c)，其每单位形式的量为2.5mg至40mg、通常2.5mg至30mg，为ir‑制剂，一天给药两次，[0722]用于与组分(b)组合治疗pmnd，组分(b)为一种药物组合物，所述药物组合物包含：普拉克索活性成分(b)，其量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，与药物载体或赋形剂混合，为ir‑制剂或er‑制剂，一天给药两次或分别给药一次。[0723]根据进一步的具体实施方案，组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)和固定剂量组合(abc)可以是单位形式，其中多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)和他汀类药物均与药物载体或赋形剂混合形成不同的配方。[0724]固定剂量组合(abc)可以是单位形式，其包含：选自多潘立酮或其药学上可接受的盐的组分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；选自以下的组分(b)：外消旋物或其药学上可接受的盐，其每单位形式的量相当于0.25mg至90mg、通常30mg至50mg或大于40mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物，普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg、通常15mg至25mg或大于20mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物，和(r)/(s)‑混合物，其每单位形式的量为50mg至3000mg(包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的每单位形式的量)；和至少一种选自以下的增效剂组分(c)：量(以氟西汀碱计)为2mg至90mg的氟西汀、量为25mg至600mg的唑尼沙胺、和量为0.5至80mg的他汀类药物。[0725]特定的固定剂量组合(abc)为单位形式，所述单位形式包含[0726](a)多潘立酮，其选自多潘立酮碱、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0727](b)普拉克索二盐酸盐一水合物，其量为0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg；[0728](c)氟西汀盐酸盐，其每单位形式的量相当于2mg至90mg氟西汀碱，[0729]和药物载体或赋形剂。[0730]特定的固定剂量组合(abc)为单位形式，所述单位形式包含[0731](a)多潘立酮，其选自多潘立酮碱、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，其每单位形式的量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；[0732](b)普拉克索二盐酸盐一水合物，其量为0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg；和[0733](c)唑尼沙胺游离酸，其量为25mg至600mg，[0734]与药物载体或赋形剂混合。[0735]有利的单位形式(abc)包含一种药物组合物或由一种药物组合物组成，所述药物组合物包含：多潘立酮活性成分组分(a)，其量相当于2mg至120mg多潘立酮碱；6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺活性成分(b)，其量相当于0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；和他汀类活性成分组分(c)，其量为0.5mg至80mg，与药物载体或赋形剂混合。[0736]一种典型的组合(abc)包含一种单位形式或由一种单位形式组成，所述单位形式包括[0737](a)多潘立酮，其量为2mg至120mg；[0738](b)6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，其选自：外消旋物或其药学上可接受的盐，其量相当于0.25mg至90mg、通常15mg(或大于15mg)至50mg、30mg至50mg、大于40mg至50mg或40.5mg至50mg普拉克索二盐酸盐一水合物；普拉克索或其药学上可接受的盐，其量相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物；和(r)/(s)‑混合物，其量相当于50mg至3000mg，包括相当于0.125mg至45mg、通常7.5mg(或大于7.5mg)至25mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)‑对映异构体的量；[0739](c)他汀类药物，其量为0.5mg至80mg；和[0740]药物载体或赋形剂。[0741]在单位形式组分(a)、组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)或组分(abc)中，当所述多潘立酮存在于上述药物组合物中时，其量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：2mg至120mg、2mg至100mg、2mg至80mg、2mg至60mg、2mg至40mg、2mg至30mg或2mg至20mg、通常10mg至120mg、10mg至100mg、10mg至80mg、10mg至60mg、10mg至40mg、10mg至30mg，或10mg至20mg。[0742]在单位形式组分(a)、组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)或组分(abc)中，当所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)存在于上述药物组合物中时，其量相当于选自0.125mg至3000mg普拉克索二盐酸盐一水合物(包括相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物的(s)对映异构体的量)，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，优选为普拉克索，其量相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：0.125mg至45mg、1.5mg至45mg、1.625mg至45mg、3mg至45mg、大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、7.5mg至45mg、大于10mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、15mg至40mg、15mg至35mg、15mg至30mg、15mg至25mg和15mg至20mg。根据一个有利的实施方案，普拉克索在单位形式组分(a)、组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)或组分(abc)中存在的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为大于20mg至25mg、通常20.25mg至25mg。[0743]在单位形式组分(a)、组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)或组分(abc)中，当所述他汀类药物组分(c)存在于上述药物组合物中时，所述他汀类药物组分(c)的量为0.5mg至80mg，并且优选地选自：阿托伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于5mg至80mg阿托伐他汀游离酸；氟伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于10mg至40mg氟伐他汀游离酸；洛伐他汀，其量为2.5mg至80mg；匹伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于0.5mg至4mg匹伐他汀游离酸；普伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量为5mg至80mg普伐他汀钠；瑞舒伐他汀及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其量相当于2.5mg至40mg、通常2.5mg至30mg瑞舒伐他汀钙；和辛伐他汀，其量为2.5mg至80mg。[0744]或者，在单位形式中，所述多潘立酮选自多潘立酮碱、多潘立酮马来酸盐和多潘立酮琥珀酸盐(1:1)，在er‑制剂中，其量相当于选自以下范围的多潘立酮碱：4mg至120mg、4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg、通常40mg至120mg、40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至60mg和40mg至50mg。[0745]在单位形式中，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)优选选自普拉克索及其药学上可接受的盐和溶剂化物，其每ir‑单位形式的量相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：0.125mg至30mg、0.125mg至22.5mg、0.125mg至11.25mg、0.125mg至15mg、0.125mg至20mg，和0.125mg至10mg，取决于安全性和耐受性，与多潘立酮组分(a)和他汀类药物组分(c)组合。该单位形式包括用于儿科患者或滴定期间的低剂量。[0746]有利地，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每ir单位形式的量存在：3mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg、4.8mg至22.5mg、大于6mg至22.5mg、7.5mg至22.5mg和大于10mg至22.5mg。[0747]优选地，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每ir单位形式的量存在：7.5mg至22.5mg、大于10mg至22.5mg、14.5mg至22.5mg、15mg至22.5mg、17.5mg至22.5mg和20mg至22.5mg。[0748]通常，在ir‑制剂的单位形式中，所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分以相当于7.5mg至12.5mg或大于10mg至12.5mg的量存在。特别地，在所述ir‑制剂中，普拉克索以相当于10.125mg至12.5mg的普拉克索二盐酸盐一水合物的量存在。[0749]根据一个具体实施方案，也如下文“制剂”部分所述，所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺是普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每er单位形式的量相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物：大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、大于6.5mg至45mg，和大于10mg至45mg。[0750]所述普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物活性成分也可以以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每er单位形式的量存在：大于10mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、15mg至40mg、15mg至35mg、15mg至30mg、15mg至25mg、大于20mg至25mg和20.25mg至25mg。一个特别有利的er‑制剂单位形式包含大于20mg至25mg、通常20.25mg至25mg的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)的普拉克索。[0751]在与多潘立酮和6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺的组合中，他汀类药物组分(c)在单位形式中以0.5mg至80mg的量存在。优选地，在组分(c)、组分(ac)、组分(bc)或组分(abc)中，所述他汀类活性成分选自以下组分：阿托伐他汀，其量为10mg至80mg；罗伐他汀，其量为2.5mg至80mg或20mg至60mg；普伐他汀，其每单位形式的量为10mg至80mg；瑞舒伐他汀钙，其量为5mg至40mg；和辛伐他汀，其量为5mg至80mg。[0752]根据进一步的具体实施方案，组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)和固定剂量组合(abc)可以为单位形式，其中多潘立酮、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)和他汀类药物各自与药物载体或赋形剂混合行程呢不同的制剂。[0753]在分开(同时或依次)给药例如多潘立酮/普拉克索/氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组合的情况下，每单位形式有效量的所述多潘立酮组分(a)、每单位形式有效量的所述普拉克索组分(b)和每单位形式有效量的氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)各自包装在试剂盒中，所述试剂盒在一个容器中包含所述多潘立酮，与药物载体或赋形剂混合；在另一个分开的容器中包含所述普拉克索，与药物载体或赋形剂混合；在第三个分开的容器中包含所述氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物，与药物载体或赋形剂混合。[0754]类似地，例如，多潘立酮/普拉克索/他汀类药物组合可以包装在试剂盒中，其中一种包含多潘立酮组分(a)的药物组合物在一个容器中，所述组分(a)的每单位形式的量为2mg至60mg或2mg至20mg，所述药物组合物为ir口服制剂，一种包含普拉克索二盐酸盐一水合物组分(b)的药物组合物在另一容器中，所述组分(b)的每单位形式的量为0.375mg至45mg、通常15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg，所述药物组合物为er口服制剂；和一种包含瑞舒伐他汀钙组分(c)的药物组合物在第三个单独的容器中，所述组分(c)的每单位形式的量为2.5mg至40mg，所述药物组合物为ir口服制剂。[0755]多潘立酮/普拉克索/唑尼沙胺组合可以包装在例如试剂盒中，其中一种包含固定剂量组合组分(ac)的药物组合物在一个容器中，所述组分(ac)包含2mg至60mg(以多潘立酮碱计)的多潘立酮，和25mg至200mg(以唑尼沙胺游离酸计)的唑尼沙胺，所述药物组合物为ir口服制剂；和一种包含普拉克索二盐酸盐一水合物组分(b)的药物组合物在另一个容器中，所述组分(b)的每单位形式的量为0.375mg至45mg、通常15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg，所述药物组合物为er口服制剂。[0756]制剂[0757]对于与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)和他汀类药物组合用于治疗pmnd的预期用途，将多潘立酮组分(a)配制成药物组合物，其中所述多潘立酮与药物载体或赋形剂混合。对于所述治疗，还将6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组分(b)配制成药物组合物，其中所述6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)与药物载体或赋形剂混合。类似地，对于所述治疗，将他汀类药物组分(c)与药物载体或赋形剂混合配制为剂量单位形式的药物组合物。[0758]剂量，即给予患者的单一剂量(每单位形式的量)中活性成分的量，可以根据患者的年龄、体重和健康状况而广泛变化。此剂量包括根据多潘立酮的效力和患者的年龄，给药2mg至120mg的多潘立酮，根据患者的年龄，给药有效量的6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺，优选普拉克索的量相当于0.125mg至45mg普拉克索二盐酸盐一水合物，以及给药至少一种选自以下组分的组分(c)的量：相当于2mg至80mg氟西汀碱的氟西汀、25mg至600mg的唑尼沙胺，或0.5mg至80mg的他汀类药物，根据他汀类药物的效力和患者的年龄，根据每种活性成分的剂量强度，通过静脉内、皮下、口服或经皮给药，一天1至3次。[0759]上述药物组合物与药物载体或赋形剂混合配制，用于任何给药途径。例如，所述药物组合物为用于口服、静脉内(包括输注)、肌肉内、鼻内、腹膜内、皮下、透皮或直肠给药的药物剂量单位形式。[0760]在本发明的用于口服、皮下、静脉内、透皮或局部给药的药物组合物中，活性成分优选以剂量单位形式给药，该剂量单位形式包含预定量的每单位形式的活性成分，与适用于不同的给药方式的经典赋形剂混合，如上所述。[0761]这些单位形式是根据常规技术制备的。特别有利的是片剂、多分片(multi‑scoretablets)、多层片、包衣片、口腔崩解片、缓释片、硬胶囊或软胶囊、多隔室胶囊、缓释胶囊、直肠给药栓剂、透皮给药贴剂、液体口服溶液、预定单位形式的糖浆或悬浮液、静脉输注装置以及用于静脉或皮下给药的小瓶形式的制剂。[0762]药物组合物可以配制成口服单位形式，例如片剂或明胶胶囊，其中多潘立酮组分(a)、6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺组分(b)、以及氟西汀、唑尼沙胺或他汀类组分(c)、组分(ab)、组分(ac)、组分(bc)和组分(abc)活性成分分别与载体或赋形剂混合，所述载体或赋形剂可包括：稀释剂，如纤维素、微晶纤维素、淀粉(如玉米(maize)或玉米(corn)淀粉)、右旋糖、乳糖、甘露糖醇、山梨糖醇或蔗糖；润滑剂，如酸、硬脂酸钙、硬脂酸镁、聚乙二醇、二氧化硅、胶体二氧化硅或滑石粉；乳化剂，如有机硅、脱水山梨糖醇单油酸酯、单硬脂酸甘油酯或十二烷基硫酸钠；和粘合剂(如果需要)，如硅酸镁铝、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、预糊化淀粉(如预糊化马铃薯淀粉)或聚乙烯吡咯烷酮。[0763]所述口服单位形式可以是用蔗糖、氧化铁、二氧化钛或用各种聚合物包衣以立即释放的片剂。[0764]或者，片剂可以通过使用载体(例如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物、羟丙基乙基纤维素等纤维素衍生物、或通过逐渐释放预定量的活性成分而具有延长或延迟活性的其他合适材料)来制备。[0765]例如，单位形式可以配制成片剂，其中组分(a)、(b)、(c)、(ab)、(ac)、(bc)和固定剂量组合(abc)分别配制成er‑制剂，例如与羟丙基甲基纤维素混合或在薄膜包衣微粒中。er‑片剂的载体和赋形剂包括阻燃材料(例如丙烯酸和甲基丙烯酸聚合物和共聚物)、前述纤维素衍生物(例如羟丙基甲基纤维素(羟丙甲纤维素)、羟乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠)、树胶(gums)、蜡、甘油酯或脂肪醇或其混合物。[0766]这些单位形式也可以根据例如允许多潘立酮组分(a)的er‑制剂和瑞舒伐他汀组分(c)的ir‑制剂在同一单位形式组分(ac)中的常规技术制备。[0767]糖浆剂和口服分散片还可包含甜味剂、润滑剂、掩味剂、粘合剂和着色剂。[0768]栓剂是根据常规技术通过使用栓剂基质(如可可脂、泊洛沙姆)与溶剂(如聚乙二醇(例如peg3350)、丙二醇或甘油三酯)结合来制备。[0769]透皮药物递送系统(tdds)使用透皮药物制剂和包含此类透皮药物制剂的透皮贴剂进行透皮递送。透皮药物递送系统可包括贴剂、霜剂、凝胶、洗剂或糊剂形式的组合物，所述组合物包含例如多潘立酮、普拉克索或这两种活性成分；多潘立酮、他汀类或这两种活性成分，或多潘立酮、普拉克索和他汀类药物。[0770]典型的tdds是贴剂制剂，其中活性成分或活性成分的混合物可包含佐剂，例如d‑山梨糖醇、明胶、高岭土、对羟基苯甲酸甲酯(methylparaben)、聚山梨酯80、丙二醇、对羟基苯甲酸丙酯(propyleneparaben)、聚维酮、聚乙烯醇、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚丙烯酸钠、聚甲基丙烯酸酯、酒石酸、二氧化钛和纯净水。贴剂制剂还可包含皮肤渗透性增强剂，例如乳酸酯(例如乳酸月桂酯)、三醋精或二甘醇单乙醚。[0771]上述latha等人(2012年)和shirisha等人(2017年)的参考文献中分别记载了包含多潘立酮盐酸盐或多潘立酮马来酸盐的贴剂制剂。prabhu等人(2011年)的参考文献记载了包含多潘立酮碱的贴剂制剂，madishetti等人(2011年)记载了其作为双层基质型贴剂。[0772]cn103610666记载了一种在亲水性基质(例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、聚丙烯酰胺或其混合物)中包含普拉克索盐酸盐的贴剂制剂。[0773]单位形式可以配制成片剂，其中组分(b)和组分(c)各自为er‑制剂，例如各自与羟丙基甲基纤维素混合或制成薄膜包衣微粒。这些单位形式(b)和(c)与口服单位形式(如片剂或明胶胶囊)同时或依次给药pmnd患者，其中多潘立酮组分(a)与稀释剂和润滑剂一起配制成ir‑制剂。[0774]单位形式可以配制成片剂，其中组分(b)和组分(c)各自为er‑制剂，例如普拉克索和洛伐他汀，各自与羟丙基甲基纤维素混合或制成薄膜包衣微粒。这些单位形式(b)和(c)与口服单位形式(如片剂或明胶胶囊)同时或依次给药pmnd患者，其中组分(a)与稀释剂和润滑剂配制成ir‑制剂，或配制为片剂或胶囊，以延长释放。[0775]类似地，单位形式可以配制成片剂，其中组分(a)和组分(c)(例如多潘立酮和洛伐他汀)各自为er‑制剂，例如各自与羟丙基甲基纤维素混合或制成薄膜包衣微粒，一天给药一次，或各自为ir‑制剂，例如各自与稀释剂和润滑剂混合，一天给药两次。这些单位形式(a)和(c)与口服单位形式(如片剂或明胶胶囊)同时或依次给药pmnd患者，其中普拉克索组分(b)与稀释剂和润滑剂配制为ir‑制剂或与阻燃材料配制为er‑制剂。[0776]如上所述，所述口服单位形式还可以是包含组分(ab)、组分(ac)或组分(bc)的片剂或胶囊剂，其中一种活性成分为ir‑制剂，另一种为er‑制剂。[0777]例如，组分(ac)是一种单位形式，所述单位形式包含er‑制剂的多潘立酮碱和ir‑制剂的瑞舒伐他汀钙，给自的分别的每单位形式的量如上文所述，与一种包含普拉克索的单位形式组合，为ir‑制剂，一天给药一次，或为er‑制剂，一天给药一次。[0778]作为另一个实例，组分(a)是一种包含多潘立酮碱或多潘立酮盐酸盐的单位形式，其每单位形式的量如上文所述，为ir‑制剂，一天给药两次，与和单位形式组分(bc)组合(包括固定剂量组合(abc))，一天给药一次，所述组分(bc)包含er‑制剂的普拉克索二盐酸盐一水合物和ir‑制剂的瑞舒伐他汀钙的固定剂量组合，各自的每单位形式的量如上文所述。[0779]优选地，在组分(ab)中，多潘立酮和普拉克索，各自的每单位形式的量如上文所述，均为ir‑制剂。[0780]特别地，在所述组分(ac)(ab)中，所述多潘立酮的量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，并且所述普拉克索二盐酸盐一水合物为ir‑制剂，所述ir‑制剂包含所述普拉克索二盐酸盐一水合物，其量为0.125mg至22.5mg、通常7.5mg至12.5mg、大于10mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg。将所述组分(ab)与至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物组分(c)组合为ir‑制剂，向pmnd患者一天给药两次或为er‑制剂，向pmnd患者一天给药一次或两次。所述组分(c)ir‑制剂可包含氟西汀，其量相当于2mg至40mg或2mg至45mg，一天给药一次或两次。所述组分(c)er‑制剂可包含氟西汀，其量相当于20mg至90mg氟西汀碱，一天给药一次。所述组分(c)可以为特定的氟西汀90mger‑周制剂的形式，一周给药一次。或者，所述组分(c)可以为包含唑尼沙胺的ir‑制剂，唑尼沙胺的量为25mg至200mg，每天给药1至3次；或为包含唑尼沙胺的er‑制剂，唑尼沙胺的量为25mg至600mg、通常为200mg至600mg，一天给药一次。[0781]类似地，所述单位形式可以包含ir‑制剂或er‑制剂的多潘立酮和也为ir‑制剂或er‑制剂的氟西汀盐酸盐，各自的每单位形式的量如上文所述，为组分(ac)固定剂量组合，其与普拉克索组分(b)组合给药，所述普拉克索组分(b)为ir‑制剂或er‑制剂。所述单位形式可包含er‑制剂的多潘立酮和er‑制剂的氟西汀盐酸盐，各自的每单位形式的量如上文所述，为组分(ac)固定剂量组合，与普拉克索组分(b)组合给药，所述普拉克索组分(b)为ir‑制剂或er‑制剂。[0782]类似地，口服单位形式可包含：多潘立酮，其每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，为ir‑制剂，和唑尼沙胺，其每单位形式的量(以唑尼沙胺游离酸计)为25mg至200mg，为ir‑制剂，所述口服单位形式为组分(ac)固定剂量组合，与普拉克索组合给药，为ir‑制剂或er‑制剂。[0783]类似地，口服单位形式可以包含：多潘立酮，其每单位形式的量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，为ir‑制剂，和洛伐他汀，其每单位形式的量为10mg至40mg，为ir‑制剂，为组分(ac)固定剂量组合，与普拉克索组合给药，为ir‑制剂或er‑制剂。[0784]在多潘立酮/普拉克索/氟西汀组合中，单位形式组分(ac)可通过使用两层片剂或两隔室胶囊制备，其中多潘立酮组分(a)(其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第一层或隔室中；和氟西汀组分(c)(其量为2mg至45mg、通常2mg至40mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第二层或隔室中。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合给予pmnd患者，一天两次，所述组分(c)制备为[0785]‑包含用于立即释放的药物载体或赋形剂和普拉克索的片或胶囊，普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg，一天两次给药所述患者；[0786]‑或包含药物载体或赋形剂和普拉克索的片或胶囊或tdds，用于延长释放，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.325mg至45mg，一天一次(在tdds的情况下，大于24小时)。[0787]在类似的多潘立酮/普拉克索/氟西汀组合中，单位形式组分(ab)可以通过使用ir‑制剂的多潘立酮和ir‑制剂的普拉克索制备，所述多潘立酮在第一层或隔室中，其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，所述普拉克索在第二层或隔室中，其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg、优选7.5mg至22.5mg、7.5mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合给药pmnd患者，组分(c)为包含氟西汀的ir‑制剂，所述氟西汀的量(以氟西汀碱计)为2mg至45mg、通常2mg至40mg，一天给药两次，为包含氟西汀的er‑制剂，所述氟西汀的量(以氟西汀碱计)为4mg至90mg、通常为4mg至80mg，一天给药一次，或使用特定的90mger‑周制剂。[0788]在多潘立酮/普拉克索/唑尼沙胺组合中，单位形式组分(ac)可以使用两层片剂或两隔室胶囊制备，其中多潘立酮组分(a)(其量(以多潘立酮碱计)为10mg至60mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第一层或隔室中；和唑尼沙胺组分(c)(其量为25mg至200mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第二层或隔室中。该单位形式可以与单位形式组分(b)组合一天两次给药pmnd患者，组分(b)制备为[0789]‑包含用于立即释放的药物载体或赋形剂和普拉克索的片或胶囊，普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg，一天两次给药所述患者；[0790]‑或包含药物载体或赋形剂和普拉克索的片或胶囊或tdds，用于延长释放，普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.325mg至45mg，一天给药一次(在tdds的情况下，大于24小时)。[0791]在类似的多潘立酮/普拉克索/唑尼沙胺组合中，单位形式组分(ab)可通过使用ir‑制剂的多潘立酮组分(a)和ir‑制剂普拉克索组分(b)制备，所述多潘立酮组分(a)在第一层或隔室中，其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，和所述普拉克索组分(b)在第二层或隔室中，其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg、通常为7.5mg至22.5mg、7.5mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合一天两次给药pmnd患者，所述组分(c)为ir‑制剂，包含唑尼沙胺游离酸的量为25mg至300mg、通常为25mg至200mg，一天给药两次，或为er‑制剂，包含唑尼沙胺游离酸的量为25mg至600mg、通常为100mg至400mg，一天给药一次。[0792]在多潘立酮/普拉克索/他汀类药物组合的口服单位形式中，多潘立酮组分(a)可以以相当于选自以下范围的多潘立酮碱的每单位形式的量以ir‑制剂存在：2mg至60mg、2mg至50mg、2mg至40mg、2mg至30mg、2mg至20mg、2mg至15mg或2mg至10mg，通常10mg至60mg、10mg至50mg、10mg至40mg、10mg至30mg和10mg至20mg；或以相当于选自以下范围的多潘立酮碱的量以er‑制剂存在：4mg至120mg、4mg至100mg、4mg至80mg、4mg至60mg、4mg至40mg、4mg至30mg或4mg至20mg，通常40mg至120mg、40mg至100mg、40mg至80mg、40mg至60mg、以及40mg至50mg。[0793]在所述单位形式中，普拉克索或其药学上可接受的盐或溶剂化物组分(b)以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的每单位形式的量以ir‑制剂存在：0.125mg至30mg、0.125mg至22.5mg、0.125mg至20mg、0.125mg至15mg、0.125mg至11.25mg、0.125mg至10mg，有利地为3mg至22.5mg、大于4.5mg至22.5mg、4.8mg至22.5mg、大于6mg至22.5mg、7.5mg至22.5mg、大于10mg至22.5mg、14.5mg至22.5mg、15mg至22.5mg、17.5mg至22.5mg、和20mg至22.5mg；或以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的量以er‑制剂存在：0.375mg至45mg、0.375mg至40mg、0.375mg至30mg、0.375mg至25mg、0.375mg至20mg，有利地大于4.5mg至45mg、4.8mg至45mg、大于6mg至45mg、大于10mg至45mg、14.5mg至45mg、15mg至45mg、大于20mg至45mg和20.25mg至45mg，通常以相当于选自以下范围的普拉克索二盐酸盐一水合物的量以er‑制剂存在：15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg。[0794]在所述单位形式中，他汀类药物组分(c)可以是[0795]‑阿托伐他汀钙三水合物，以相当于5mg至80mg、优选10mg至60mg阿托伐他汀游离酸的量存在；氟伐他汀钠，以相当于10mg至40mg、优选20mg至30mg氟伐他汀游离酸的量存在；洛伐他汀，以2.5mg至40mg、优选20mg至30mg的量存在；匹伐他汀钙，以相当于0.5mg至4mg、优选1mg至3mg的匹伐他汀游离酸的量存在；普伐他汀钠，以5mg至80mg、优选10mg至60mg的量存在；瑞舒伐他汀钙，以2.5mg至40mg、优选2.5mg至30mg的量存在；辛伐他汀，以5mg至80mg、优选2.5mg至60mg的量存在，[0796]为ir‑制剂；或者[0797]‑氟伐他汀钠，以相当于30mg至80mg、优选60mg至80mg氟伐他汀游离酸的量存在；或洛伐他汀，以20mg至80mg或40mg至80mg、优选40mg至60mg的量存在，[0798]为er‑制剂。[0799]例如，组分(ac)是单位形式，所述单位形式包含：多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其每单位形式的量为4mg至120mg，为er‑制剂，和瑞舒伐他汀钙，其每单位形式量为0.5mg至40mg，为ir‑制剂。[0800]类似地，单位形式可以包含：普拉克索二盐酸盐一水合物组分(b)，其量为0.375mg至45mg，为er‑制剂，和瑞舒伐他汀钙，其量为0.5mg至40mg，为ir‑制剂，所述单位形式为组分(bc)固定剂量组合，与ir‑制剂或er‑制剂的多潘立酮或其药学上可接受的盐或溶剂化物组合给药。[0801]上述组分(ac)和组分(bc)可配制成两层片剂或两室胶囊。[0802]在多潘立酮/普拉克索/氟西汀组合中，单位形式组分(ac)可通过使用两层片剂或两隔室胶囊制备，其中多潘立酮组分(a)(其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第一层或隔室中；和氟西汀组分(c)(其量为2mg至45mg、通常2mg至40mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第二层或隔室中。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合一天两次给予pmnd患者，所述单位形式组分(c)被制备成[0803]‑包含用于立即释放的药物载体或赋形剂和普拉克索的片剂或胶囊，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg，一天两次给予所述患者；[0804]‑或包含药物载体或赋形剂和普拉克索的片剂或胶囊或tdds，用于延长释放，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.325mg至45mg，一天给药一次(在tdds的情况下，大于24小时)。[0805]在类似的多潘立酮/普拉克索/氟西汀组合中，单位形式组分(ab)可以通过使用ir‑制剂的多潘立酮制备，所述多潘立酮在第一层或隔室中，其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，和所述普拉克索在第二层或隔室中，其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg、优选7.5mg至22.5mg、7.5mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合一天两次给药pmnd患者，所述单位形式组分(c)为包含氟西汀的ir‑制剂，所述氟西汀的量(以氟西汀碱计)为2mg至45mg、通常2mg至40mg，一天给药两次，或所述单位形式组分(c)为包含氟西汀的er‑制剂，所述氟西汀的量(以氟西汀碱计)为4mg至90mg、通常4mg至80mg，一天给药一次，或使用特定的90mger‑周制剂。[0806]在多潘立酮/普拉克索/唑尼沙胺组合中，单位形式组分(ac)可以使用两层片剂或两隔室胶囊制备，其中多潘立酮组分(a)(其量(以多潘立酮碱计)为10mg至60mg，与用于立即释放的药用载体混合)在第一层或隔室中；和唑尼沙胺组分(c)(其量为25mg至200mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第二层或隔室中。该单位形式可以与单位形式组分(b)组合一天两次给药pmnd患者，所述单位形式组分(b)被制成[0807]‑包含用于立即释放的药物载体或赋形剂和普拉克索的片剂或胶囊，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg，一天两次给药于所述患者；[0808]‑或包含药物载体或赋形剂和普拉克索的片剂或胶囊或tdds，用于延长释放，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.325mg至45mg，一天给药一次(在tdds的情况下，大于24小时)。[0809]在类似的多潘立酮/普拉克索/唑尼沙胺组合中，单位形式组分(ab)可通过使用ir‑制剂的多潘立酮组分(a)和ir‑制剂的普拉克索组分(b)制备，所述多潘立酮组分(a)在第一层或隔室中，其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，和所述普拉克索组分(b)在第二层或隔室中，其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg、通常7.5mg至22.5mg、7.5mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合一天两次给药pmnd患者，所述单位形式组分(c)为包含唑尼沙胺游离酸的ir‑制剂，所述唑尼沙胺游离酸的量为25mg至300mg、通常25mg至200mg，一天给药两次，或为包含唑尼沙胺游离酸的er‑制剂，所述唑尼沙胺游离酸的量为25mg至600mg、通常100mg至400mg，一天给药一次。[0810]在多潘立酮/普拉克索/他汀类药物组合中，典型的单位形式组分(ac)可以通过使用两层片剂或两隔室胶囊制备，其中多潘立酮组分(a)(其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第一层或隔室中；和洛伐他汀组分(c)(其量为5mg至40mg、通常为20mg至40mg，与用于立即释放的药物载体混合)在第二层或隔室中。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合一天两次给药pmnd患者，所述单位形式组分(c)被制备为[0811]‑包含用于立即释放的药物载体或赋形剂和普拉克索的片剂或胶囊，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg、通常为7.5mg至22.5mg、7.5mg至12.5mg、大于10mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg，一天两次给药所述患者；[0812]‑或包含药物载体或赋形剂和普拉克索的片剂或胶囊或tdds，用于延长释放，所述普拉克索的量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.325mg至45mg、通常15mg至25mg、大于20mg至25mg或20.25mg至25mg，一天一次给药所述患者(在tdds的情况下，大于24小时)。[0813]在类似的典型多潘立酮/普拉克索/他汀类药物组合中，单位形式组分(ab)可以通过使用ir‑制剂的多潘立酮和ir‑制剂的普拉克索制备，所述多潘立酮(其量(以多潘立酮碱计)为2mg至60mg)在第一层或隔室中，所述普拉克索(其量(以普拉克索二盐酸盐一水合物计)为0.125mg至22.5mg或7.5mg至22.5mg、通常为7.5mg至12.5mg、大于10mg至12.5mg或10.125mg至12.5mg)在第二层或隔室中。该单位形式可以与单位形式组分(c)组合一天两次给药pmnd患者，所述单位形式组分(c)为包含瑞舒伐他汀钙的ir‑制剂，瑞舒伐他汀钙的量为2.5mg至40mg、通常为5mg至30mg，以ir‑制剂形式一天给药一次。[0814]试剂盒[0815]本发明还提供了一种包含如本文所述的药物、药物组合或药物组合物，并附有使用它们治疗有需要的患者的pmnd的说明的试剂盒或包装。[0816]在一个实施方案中，本发明的试剂盒是包含单位形式组分(ac)和说明的试剂盒，其中多潘立酮和他汀类药物与药物载体或赋形剂混合；所述说明为用于使用单位形式组分(ac)与6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)组合治疗有需要的患者的pmnd的说明。[0817]在另一个实施方案中，本发明的试剂盒是包括含有多潘立酮的药物组合物(a)、含有6‑丙氨基‑4,5,6,7‑四氢‑1,3‑苯并噻唑‑2‑胺(优选普拉克索)的药物组合物(b)和含有至少一种氟西汀、唑尼沙胺或他汀类药物的药物组合物(c)；以及使用其治疗有需要的患者的pmnd的说明的试剂盒。[0818]实施例1[0819]在接受口服剂量的普拉克索或瑞舒伐他汀(单独和组合)的帕金森病受试者中进行i‑ii期临床研究。[0820]该研究的目的是证明以普拉克索和瑞舒伐他汀以标准治疗剂量一起给药时，可以安全地使外周血外泌体中突触核蛋白物质的浓度正常化。[0821]要参加该研究，男性或女性参与者(40至89岁)需要进行帕金森病或相关的突触核蛋白病的诊断。所有受试者签署知情同意书，表明他们了解研究的目的和程序，并愿意参与研究并遵守所有研究程序和限制。在该研究中，排除受试者的关键标准如下：[0822]1.可能会干扰受试者在试验期间的安全，使受试者面临不应有的风险，或干扰研究目标的任何临床相关的急性或慢性疾病。[0823]2.有胃肠道、肝脏或肾脏疾病或其他已知干扰研究药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或存在上述疾病；[0824]3.药物滥用史、已知毒瘾或滥用药物或酒精检测呈阳性。[0825]4.药物或其他明显过敏史。[0826]5.每天过量饮用含黄嘌呤的饮料(即>500mg/天的咖啡因)。[0827]6.研究开始后30天内住院或服用研究药物。[0828]根据基线临床和实验室评估，符合加入标准的同意个体首先随机接受普拉克索治疗，滴定至最大耐受剂量(mtd)或最大剂量5mg/天，以先到者为准。然后患者以他们的mtd或5mg/天持续给药普拉克索2至4周。在持续期结束时，收集用于突触核蛋白和药物测定的静脉血，并将患者随机分配在普拉克索治疗的基础上增加瑞舒伐他汀(20mg/天开始，持续约2周。如果耐受20mg/天，则瑞舒伐他汀的剂量增加至40mg/天(最大推荐剂量))或安慰剂治疗。患者接受普拉克索和瑞舒伐他汀(或安慰剂)治疗稳定维持6至12周。在该组合治疗期结束时，收集用于突触核蛋白和药物分析的静脉血。然后根据当前的建议逐渐减少两种药物的剂量，并且患者在退出研究之前返回他们的入院前方案。[0829]在整个试验过程中，通过标准的临床和实验室测试监测药物安全耐受性。通常对那些没有安排去诊所就诊的人进行每周电话采访。在停用所有研究药物大约一个月后进行最后的安全检查。[0830]此外，在研究期间收集用于突触核蛋白和药物分析的静脉血。[0831]结果令人惊讶地表明，口服给药普拉克索和瑞舒伐他汀的组合与从安全耐受其治疗方案的患者的外周静脉血样品中收集的外泌体中突触核蛋白和突触核蛋白同源物浓度的特征性变化正常化的趋势相关。[0832]总之，标准批准剂量的普拉克索和瑞舒伐他汀的共同给药提供了明确的证据，表明药物组合诱导的突触核蛋白处理正常化的趋势，表明与神经保护作用相关的中枢神经系统中毒性物质的形成减少，临床上有益于患有帕金森病或相关突触核蛋白病的患者。[0833]实施例2[0834]在帕金森患者中进行一项i‑ii期临床研究，该些患者接受口服高剂量普拉克索二盐酸盐一水合物ir(“普拉克索”)和多潘立酮碱(“多潘立酮”)ir联合/不联合洛伐他汀ir，为中度进展期的pd患者。[0835]如实施例1所述进行的研究的目的是证明高剂量的普拉克索ir与推荐治疗剂量的ir多潘立酮与批准的治疗剂量的ir洛伐他汀共同给药，趋于安全地使在外周血中发现的脑源性外泌体中的突触核蛋白物质的浓度正常化。[0836]结果表明，口服给药普拉克索和多潘立酮以及洛伐他汀的组合与纠正从安全耐受其治疗方案的患者的外周静脉血样本中收集的脑源性外泌体中的突触核蛋白和突触核蛋白同源物浓度的特征性改变的趋势相关。[0837]高剂量普拉克索与标准剂量的多潘立酮和洛伐他汀组合的共同给药提供了明确的证据，表明药物组合诱导的矫正大脑突触核蛋白处理的趋势，表明与神经保护作用相关的中枢神经系统中毒性物质的形成减少，临床上有益于患有帕金森病或相关突触核蛋白病的患者。[0838]实施例3[0839]测试了多潘立酮在人体中预防普拉克索胃肠道(gi)不良反应(ae)的能力。[0840]i期研究在接受单次口服剂量的普拉克索二盐酸盐一水合物(“普拉克索”)联合/不联合单次口服剂量的多潘立酮碱(“多潘立酮”)的受试者中进行的。该研究为单中心、单盲研究。[0841]该研究的目的是证明多潘立酮可以安全地减轻普拉克索的胃肠道副作用，所述普拉克索的剂量相当于或高于那些批准用于治疗帕金森病或在临床试验中显示可有效治疗抑郁症的剂量。[0842]要参加研究，参与者必须满足以下纳入/排除关键标准：[0843]关键纳入标准[0844]1.年龄20‑45岁的男女受试者均包括在内。[0845]2.有生育能力的女性必须同意禁欲或从筛选期到研究结束访问后14天使用以下任何两种医学上可接受的避孕方式避孕：杀精液的避孕套、杀精液的隔膜或宫颈帽、或宫内节育器(iud)。男性伴侣接受过输精管切除术的女性必须同意使用另一种医学上可接受的避孕方法。作为安全预防措施，受试者必须同意在最后一次访问后的14天内进行上述节育方法。[0846]3.无生育能力的女性(定义为手术不育(子宫切除术后、双侧卵巢切除术或双侧输卵管结扎术)或绝经后至少12个月)在研究期间不需要避孕。原因必须记录在源文件中。[0847]4.有生育能力的女性伴侣的男性必须同意从筛选期到研究结束访问后14天使用高效、医学上可接受的避孕方式。有有生育能力的女性伴侣且本身已通过绝育手术(输精管切除术后的状态)的男性必须同意在同一时期内使用避孕套和杀精剂。作为安全预防措施，男性受试者必须同意在最后一次访问后的14天内进行上述节育方法。[0848]5.受试者必须根据他们的病史包括个人和家庭精神病史以及身体检查、心电图(ecg)、生命体征和实验室检查结果确定身体健康。只有当研究者或指定人员认为异常不会给受试者的健康带来显著的额外风险或干扰研究目标时，该受试者才可以作为具有医学异常的受试者。[0849]6.受试者必须能够清楚可靠地传达其医疗状况的变化。[0850]7.体重指数(bmi)介于19.0至32.0kg/m2(包括两者)之间的受试者。[0851]8.受试者能够同时吞下多个药丸或胶囊。[0852]9.受试者必须签署知情同意书，表明他们了解研究的目的和程序，愿意参加研究并遵守研究程序和限制。[0853]主要排除标准：[0854]在研究中，从登记中排除受试者的标准如下：[0855]1.可能干扰受试者在试验期间的安全，使受试者面临不应有的风险，或干扰研究目标的任何临床相关的急性或慢性疾病。[0856]2.有胃肠道、肝脏或肾脏疾病或其他已知干扰研究药物吸收、分布、代谢或排泄的病史或存在上述疾病。[0857]3.药物滥用史、已知毒瘾或滥用药物或酒精检测呈阳性。[0858]4.药物或其他明显过敏史。[0859]5.已知对普拉克索或多潘立酮或类似的多巴胺受体拮抗剂过敏。[0860]6.以前和/或现在qt间期延长、先天性长qt综合征、电解质异常(例如，低钾血症或低镁血症)、充血性心力衰竭、缓慢性心律失常或其他导致qt间期延长或一级av阻滞的药物，在筛选当天、前一天或给药前，男性≥450qtcf，女性≥470qtcf。[0861]7.研究开始后1个月内使用中枢活性药物或镇吐剂治疗。[0862]8.烟草或尼古丁使用者(研究开始前1年或更长时间停止使用烟草或尼古丁的受试者除外)。[0863]9.每天过量饮用含黄嘌呤的饮料(即>500mg/天的咖啡因)。[0864]10.在研究进行期间(从筛选访问到研究药物的最后一剂)不愿意减少长时间的剧烈体育锻炼的受试者。[0865]11.乙肝表面抗原、丙肝抗体检测阳性。[0866]12.hiv1或2血清学检测结果呈阳性。[0867]13.在研究期间可能需要任何医疗或牙科治疗。[0868]14.在入院第一天前14天内使用任何处方或非处方药。此外，如果超过14天的期限，则在入院(第1天)前为药物半衰期5倍的时间内，禁止使用任何具有中枢作用的药物。[0869]15.受试者在研究期间不太可能合作，和/或在研究者看来不太可能顺从。[0870]16.在紧急情况下无法联系到的受试者。[0871]17.在研究开始30天内服用研究药物。[0872]18.由c‑ssrs(哥伦比亚自杀严重程度评定量表)在筛选时评估显示过去6个月内有自杀意念的证据。[0873]参加研究后，参与者每天早上接受单次递增的普拉克索口服剂量(研究的第1期)。普拉克索的起始剂量为0.5mg，每天增加0.5mg。一旦受试者达到他/她的第一个无法忍受的剂量(fid‑1)，就停止向上递增剂量。首次不可耐受剂量(fid)定义为：[0874]‑一(1)次呕吐；或者[0875]‑两(2)次干呕，或[0876]‑一(1)次严重恶心发作(3级；定义为恶心干扰日常生活活动或口服热量或液体摄入不足；胃管喂食、全肠外营养或住院)持续超过1小时，或[0877]‑每4小时连续三(3)次出现中度恶心(2级；定义为主观症状，但不干扰日常生活活动)，或[0878]‑一(1)次中度腹泻(2级；定义为比基线多4‑6次大便)。[0879]当受试者单独服用普拉克索达到fid‑1时，受试者被冲洗至少5天，然后进入研究的第2阶段，在此期间受试者每天接受单次口服剂量的普拉克索，起始剂量为0.5mg，并以0.5mg的增量向上递增，同时口服多潘立酮(5mg)，直到受试者再次达到如上定义的无法耐受的剂量。口服普拉克索加口服多潘立酮的fid称为fid‑2。[0880]如果受试者在第2阶段以与fid‑1相同或更低的剂量达到fid‑2，并且如果研究者判断不存在安全问题并且受试者同意，则受试者接受与fid‑2剂量相同的普拉克索剂量，并在次日口服更高剂量的多潘立酮(10mg)，方案规定：所述受试者应继续使用更高剂量的口服多潘立酮(10mg)进行剩余的剂量滴定，直至达到无法耐受的剂量(fid2+)。方案中所有其他条款保持不变。评估与剂量增加日计划的评估相同。[0881]在每个研究日，受试者在给药后对ae、生命体征、ecg进行长达8小时的随访。此外，在筛选和研究结束时进行实验室检查(laboratorypanel)。[0882]结果表明，多潘立酮与普拉克索的同时给药可防止与高剂量普拉克索相关的剂量极限胃肠道不良事件的发生。[0883]普拉克索在第2阶段的最大耐受剂量(mtd)高于第1阶段的mtd。[0884]总之，结果表明多潘立酮与普拉克索的共同给药减弱了单独使用普拉克索所报告的剂量极限胃肠道不良反应，从而表明多潘立酮能够使人以普拉克索单独给药时不耐受的剂量给药普拉克索。[0885]实施例4[0886]一项i‑ii期临床研究在帕金森病受试者中进行，该些受试者接受口服高剂量普拉克索二盐酸盐一水合物ir(“普拉克索”)和多潘立酮碱(“多潘立酮”)ir联合/不联合氟西汀ir，为中度进展的pd患者。[0887]如实施例3所述进行的研究的目的是证明高剂量的普拉克索ir与推荐的治疗剂量的ir多潘立酮与批准的治疗剂量的ir氟西汀一起共同给药，趋于安全地使在外周血中发现formationinvitro”；jneuroscires；2013oct；91(10):1371‑81).[0941]‑o’reganetal.2017:o’regang,desouzarm,balestrinor,“glucocerebrosidasemutationsinparkinsondisease”.jparkinson’sdis7(2017)411–422‑doi10.3233/jpd‑171092.[0942]‑orrjd2008:orrj；“statinsinthespectrumofneurologicdisease”curratherosclerrep.2008feb；10(1):11‑8.[0943]‑petersenetal.2013:petersenrc,aisenp,boevebf,gedaye,ivnikrj,knopmands,mielkem,pankratzvs,robertsr,roccawa,weigands,weinerm,wisteh,jackcr.“criteriaformildcognitiveimpairmentduetoalzheimer'sdiseaseinthecommunity”.ann.neurol.2013,74,199–208.[0944]‑poeweetal.2017:poewew,seppik,tannercm,hallidaygm,brundinp,volkmannj,schragae,langae.“parkinsondisease”.natrevdisprimers.2017mar23；3:17013.[0945]‑prabhuetal2011:prabhup,shahs,gundads,“formulationdevelopmentandinvestigationofdomperidonetransdermalpatches”.intjpharminvestig.2011oct‑dec；1(4):240–246.[0946]‑prusineretal.2015:prusinersb1,woermanal2,mordesda3,watddsjc4,rampersaudr2,berrydb2,patels2,oehlera5,lowejk6,kravitzsn6,geschwinddh7,gliddendv8,hallidaygm9,middletonlt10,gentlemansm11,grinberglt12,gilesk4,“evidenceforα‑synucleinprionscausingmultiplesystematrophyinhumanswithparkinsonism”procnatlacadsciusa；2015,sep22；112(38):e5308‑17.[0947]‑reddymasuetal.2007:reddymasusc,soykani,richardwmccallumrw.“domperidone:reviewofpharmacologyandclinicalapplicationsingastroenterology”.amjgastroenterology.2007,102,2036–2045.[0948]‑rogózandskuza2006:rogózzandskuzag.“mechanismofsynergisticactionfollowingco‑treatmentwithpramipexoleandfluoxetineorsertralineintheforcedswimmingtestinrats”,pharmacolrep200658(4):493‑500.[0949]‑reichandgrill2009:reichsg,grillse.“corticobasaldegeneration”currtreatoptionsneurol.2009may；11(3):179‑85.[0950]‑royandpahan2011:roya,pahank.“prospectsofstatinsinparkinsondisease”.neuroscientist.2011jun；17(3):244‑55.[0951]‑samuelsetal.2007:samuelser,hourh,langleyrw,szabadie,bradshawcm.“comparisonofpramipexolewithandwithoutdomperidoneco‑administrationonalertness,autonomic,andendocrinefunctionsinhealthyvolunteers”.brjclinpharmacol.2007nov；64(5):591–602.[0952]‑sangwanetal.2017:sangwans,zhaoa,adamskl,jaysonck,sawayamr,guentherel,panac,ngoj,mooredm,soriagaab,dotd,goldschmidtl,nelsonr,bowersmt,koehlercm,shawde,novitchbg,eisenbergds.“atomicstructureofatoxic,oligomericsegmentofsod1linkedtoamyotrophiclateralsclerosis(als)”.procnatlacadsciusa.2017aug15；114(33):8770‑8775).[0953]‑sanoetal2015:sanoh,muratam,nambua；“zonisamidereducesnigrostriataldopaminergicneurodegenerationinamousegeneticmodelofparkinson'sdisease”；jneurochem.2015jul；134(2):371‑81.[0954]‑schapiraetal.2013:schapiraah,mcdermottmp,baronep,comellacl,albrechts,hsuhh,masseydh,mizunoy,poewew,rascolo,marekk.“pramipexoleinpatientswithearlyparkinson'sdisease(proud):arandomiseddelayed‑starttrial”；lancetneurol.2013aug；12(8):747‑55).[0955]‑schneiderandmierau1987:schneidercs,mierauj“dopamineautoreceptoragonists:resolutionandpharmacologicalactivityof2,6‑diaminotetrahydrobenzothiazoleandanaminothiazoleanalogueofapomorphine”；j.medchem.1987mar；30(3):494‑8.[0956]‑senguptaetal.2016:senguptau,nilsona,kayedr.“theroleofamyloid‑βoligomersintoxicity,propagation,andimmunotherapy”.ebiomedicine6,april2016.doi:10.1016/j.ebiom.2016.03.035.[0957]‑senguptaetal.2017:senguptau,porteliuse,hanssono,farmerk,castillo‑carranzad,woltjerr,zetterbergh,galaskod,blennowk,kayed；“tauoligomersincerebrospinalfluidinalzheimer'sdisease”.annclintranslneurol.2017apr；4(4):226–235.[0958]‑shietal.2014:shim,liuc,cooktj,bullockkm,zhaoy,ginghinac,liy,arop,datorr,hec,hippmj,zabetiancp,peskinder,husc,quinnjf,galaskodr,bankswa,zhangj；“plasmaexosomalα‑synucleinislikelycns‑derivedandincreasedinparkinson'sdisease”；actaneuropathol.2014nov；128(5):639‑50.doi:10.1007/s00401‑014‑1314‑y.epub2014jul6.[0959]‑shirishaetal.2017:shirishas,joshig,sahoogk,raoym；“preparationandevaluationofmatrixtypetransdermalpatchesofdomperidonemaleate:invitroandexvivocharacterization”；indianjofpharmaceuticaleducationandresearch.2017；51(4):517‑24..[0960]‑shultsetal.2005:shultscw,rockensteine,crewsl,adamea,mantem,larreag,hashimotom,songd,iwatsubot,tsuboik,masliahe.；“neurologicalandneurodegenerativealterationsinatransgenicmousemodelexpressinghumanalpha‑synucleinunderoligodendrocytepromoter:implicationsformultiplesystematrophy”；jneurosci2005,nov16；25(46):10689‑99.[0961]‑soriaetal.2017:soriafn,engelnm,martinez‑vicentem,glangetasc,lopez‑gonzalesj,doveros,dehayb,normande,vilam,lopez‑gonzalesmj,favereauxa,georgesf,lobiancoc,bezarde,fernagut；“glucocerebrosidasedeficiencyindopaminergicneuronsinducesmicroglialactivationwithoutneurodegeneration”；hummolgenet2017jul；26(14):2603‑2615.[0962]‑stuendletal.2016:stuendla,kunadtm,krusen,bartelsc,moebiusw,danzerkm,mollenhauerb,schneidera；“inductionofalpha‑synucleininaggregateformationbycsfexosomesfrompatientswithparkinson’sdiseaseanddementiawithlewybodies”brain2016,139；481‑494[0963]‑sweeneyetal.2017:sweeneyp,parkh,baumannm,dunlopj,frydmanj,kopitor,mccampbella,leblancg,venkateswarana,nurmia,hodgsonr.“proteinmisfoldinginneurodegenerativediseases:implicationsandstrategies”.translneurodegener.2017mar13；6:6.doi:10.1186/s40035‑017‑0077‑5.ecollection2017.[0964]‑ubhietal.2012:ubhik,inglisc,mantem,patrickc,adamea,spencerb,rockensteine,mayv,winklerj,masliah；“fluoxetineamelioratesbehavioralandneuropathologicaldeficitsinatransgenicmodelmouseofα‑synucleinopathy”；e.expneurol.2012apr；234(2):405‑16.[0965]‑visanjietal.2016:visanjinp,brotchiejm,kalialv,koprichjb,tandona,watddsjc,langae；“α‑synuclein‑basedanimalmodelsofparkinson'sdisease:challengesandopportunitiesinanewera”；trendsneurosci.2016nov；39(11):750‑762.[0966]‑willeyandelkind2010:willeyjz,elkindmsv.“hmg‑coareductaseinhibitorsinthetreatmentofdiseasesofthecentralnervoussystem”.archneurol2010sep；67(9):1062‑7.[0967]‑xuetal.2013:xuyq,longl,yanjq,weil,panmq,gaohm,zhoup,lium,zhucs,tangbs,wangq.“simvastatininducesneuroprotectionin6‑ohda‑lesionedpc12viathepi3k/akt/caspase3pathwayandanti‑inflammatoryresponses”.cnsneuroscither.2013mar；19(3):170‑7.[0968]‑yanetal.2015:yanjq,sunjc,zhaimm,chengln,baixl,fengcl“lovastatininducesneuroprotectionbyinhibitinginflammatorycytokinesin6‑hydroxydopaminetreatedmicrogliacells”.intjclinexpmed.2015jun15；8(6):9030‑7.[0969]‑yokoyamahetal.2010:yokoyamah,yanor,kuroiwah,tsukadat,uchidah,katoh,kasaharaj,arakit；“therapeuticeffectofanovelanti‑parkinsonianagentzonisamideagainstmptp(1‑methyl‑4‑phenyl‑1,2,3,6‑tetrahydropyridine)neurotoxicityinmice”；metabbraindis2010jun；25(2):135‑43.当前第1页12