包括胰岛素和对胰高血糖素和GLP-1和GIP受体均具有活性的三重激动剂的药物组合物的制作方法

本发明涉及含有胰岛素和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体均具有活性的三重激动剂的组合物以及含有该组合物的复合制剂。
背景技术：
胰岛素是由人体胰腺分泌的血糖控制激素，其用于将血液中过量的葡萄糖转运至细胞，从而为细胞供应能量源并将血糖水平维持在正常范围内。然而，在糖尿病患者中，由于胰岛素缺乏、胰岛素抵抗和β-细胞功能丧失，胰岛素不能正确发挥作用。结果，糖尿病患者不能利用血液中的葡萄糖作为能量源，并表现出血糖水平高的高血糖症状，导致尿中排泄葡萄糖，这引起各种并发症。因此，胰岛素产生异常(I型)或胰岛素抵抗(II型)的糖尿病患者需要胰岛素治疗，并且通过胰岛素施用可以将血糖水平调节至正常范围。近年来，25％或更多的I型糖尿病病例和80％或更多的II型糖尿病病例具有高血糖水平并且肥胖。已知单独施用胰岛素尽管具有优异的血糖控制效果，但会引起体重增加的副作用。因此，需要开发能够有效降低胰岛素的体重增加副作用同时表现出胰岛素的血糖降低作用的药物。本申请人已经开发了保留胰岛素活性的各种胰岛素类似物(WO2014/133324A1和WO2017/039267)，并开发了对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体均具有活性的三重激动剂(WO2017/116204和WO2017/116205)。然而，这些还没有作为组合制剂组合使用。技术实现要素：技术问题在本申请中证实，与单独施用胰岛素或三重激动剂相比，组合使用胰岛素和三重激动剂显示出显著优异的血糖控制能力，并有效地降低了由胰岛素引起的体重增加。技术方案本发明的一个目的是提供一种组合物，其包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的分离肽。具体地，本发明的一个目的是提供用于预防或治疗胰岛素相关疾病的药物组合物，该组合物包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的另一个目的是提供一种用于减少由胰岛素施用引起的体重增加的药物组合物：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的另一个目的是提供一种用于胰岛素施用患者的体重减轻的复合制剂，该复合制剂包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的另一个目的是提供一种用于预防或治疗胰岛素相关疾病的套组(kit)，该套组包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的再一个目的是提供所述组合物在制备药材中的用途。本发明的再一个目的是提供一种预防或治疗胰岛素相关疾病的方法，该方法包含向受试者施用(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的再一个目的是提供一种用于减少由胰岛素施用引起的体重增加的方法，该方法包含向受试者施用对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。具体地，本发明的再一个目的是提供一种用于减少由胰岛素施用引起的体重增加的方法，该方法包含向受试者施用(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。有益效果本发明的含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物的组合物或复合制剂提供了一种新的组合疗法，其不仅能够对胰岛素相关疾病如糖尿病表现出预防或治疗效果，而且能够减轻由胰岛素施用引起的副作用如体重增加。附图说明图1和2分别显示了由于组合施用胰岛素的长效缀合物和三重激动剂的长效缀合物而在II型糖尿病模型小鼠中的血糖控制作用和体重变化。具体实施方式本发明的一个方面涉及一种组合物，其包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的分离肽。在一个实施例中，本发明涉及用于预防或治疗胰岛素相关疾病的药物组合物，所述组合物包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。在另一个实施例中，本发明涉及用于减少由胰岛素施用引起的体重增加的药物组合物，所述组合物包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素呈长效缀合物的形式，其中能够增加胰岛素的体内半衰期的生物相容性物质与胰岛素缀合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽呈长效缀合物的形式，其中能够增加分离肽的体内半衰期的生物相容性物质与分离肽缀合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素呈长效缀合物的形式，其中能够增加胰岛素的体内半衰期的生物相容性物质与胰岛素缀合；和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽呈长效缀合物的形式，其中能够增加分离肽的体内半衰期的生物相容性物质与分离肽缀合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，将组合物施用于需要胰岛素施用的受试者。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素相关疾病选自由胰岛素抵抗病症、糖尿病、高血糖症和肥胖症组成的群组。在根据前述实施例中任一项的组合物中，该组合物具有血糖降低作用和抑制由单独施用胰岛素引起的体重增加的作用二者。在根据前述实施例中任一项的组合物中，该组合物包含：胰岛素或其长效缀合物；和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽或其长效缀合物二者，其中以1:1至100:1的摩尔比含有胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽或其长效缀合物，或者其中以1:1至1:100的摩尔比含有胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽或其长效缀合物。在根据前述实施例中任一项的组合物中，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽是天然胰高血糖素的类似物，其具有选自由以下组成的群组的改变：天然胰高血糖素序列中至少一个氨基酸的取代、添加、缺失、修饰及其组合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，待添加的氨基酸序列源自天然GLP-1、天然GIP或天然艾塞那肽-4的氨基酸序列。在根据前述实施例中任一项的组合物中，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽含有由以下通式1表示的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(通式1，SEQIDNO:103)，其中，在通式1中，Xaa1是组氨酸(His，H)、4-咪唑乙酰基(CA)或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa2是甘氨酸(Gly，G)、α-甲基-谷氨酸或氨基异丁酸(Aib)；Xaa3是谷氨酸(Glu，E)或谷氨酰胺(Gln，Q)；Xaa7是苏氨酸(Thr，T)或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa10是亮氨酸(Leu，L)、酪氨酸(Tyr，Y)、赖氨酸(Lys，K)、半胱氨酸(Cys，C)或缬氨酸(Val，V)；Xaa12是赖氨酸(Lys，K)、丝氨酸(Ser，S)或异亮氨酸(Ile，I)；Xaa13是谷氨酰胺(Gln，Q)、酪氨酸(Tyr，Y)、丙氨酸(Ala，A)或半胱氨酸(Cys，C)；Xaa14是亮氨酸(Leu，L)、甲硫氨酸(Met，M)或酪氨酸(Tyr，Y)；Xaa15是半胱氨酸(Cys，C)、天冬氨酸(Asp，D)、谷氨酸(Glu，E)或亮氨酸(Leu，L)；Xaa16是甘氨酸(Gly，G)、谷氨酸(Glu，E)或丝氨酸(Ser，S)；Xaa17是谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)、异亮氨酸(Ile，I)、谷氨酸(Glu，E)、半胱氨酸(Cys，C)或赖氨酸(Lys，K)；Xaa18是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、精氨酸(Arg，R)或组氨酸(His，H)；Xaa19是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)或缬氨酸(Val，V)；Xaa20是赖氨酸(Lys，K)、谷氨酰胺(Gln，Q)或精氨酸(Arg，R)；Xaa21是谷氨酸(Glu，E)、谷氨酰胺(Gln，Q)、亮氨酸(Leu，L)、半胱氨酸(Cys，C)或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa23是异亮氨酸(Ile，I)或缬氨酸(Val，V)；XXaa24是丙氨酸(Ala，A)、谷氨酰胺(Gln，Q)、半胱氨酸(Cys，C)、天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)或谷氨酸(Glu，E)；Xaa27是缬氨酸(Val，V)、亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)或甲硫氨酸(Met，M)；Xaa28是半胱氨酸(Cys，C)、赖氨酸(Lys，K)、丙氨酸(Ala，A)、天冬酰胺(Asn，N)或天冬氨酸(Asp，D)；Xaa29是半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、谷氨酰胺(Gln，Q)、苏氨酸(Thr，T)、谷氨酸(Glu，E)或组氨酸(His，H)；Xaa30是半胱氨酸(Cys，C)、甘氨酸(Gly，G)、赖氨酸(Lys，K)或组氨酸(His，H)或不存在；和R1是半胱氨酸(Cys，C)、GKKNDWKHNIT(SEQIDNO:106)、m-SSGAPPPS-n(SEQIDNO:107)或m-SSGQPPPS-n(SEQIDNO:108)或不存在，其中m是Cys、Pro或Gly-Pro，且n是Cys、Gly、Ser或His-Gly或不存在。在根据前述实施例中任一项的组合物中，Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；且Xaa15是半胱氨酸、天冬氨酸或亮氨酸。在根据前述实施例中任一项的组合物中，在通式1中，Xaa2是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸，Xaa10是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸、半胱氨酸或甲硫氨酸；Xaa15是半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸、精氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸；和Xaa27是亮氨酸或赖氨酸。在根据前述实施例中任一项的组合物中，所述肽含有由以下通式2表示的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式2，SEQIDNO:104)，其中，在通式2中，Xaa1是4-咪唑乙酰基、组氨酸或酪氨酸；Xaa2是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸；Xaa13是丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸；Xaa15是天冬氨酸、谷氨酸或亮氨酸；Xaa16是甘氨酸、谷氨酸或丝氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa20是赖氨酸、谷氨酰胺或精氨酸；Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或谷氨酸；Xaa28是赖氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29是甘氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸；Xaa30是半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸或组氨酸；Xaa31是脯氨酸或半胱氨酸；和Xaa40是半胱氨酸或不存在。在根据前述实施例中任一项的组合物中，在通式1中，Xaa2是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸；Xaa10是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；和Xaa27是亮氨酸或赖氨酸。在根据前述实施例中任一项的组合物中，在通式2中，Xaa13是丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa15是天冬氨酸或谷氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；Xaa28是半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29是谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸；和Xaa30是半胱氨酸、赖氨酸或组氨酸。在根据前述实施例中任一项的组合物中，在通式1中，Xaa2是α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸；Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa16是谷氨酸；Xaa17是精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸或天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是谷氨酰胺、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa27是亮氨酸；和Xaa28是半胱氨酸、丙氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸。在根据前述实施例中任一项的组合物中，在通式1中，Xaa1是组氨酸或4-咪唑乙酰基；Xaa2是α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa3是谷氨酰胺；Xaa7是苏氨酸；Xaa10是酪氨酸；Xaa12是异亮氨酸；Xaa13是丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是甲硫氨酸；Xaa15是天冬氨酸；Xaa16是谷氨酸；Xaa17是异亮氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸或组氨酸；Xaa19是谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸；Xaa21是天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是天冬酰胺；Xaa27是亮氨酸；Xaa28是丙氨酸或天冬酰胺；Xaa29是谷氨酰胺或苏氨酸；和Xaa30是半胱氨酸或赖氨酸或不存在。在根据前述实施例中任一项的组合物中，所述肽含有由以下通式3表示的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式3，SEQIDNO:105)，其中，在通式3中，Xaa1是组氨酸或酪氨酸；Xaa2是α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa13是丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa17是精氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸或精氨酸；Xaa19是丙氨酸或半胱氨酸；Xaa21是谷氨酸或天冬氨酸；Xaa24是谷氨酰胺或天冬酰胺；Xaa28是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa29是半胱氨酸、组氨酸或谷氨酰胺；Xaa30是半胱氨酸或组氨酸；Xaa31是脯氨酸或半胱氨酸；和Xaa40是半胱氨酸或不存在。在根据前述实施例中任一项的组合物中，R1是半胱氨酸、GKKNDWKHNIT(SEQIDNO:106)、CSSGQPPPS(SEQIDNO:109)、GPSSGAPPPS(SEQIDNO:110)、GPSSGAPPPSC(SEQIDNO:111)、PSSGAPPPS(SEQIDNO:112)、PSSGAPPPSG(SEQIDNO:113)、PSSGAPPPSHG(SEQIDNO:114)、PSSGAPPPSS(SEQIDNO:115)、PSSGQPPPS(SEQIDNO:116)或PSSGQPPPSC(SEQIDNO:117)或不存在。在根据前述实施例中任一项的组合物中，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽含有选自SEQIDNO:1至102的氨基酸序列。在根据前述实施例中任一项的组合物中，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽含有SEQIDNO:42所示的氨基酸序列。在根据前述实施例中任一项的组合物中，在通式中，从N末端起第16和20位的氨基酸彼此形成环。在根据前述实施例中任一项的组合物中，将对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽的C末端酰胺化。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素是天然胰岛素，或具有选自由以下组成的群组的改变的胰岛素类似物：天然胰岛素中至少一个氨基酸的取代、添加、缺失、修饰及其组合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物具有选自由以下组成的群组的至少一个氨基酸的改变：在天然胰岛素B-链的第1、2、3、5、8、10、12、16、23、24、25、26、27、28、29和30位的氨基酸和在天然胰岛素A-链的第1、2、5、8、10、12、14、16、17、18、19和21位的氨基酸，所述改变是用另一个氨基酸取代、缺失或其组合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，所述胰岛素类似物包含：由通式4表示的SEQIDNO:119的A-链；和由通式5表示的SEQIDNO:120的B-链：通式4Xaa1-Xaa2-Val-Glu-Xaa5-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaa12-Leu-Xaa14-Gln-Xaa16-Glu-Asn-Xaa19-Cys-Xaa21(SEQIDNO:119)，其中，在通式4中，Xaa1是丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；Xaa2是丙氨酸或异亮氨酸；Xaa5是丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸或天冬酰胺；Xaa12是丙氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸或天冬酰胺；Xaa14是丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或天冬酰胺；Xaa16是丙氨酸、亮氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；Xaa19是丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、谷氨酸、组氨酸、苏氨酸或天冬酰胺；和Xaa21是天冬酰胺、甘氨酸、组氨酸或丙氨酸，通式5Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Xaa8-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Xaa16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Tyr-Xaa27-Xaa28-Lys-Thr(SEQIDNO:120)，其中，在通式5中，Xaa8是丙氨酸或甘氨酸；Xaa16是酪氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸或天冬氨酸或不存在；Xaa23是甘氨酸或丙氨酸；Xaa24是丙氨酸或苯丙氨酸；Xaa25是丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸或不存在；Xaa27是苏氨酸或不存在；和Xaa28是脯氨酸、谷氨酸或天冬氨酸或不存在(其中不包括包含SEQIDNO:121的A-链和SEQIDNO:122的B-链的肽)。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物具有用丙氨酸对选自由天然胰岛素B-链中第8、23、24和25位的氨基酸和天然胰岛素A-链中第1、2和19位的氨基酸组成的群组的至少一个氨基酸的取代，或者用谷氨酸或天冬酰胺对天然胰岛素A-链中第14位的氨基酸的取代。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物含有选自由SEQIDNO:124、126、128、130、132、134、136、138和140组成的群组的氨基酸序列。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物具有通过以下方式进行的改变：用谷氨酸取代天然胰岛素B-链中第16位的氨基酸；天然胰岛素B-链中第25位氨基酸的缺失；用谷氨酸或丙氨酸取代天然胰岛素A-链中第14位的氨基酸；或其组合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物含有SEQIDNO:142或144的氨基酸序列。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物具有通过以下方式进行的改变：用谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸或天冬氨酸取代天然胰岛素B-链中第16位的氨基酸；用天冬氨酸或谷氨酸取代天然胰岛素B-链中第25位的氨基酸；用组氨酸、赖氨酸、丙氨酸或天冬氨酸取代天然胰岛素A-链中第14位的氨基酸；用谷氨酸、丝氨酸或苏氨酸取代天然胰岛素A-链中第19位的氨基酸；或其组合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物含有选自由以下组成的群组的氨基酸序列：SEQIDNO:146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168和170。在根据前述实施例中任一项的组合物中，胰岛素类似物呈由通式4表示的SEQIDNO:119的A-链和通式5表示的SEQIDNO:120的B-链构成的两条多肽链的形式。在根据前述实施例中任一项的组合物中，A-链和B-链通过二硫键连接。在根据前述实施例中任一项的组合物中，缀合物由化学式1表示：化学式1X-La-F，其中，X是胰岛素或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽；L是接头；a是0或自然数，条件是当a是2或更大时，每个L彼此独立；F是能够增加X的半衰期的物质；和“-”是共价或非共价键。在根据前述实施例中任一项的组合物中，F选自由以下组成的群组：聚合物、脂肪酸、胆固醇、白蛋白及其片段、白蛋白结合物质、特定氨基酸序列的重复单元的聚合物、抗体、抗体片段、FcRn结合物质、体内结缔组织、核苷酸、纤连蛋白、转铁蛋白、糖类、肝素和弹性蛋白。在根据前述实施例中任一项的组合物中，聚合物选自由以下组成的群组：聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、可生物降解聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸、寡核苷酸及其组合。在根据前述实施例中任一项的组合物中，F是免疫球蛋白Fc区。在根据前述实施例中任一项的组合物中，F是IgGFc区。在根据前述实施例中任一项的组合物中，免疫球蛋白Fc区是无糖基化的。在根据前述实施例中任一项的组合物中，免疫球蛋白Fc区选自由以下组成的群组：(a)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域；(b)CH1结构域和CH2结构域；(c)CH1结构域和CH3结构域；(d)CH2结构域和CH3结构域；(e)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中的至少一个与免疫球蛋白铰链区或铰链区部分的组合；和(f)重链恒定区和轻链恒定区的每个结构域的二聚体。在根据前述实施例中任一项的组合物中，免疫球蛋白Fc区具有能够形成二硫键的位点的缺失、天然Fc的N末端的一些氨基酸的缺失、天然Fc的N末端的甲硫氨酸残基的添加、补体结合位点的缺失，或抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)位点的缺失。在根据前述实施例中任一项的组合物中，免疫球蛋白Fc区是源自IgG、IgA、IgD、IgE或IgM的免疫球蛋白Fc片段。在根据前述实施例中任一项的组合物中，免疫球蛋白Fc区是具有不同的源自选自由IgG、IgA、IgD、IgE和IgM组成的群组的免疫球蛋白的来源的结构域的混合物。在根据前述实施例中任一项的组合物中，L选自由肽、脂肪酸、糖、聚合物、低分子量化合物、核苷酸及其组合组成的群组。在根据前述实施例中任一项的组合物中，聚合物选自由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、可生物降解聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸、寡核苷酸及其组合组成的群组。在根据前述实施例中任一项的组合物中，L是聚乙二醇。本发明的一个方面涉及一种用于胰岛素施用患者的体重减轻的复合制剂，该复合制剂包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的一个方面涉及一种用于预防或治疗胰岛素相关疾病的套组，该套组包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的一个方面涉及所述组合物在制备药材中的用途。本发明的一个方面涉及一种预防或治疗胰岛素相关疾病的方法，该方法包含向受试者施用(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的一个方面涉及一种用于减少由胰岛素施用引起的体重增加的方法，该方法包含向受试者施用对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的一个方面涉及一种用于减少由胰岛素施用引起的体重增加的方法，该方法包含向受试者施用(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。用于实施本发明的方式以下，将详细描述本发明。本公开中公开的每个描述和实施例也可以应用于其他描述和实施例。即，本公开中公开的各种要素的所有组合都落入本公开的范围内。此外，本公开的范围不受以下具体描述的限制。此外，本领域技术人员将认识到或能够通过仅使用常规实验来确定本文描述的本发明的特定实施例的许多等同物。此类等同物旨在包括在本发明中。贯穿本说明书中，使用天然存在的氨基酸的常规单字母和三字母代码以及其他氨基酸通常允许的三字母代码，例如α-氨基异丁酸(Aib)、N-甲基甘氨酸(Sar)和α-甲基-谷氨酸。本文缩写中提及的氨基酸根据IUPAC-IUB规则描述：丙氨酸(Ala，A)、精氨酸(Arg，R)天冬酰胺(Asn，N)、天冬氨酸(Asp，D)半胱氨酸(Cys，C)、谷氨酸(Glu，E)谷氨酰胺(Gln，Q)、甘氨酸(Gly，G)组氨酸(His，H)、异亮氨酸(Ile,I)亮氨酸(Leu，L)、赖氨酸(Lys，K)甲硫氨酸(Met，M)、苯丙氨酸(Phe，F)脯氨酸(Pro，P)、丝氨酸(Ser，S)苏氨酸(Thr，T)、色氨酸(Trp，W)酪氨酸(Tyr，Y)、缬氨酸(Val，V)本发明的一个方面是提供一种组合物，其含有：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP)受体具有活性的分离肽(也称为“三重激动剂”)。在一个实施例中，本发明提供了一种用于预防或治疗胰岛素相关疾病的药物组合物，该组合物含有：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。在另一个实施例中，本发明提供了一种用于减少由胰岛素施用引起的体重减轻的药物组合物，该组合物含有：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。具体而言，该组合物可含有：(a)胰岛素；和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽；(b)胰岛素的长效缀合物，其中胰岛素和能够增加胰岛素体内半衰期的生物相容性物质彼此缀合；和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽；(c)胰岛素；和三重激动剂的长效缀合物，其中对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽和能够增加分离肽的体内半衰期的生物相容性物质彼此缀合；或者(d)胰岛素的长效缀合物；和三重激动剂的长效缀合物。本发明的用于预防或治疗胰岛素相关疾病的药物组合物含有：胰岛素或其长效缀合物；以及三重激动剂或其长效缀合物，其中所述组合物可以减轻由胰岛素施用引起的副作用(例如体重增加)，同时表现出胰岛素的药效，具有由于胰岛素缺乏、不足或功能障碍产生的胰岛素相关疾病的预防或治疗效果。本发明的示例性实施例证实了在施用含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物的组合物的db/db小鼠中的血糖降低作用和体重增加抑制作用，表明根据本发明的药物组合物可以缓解胰岛素的副作用，同时保持胰岛素的药效。如本文所用，术语“胰岛素相关疾病”是指由胰岛素固有的血糖控制功能异常如胰岛素缺乏、不足或功能障碍引起的疾病，且任何期望通过施用胰岛素而具有预防或治疗效果的疾病均包含在本发明的范围内。具体地，胰岛素相关疾病可以选自由胰岛素抵抗病症、糖尿病、高血糖症和肥胖症组成的群组。施用胰岛素治疗胰岛素相关疾病可以达到预期的治疗效果，但会引起意想不到的副作用，例如体重增加，从而导致其他类型的疾病和患者的痛苦。根据本发明的药物组合物通过组合使用胰岛素和三重激动剂可以显示出对胰岛素相关疾病的治疗效果，同时抑制作为胰岛素副作用的体重增加。本发明的组合物可以含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物，其含量比可以表现出对胰岛素相关疾病的治疗效果且可以减少副作用尤其是体重增加。具体地，所述组合物可含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物二者，其中所述组合物可含有摩尔比为1:1至100:1或1:1至1:100的胰岛素和三重激动剂，但不限于此。在本发明的一个实施例中，可以通过组合使用胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物来提供组合物的治疗用途。术语“胰岛素”如上所述。在本文中，术语“组合物”可以与“组合”互换使用，其含有胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质。该组合物可以以套组的形式提供。如本文所用，“组合”具有组合施用胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物的用途，并且该术语可被理解为与“组合使用”同义。组合物可以以下形式施用：a)以一种混合物的形式，其中混合(i)胰岛素或其缀合物和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物；或者b)以分离(i)胰岛素或其缀合物和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物的形式，但不限于此。当组合物呈分离胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物的形式时，胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物可制备为单独的制剂并同时、单独、相继或以相反顺序施用。在本发明中，组合施用应理解为不仅指同时施用，而且还指其中胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物一起对受试者起作用的施用形式，使得各自以等于或高于其原始功能的水平起作用。因此，术语“组合”的使用应理解为表示同时、单独、相继或倒序施用。当施用是相继、倒序或单独施用时，施用顺序没有特别限制，但延迟施用第二成分不应使组合使用的有益作用丧失。在本发明中，术语“组合物”是指组合本身，其含有胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物，或者可以是含有组合并具有治疗用途的组合物，但不限于此。其实例可以是具有对胰岛素相关疾病的预防或治疗用途的组合物，但不限于此。根据本发明的组合物用于组合施用：胰岛素或其缀合物；和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物，其中胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物可制备为一种制剂或单独制备。具体地，胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物可以同时、单独、相继或以相反顺序施用，但不限于此。在本发明中，术语“套组”可以含有根据本发明的组合或组合物，用于组合施用胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物。具体地，根据本发明的套组可以含有：一种由胰岛素或其缀合物和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物制备的制剂；或由胰岛素或其缀合物与对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质或其缀合物制备的单独制剂，并且该套组可进一步含有组合施用这两种物质所必需的物质，但不限于此。胰岛素和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的物质包含胰岛素和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有显著水平活性的各种物质，例如化合物或肽类物质。在本发明中，“对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽”可以与三重激动剂互换使用。关于三重激动剂及其长效缀合物，国际专利公开号WO2017/116204和WO2017/116205的全文通过引用并入本文。三重激动剂的实例包含对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有显著水平活性的各种物质，例如各种肽。对于对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有显著水平活性的物质，尽管没有特别限制，但就相应受体而言，与天然配体(天然胰高血糖素、天然GLP-1和天然GIP)相比，该物质对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体中的一种或多种、具体是两种或更多种、并且更具体是所有三种的体外活性为0.1％或更多、1％或更多、2％或更多、3％或更多、4％或更多、5％或更多、6％或更多、7％或更多，8％或更多、9％或更多、10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多或100％或更多。测量这些三重激动剂的体外活性的方法可参考本文的测试例1，但不特别限于此。同时，三重激动剂的特征在于具有以下活性i)至活性iii)中的一种或多种、两种或更多种、具体是三种，具体是具有显著水平的活性：i)GLP-1受体的激活；ii)胰高血糖素受体的激活；和iii)GIP受体的激活。受体的激活可以包含例如与天然形式相比显示出0.1％或更多、1％或更多、2％或更多、3％或更多、4％或更多、5％或更多、6％或更多、7％或更多，8％或更多、9％或更多、10％或更多、20％或更多、30％或更多、40％或更多、50％或更多、60％或更多、70％或更多、80％或更多、90％或更多和100％或更多的对受体的体外活性。然而，激活不限于此。与天然GLP-1、天然胰高血糖素和天然GIP中的任一种相比，三重激动剂可具有增加的体内半衰期，但不特别限于此。尽管没有特别限制，但这些肽可以是非天然存在的肽。具体地，三重激动剂可以是天然胰高血糖素的类似物，但不特别限于此。根据本发明的天然胰高血糖素类似物可包含与天然胰高血糖素相比在氨基酸序列上具有至少一个差异的肽、通过修饰天然胰高血糖素序列进行改变而获得的肽以及天然胰高血糖素的模拟物。同时，尽管没有特别限制，但是天然胰高血糖素可具有以下氨基酸序列：His-Ser-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Tyr-Leu-Asp-Ser-Arg-Arg-Ala-Gln-Asp-Phe-Val-Gln-Trp-Leu-Met-Asn-Thr(SEQIDNO:118)具体地，三重激动剂可以是具有选自由天然胰高血糖素序列中至少一个氨基酸的取代、添加、缺失、修饰及其组合组成的群组的改变的天然胰高血糖素类似物，但并不特别限于此。氨基酸的取代可以包含用氨基酸取代和用非天然化合物取代。添加可以在三重激动剂的N末端和/或C末端进行。待添加的氨基酸的长度没有特别限制，但是可以添加1或更多、2或更多、3或更多、4或更多、5或更多、6或更多、7或更多、8或更多、9或更多、10或更多和11或更多个氨基酸，并且在广义上，添加可以包含添加多肽，但不特别限于此。待引入天然胰高血糖素中的氨基酸可以选自由酪氨酸、α-甲基-谷氨酸、Aib、甲硫氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸、甘氨酸、丙氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、丙氨酸、天冬氨酸和精氨酸组成的群组，但不特别限于此。例如，待添加的氨基酸序列可以是源自天然GLP-1、天然GIP或天然艾塞那肽-4的氨基酸序列的至少一个氨基酸序列。此类三重激动剂可以包含分子内桥(例如共价桥或非共价桥)，并且具体地，三重激动剂呈包含环的形式，例如呈在三重激动剂中第16和20位的氨基酸之间形成环的形式，但不特别限于此。环的非限制性实例可包含内酰胺桥(或内酰胺环)。此外，三重激动剂的实例包含被修饰以含有能够在目标位置形成环的氨基酸以便包含环的所有三重激动剂。例如，在三重激动剂中第16和25位的一对氨基酸可以分别被能形成环的谷氨酸或赖氨酸取代，但不限于此。该环可以在三重激动剂内的氨基酸侧链之间形成，例如呈赖氨酸侧链和谷氨酸侧链之间形成的内酰胺环的形式，但不特别限于此。通过组合这些方法制备的三重激动剂的实例包含：在至少一个氨基酸序列方面与天然胰高血糖素不同的肽，其中去除了N末端氨基酸残基的α-碳，并且对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体等具有活性，但不限于此，并且待适用于本发明的三重激动剂可以通过类似物制备的各种方法的组合来制备。尽管没有特别限制，但是在本发明的三重激动剂中，为了增加三重激动剂的体内半衰期，一些氨基酸可以被其他氨基酸或非天然化合物取代从而避免被激动剂降解酶识别。具体地，本发明的三重激动剂可以是通过取代三重激动剂的氨基酸序列中的第二个氨基酸序列而避免被降解酶识别来具有增加的体内半衰期的肽，但是包含但不限于用于避免被体内降解酶识别的任何氨基酸取代或修饰。此类用于制备天然胰高血糖素类似物的改变包含：使用L型或D型氨基酸和/或非天然氨基酸的改变；和/或通过修饰天然形式的序列而进行的所有改变，例如，改变侧链官能团，分子内共价键如侧链之间的环形成、甲基化、酰化、泛素化、磷酸化、氨基己烷化、生物素化等。此外，此类改变还包含在天然胰高血糖素的氨基和/或羧基末端的一个或多个氨基酸的所有添加。待取代或添加的氨基酸的实例不仅可以包含人类蛋白质中常见的20种氨基酸，还可以包含非典型氨基酸或非天然存在的氨基酸。非典型氨基酸的商业来源可包含Sigma-Aldrich、ChemPep和GenzymePharmaceuticals。含有这些氨基酸的肽序列和典型肽可以由商业供应商合成和购自商业供应商，例如美国的AmericanPeptideCompany和Bachem，或韩国的Antigen。氨基酸衍生物也可以类似的方式获得，并且例如可以使用4-咪唑乙酸等。根据本发明的对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以呈这样的形式：N末端和/或C末端被化学修饰或被有机基团保护或者氨基酸被添加到肽的末端等以防止受体内蛋白质断裂酶的影响和增加稳定性。特别地，化学合成的肽具有带电的N和C末端，并且因此N末端可以被乙酰化和/或C末端可以被酰胺化以消除这些电荷，但这些并不特别限于此。此外，还包含其中C末端没有改变的形式，即具有羧基的形式。根据本发明的对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽，即三重激动剂，包含肽本身、其盐(例如肽的药学上可接受的盐)或其溶剂化物中的所有。对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以呈任何药学上可接受的盐的形式。盐的种类没有特别限制。然而，盐优选呈对受试者例如哺乳动物安全且有效的形式，但不特别限于此。术语“药学上可接受的”表示在药学决定范围内可以有效地用于期望用途而不引起过度毒性、刺激、过敏反应等的物质。如本文所用，“药学上可接受的盐”包含源自药学上可接受的无机酸、有机酸或碱的盐。酸的合适实例可包含盐酸、溴酸、硫酸、硝酸、高氯酸、富马酸、马来酸、磷酸、乙醇酸、乳酸、水杨酸、琥珀酸、甲苯-对-磺酸、酒石酸、乙酸、柠檬酸、甲磺酸、甲酸、苯甲酸、丙二酸、萘-2-磺酸、苯磺酸等。源自合适碱的盐的实例可以包含：碱金属，例如钠和钾；碱土金属，如镁；铵；等。如本文所用，术语“溶剂化物”是指在根据本发明的肽或其盐和溶剂分子之间形成的复合物。明显地，以上所有描述都适用于稍后描述的胰岛素。在一个具体方面，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以含有由以下通式1表示的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Xaa3-Gly-Thr-Phe-Xaa7-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Xaa12-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Xaa27-Xaa28-Xaa29-Xaa30-R1(通式1，SEQIDNO:103)，其中，在通式1中，Xaa1是组氨酸、4-咪唑乙酰基或酪氨酸；Xaa2是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa3是谷氨酸或谷氨酰胺；Xaa7是苏氨酸或异亮氨酸；Xaa10是亮氨酸、酪氨酸、赖氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12是赖氨酸、丝氨酸或异亮氨酸；Xaa13是谷氨酰胺、酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸；Xaa15是半胱氨酸、天冬氨酸、谷氨酸或亮氨酸；Xaa16是甘氨酸、谷氨酸或丝氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa20是赖氨酸、谷氨酰胺或精氨酸；Xaa21是谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；XXaa24是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸或谷氨酸；Xaa27是缬氨酸、亮氨酸、赖氨酸或甲硫氨酸；Xaa28是半胱氨酸、赖氨酸、丙氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29是半胱氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸、谷氨酸或组氨酸；Xaa30是半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸或组氨酸或不存在；和R1是半胱氨酸、GKKNDWKHNIT(SEQIDNO:106)、m-SSGAPPPS-n(SEQIDNO:107)或m-SSGQPPPS-n(SEQIDNO:108)或不存在，其中m是Cys、Pro或Gly-Pro，并且n是Cys、Gly、Ser或His-Gly或不存在。三重激动剂的实例可包含含有选自由SEQIDNO:1至102组成的群组的氨基酸序列的三重激动剂，或可(基本上)由选自由SEQIDNO:1至102组成的群组的氨基酸序列组成的三重激动剂，但不限于此。虽然在本文中描述为“由具体SEQIDNO组成的肽”，但不排除在相应序列号的氨基酸序列上游或下游添加无义序列、天然存在的突变及其沉默突变，只要存在与由相应序列号的氨基酸序列组成的肽等效或相应的活性，并且显然具有此类序列添加或突变的肽也在本发明的范围内。以上描述可应用于本发明的其他实施例或方面，但不限于此。具体地，上述通式1中，Xaa14可以是亮氨酸或甲硫氨酸；并且Xaa15可以是半胱氨酸、天冬氨酸或亮氨酸。在这种情况下，除了通式1中描述的Xaa14和Xaa15之外的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。这些肽的实例可以是含有或(基本上)由选自由SEQIDNO:1至12、14至17和21至102组成的群组的氨基酸序列组成的肽，但不限于此。这些肽可以显著激活胰高血糖素、GLP-1和GIP受体中的至少一种，但不特别限于此。具体地，肽可以显著激活GLP-1受体，或者可以进一步显著激活胰高血糖素和/或GIP受体，但不特别限于此。仍更具体地，在通式1中，Xaa2可以是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa7可以是苏氨酸，Xaa10可以是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12可以是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13可以是酪氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa14可以是亮氨酸、半胱氨酸或甲硫氨酸；Xaa15可以是半胱氨酸、亮氨酸、谷氨酸或天冬氨酸；Xaa17可以是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸、谷氨酸或赖氨酸；Xaa18可以是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19可以是丙氨酸、谷氨酰胺、缬氨酸或半胱氨酸；Xaa20可以是赖氨酸、精氨酸或谷氨酰胺；Xaa21可以是谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23可以是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24可以是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、谷氨酸或天冬氨酸；和Xaa27可以是亮氨酸或赖氨酸，但变量不特别限于此。除了本方面中描述的变量之外，通式1的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。仍更具体地，在通式1中，Xaa2可以是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa7可以是苏氨酸，Xaa10可以是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12可以是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13可以是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14可以是亮氨酸或甲硫氨酸；Xaa15可以是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa17可以是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18可以是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19可以是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20可以是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21可以是谷氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23可以是缬氨酸；Xaa24可以是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；和Xaa27可以是亮氨酸或赖氨酸，但变量不特别限于此。除了本方面中描述的变量之外，通式1的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。仍更具体地，在通式1中，Xaa2是α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa7是苏氨酸，Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸；Xaa12是赖氨酸或异亮氨酸；Xaa13是酪氨酸、丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸或甲硫氨酸；Xaa15是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa16是谷氨酸；Xaa17是精氨酸、异亮氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21是谷氨酸或天冬氨酸；Xaa23是缬氨酸；Xaa24是谷氨酰胺、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa27是亮氨酸；和Xaa28是半胱氨酸、丙氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸。除了本方面中描述的变量之外，通式1的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。具体地，在通式1中，Xaa1可以是组氨酸或4-咪唑乙酰基Xaa2可以是α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa3可以是谷氨酰胺；Xaa7可以是苏氨酸，Xaa10可以是酪氨酸；Xaa12可以是异亮氨酸；Xaa13可以是丙氨酸或半胱氨酸；Xaa14可以是甲硫氨酸；Xaa15可以是天冬氨酸；Xaa16可以是谷氨酸；Xaa17可以是异亮氨酸或赖氨酸；Xaa18可以是丙氨酸或组氨酸；Xaa19可以是谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa20可以是赖氨酸；Xaa21可以是天冬氨酸；Xaa23可以是缬氨酸；Xaa24可以是天冬酰胺；Xaa27可以是亮氨酸；Xaa28可以是丙氨酸或天冬酰胺；Xaa29可以是谷氨酰胺或苏氨酸；和Xaa30可以是半胱氨酸或赖氨酸，或者可以不存在。除了本方面中描述的变量之外，通式1的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。更具体地，在通式1中，Xaa2可以是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa3可以是谷氨酰胺；Xaa7可以是苏氨酸，Xaa10可以是酪氨酸、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa12可以是赖氨酸；Xaa13可以是酪氨酸；Xaa14可以是亮氨酸；Xaa15可以是天冬氨酸；Xaa16可以是甘氨酸、谷氨酸或丝氨酸；Xaa17可以是谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18可以是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa19可以是丙氨酸或谷氨酰胺；Xaa20可以是赖氨酸或谷氨酰胺；Xaa21可以是谷氨酸、半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa23可以是缬氨酸；Xaa24可以是丙氨酸、谷氨酰胺或半胱氨酸；Xaa27可以是亮氨酸或赖氨酸；和Xaa29可以是甘氨酸、谷氨酰胺、苏氨酸或组氨酸，但变量不特别限于此。除了本方面中描述的变量之外，通式1的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。这些对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以对应于：对GLP-1和胰高血糖素受体的活性显著且高于对GIP受体的活性的肽；对GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的活性均显著的肽；和对GLP-1和GIP受体的活性显著且高于对胰高血糖素受体的活性的肽，但肽不限于此。对GLP-1和胰高血糖素受体的活性显著且高于对GIP受体的活性的肽可提供更大的体重减轻效果和血糖控制效果，并且对GLP-1、胰高血糖素和GIP受体的活性均显著的肽可提供最大的体重减轻效果。然而，肽不限于此。这些肽的实例可以包含含有或(基本上)由选自由SEQIDNO:8、9、21至37、39、42、43、49至61、64至83、85、86、88、89、91至93和95至102组成的群组的氨基酸序列组成的肽，但不特别限于此。在一个具体的方面，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以含有由以下通式2表示的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Xaa10-Ser-Lys-Xaa13-Xaa14-Xaa15-Xaa16-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Xaa20-Xaa21-Phe-Xaa23-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式2，SEQIDNO:104)，其中，在通式2中，Xaa1是4-咪唑乙酰基、组氨酸或酪氨酸；Xaa2是甘氨酸、α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa10是酪氨酸或半胱氨酸；Xaa13是丙氨酸、谷氨酰胺、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa14是亮氨酸、甲硫氨酸或酪氨酸；Xaa15是天冬氨酸、谷氨酸或亮氨酸；Xaa16是甘氨酸、谷氨酸或丝氨酸；Xaa17是谷氨酰胺、精氨酸、异亮氨酸、谷氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸、谷氨酰胺、精氨酸或组氨酸；Xaa19是丙氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或缬氨酸；Xaa20是赖氨酸、谷氨酰胺或精氨酸；Xaa21是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、亮氨酸或天冬氨酸；Xaa23是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24是半胱氨酸、丙氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺或谷氨酸；Xaa28是赖氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29是甘氨酸、谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸；Xaa30是半胱氨酸、甘氨酸、赖氨酸或组氨酸；Xaa31是脯氨酸或半胱氨酸；和Xaa40是半胱氨酸或不存在。更具体地，在通式2中，Xaa13可以是丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa15可以是天冬氨酸或谷氨酸；Xaa17可以是谷氨酰胺、精氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18可以是丙氨酸、精氨酸或组氨酸；Xaa21可以是半胱氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺或天冬氨酸；Xaa23可以是异亮氨酸或缬氨酸；Xaa24可以是半胱氨酸、谷氨酰胺或天冬酰胺；Xaa28可以是半胱氨酸、天冬酰胺或天冬氨酸；Xaa29可以是谷氨酰胺、半胱氨酸或组氨酸；和Xaa30可以是半胱氨酸、赖氨酸或组氨酸。除了本方面中描述的变量之外，通式2的其余变量可以具有上述氨基酸的组合。对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽的实例可以是含有或(基本上)由选自由SEQIDNO：21、22、42、43、50、64至77和95至102，并且更具体地SEQIDNO：21、22、42、43、50、64至77和96至102组成的群组的氨基酸序列组成的肽，但不特别限于此。在一个具体的方面，对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽可以含有由以下通式3表示的氨基酸序列：Xaa1-Xaa2-Gln-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Tyr-Ser-Lys-Xaa13-Leu-Asp-Glu-Xaa17-Xaa18-Xaa19-Lys-Xaa21-Phe-Val-Xaa24-Trp-Leu-Leu-Xaa28-Xaa29-Xaa30-Xaa31-Ser-Ser-Gly-Gln-Pro-Pro-Pro-Ser-Xaa40(通式3，SEQIDNO:105)，其中，在通式3中，Xaa1是组氨酸或酪氨酸；Xaa2是α-甲基-谷氨酸或Aib；Xaa13是丙氨酸、酪氨酸或半胱氨酸；Xaa17是精氨酸、半胱氨酸或赖氨酸；Xaa18是丙氨酸或精氨酸；Xaa19是丙氨酸或半胱氨酸；Xaa21是谷氨酸或天冬氨酸；Xaa24是谷氨酰胺或天冬酰胺；Xaa28是半胱氨酸或天冬氨酸；Xaa29是半胱氨酸、组氨酸或谷氨酰胺；Xaa30是半胱氨酸或组氨酸；Xaa31是脯氨酸或半胱氨酸；和Xaa40是半胱氨酸或不存在。对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的肽的实例可以是含有或(基本上)由选自由SEQIDNO：21、22、42、43、50、64至71、75至77和96至102组成的群组的氨基酸序列组成的肽，但不特别限于此。在通式1中，R1可以是半胱氨酸、GKKNDWKHNIT(SEQIDNO：106)、CSSGQPPPS(SEQIDNO：109)、GPSSGAPPPS(SEQIDNO：110)、GPSSGAPPPSC(SEQIDNO：111)、PSSGAPPPS(SEQIDNO:112)、PSSGAPPPSG(SEQIDNO:113)、PSSGAPPPSHG(SEQIDNO:114)、PSSGAPPPSS(SEQIDNO:115)、PSSGQPPPS(SEQIDNO:116)或PSSGQPPPSC(SEQIDNO:117)，或可以不存在，但不特别限于此。此外，本发明的肽可以根据其长度通过本领域公知的方法合成，例如自动肽合成仪，并且可以使用基因工程技术生产。具体地，可以通过标准合成方法、重组表达系统或本领域已知的任何其他方法来制备本发明的肽。因此，根据本发明的肽可以通过多种方法合成，包含例如以下方法：(a)通过固相或液相方法或者逐步或者由片段组装合成肽以及分离和纯化最终肽产物的方法；(b)在宿主细胞中表达编码肽的核酸构建体并从宿主细胞培养物中回收表达产物的方法；(c)进行编码肽的核酸构建体的体外无细胞表达并从中回收表达产物的方法；或者通过方法(a)、(b)和(c)的任意组合获得肽片段，通过连接片段获得肽，然后回收肽的方法。如本文所用，术语“胰岛素”是指胰腺β细胞中分泌的一种激素，并且一般通过促进细胞内葡萄糖吸收和抑制脂肪分解来控制体内血糖。将没有血糖控制功能的胰岛素原前体加工成具有血糖控制功能的胰岛素。胰岛素由两条多肽链构成，即A-链和B-链，其分别含有21和30个氨基酸，并通过两个二硫桥相互连接。胰岛素可以是人胰岛素。天然人胰岛素的A-链和B-链分别含有以下SEQIDNO:121和122所示的氨基酸序列。A-链：Gly-Ile-Val-Glu-Gln-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Ser-Leu-Tyr-Gln-Leu-Glu-Asn-Tyr-Cys-Asn(SEQIDNO:121)B-链：Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Gly-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Tyr-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Gly-Phe-Phe-Tyr-Thr-Pro-Lys-Thr(SEQIDNO:122)如本文所用，术语“胰岛素原”是指胰岛素的前体分子。胰岛素原可以含有胰岛素A-链和B-链，以及它们之间的C-肽。胰岛素原可以是人胰岛素原。在本发明中，胰岛素可以是天然胰岛素，或其类似物、衍生物或片段，其具有选自由以下组成的群组的改变：天然胰岛素中至少一个氨基酸的取代、添加、缺失、修饰及其组合，但不限于此。如本文所用，术语“胰岛素类似物”是指不同于天然胰岛素的非天然胰岛素。胰岛素类似物的实例包含通过添加、缺失或取代改变天然胰岛素的一些氨基酸而获得的类似物。例如，胰岛素类似物可以是其中选自由天然氨基酸B-链中第1、2、3、5、8、10、12、16、23、24、25、26、27、28、29和30位的氨基酸和天然氨基酸A-链中第1、2、5、8、10、12、14、16、17、18、19和21位的氨基酸组成的群组的至少一个氨基酸被另一个氨基酸取代或缺失的胰岛素类似物，但不限于此。本发明的胰岛素类似物可参考韩国专利公开号10-2014-0106452或10-2017-0026284(或WO2014/133324A1或WO2017/039267)的公开，各自说明书全文通过引用并入本文。待用于本发明的胰岛素类似物可以呈单条多肽链或两条多肽链的形式，更优选两条多肽链，但不限于此。两条多肽链可以由两个多肽构成-对应于天然胰岛素A-链的多肽和对应于天然胰岛素B-链的多肽。当就序列同一性而言将两条多肽链中的任何一条链与天然胰岛素的A-链或B-链进行比较时，对应于天然胰岛素的A-链或B-链的表达可以指具有至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％或至少95％的序列同一性，但不特别限于此，并且本领域技术人员可以通过将构成两条多肽链的序列与天然胰岛素的A-链或B-链的序列进行比较而容易地理解。如本文所用，术语“同源性”旨在表示与野生型蛋白质的氨基酸序列或编码其的核苷酸序列的相似程度，并且该术语包含与本发明的氨基酸序列或核苷酸序列具有至少上述百分比水平的序列同一性的序列。同源性可以通过肉眼比较两个给定序列来确定，或者可以使用生物信息学算法来确定，由此通过排列比较的主题序列来分析同源性程度。两个给定氨基酸序列之间的同源性可以表示为百分比。有用的自动化算法可用于Wisconsin基因学软件包(GeneticsComputerGroup,Madison,WI,USA)的GAP、BESTFIT、FASTA和TFASTA计算机软件模块。上述模块中自动化的排列算法包含Needleman&Wunsch、Pearson&Lipman和Smith&Waterman的序列排列算法。其他用于序列排列和同源性确定的有用算法在包含FASTP、BLAST、BLAST2、PSIBLAST和CLUSTALW的软件中自动化。关于在本发明中使用的胰岛素序列和编码其的核苷酸序列的信息可以从已知数据库中获得，例如NCBI。在一个具体的示例性实施例中，本发明的胰岛素类似物含有：由以下通式4表示的SEQIDNO:119的A-链；和由以下通式5表示的SEQIDNO:120的B-链：通式4Xaa1-Xaa2-Val-Glu-Xaa5-Cys-Cys-Thr-Ser-Ile-Cys-Xaa12-Leu-Xaa14-Gln-Xaa16-Glu-Asn-Xaa19-Cys-Xaa21(SEQIDNO:119)，其中，在通式4中，Xaa1是丙氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；Xaa2是丙氨酸或异亮氨酸；Xaa5是丙氨酸、谷氨酸、谷氨酰胺、组氨酸或天冬酰胺；Xaa12是丙氨酸、丝氨酸、谷氨酰胺、谷氨酸、组氨酸或天冬酰胺；Xaa14是丙氨酸、酪氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸、天冬氨酸或天冬酰胺；Xaa16是丙氨酸、亮氨酸、酪氨酸、组氨酸、谷氨酸或天冬酰胺；Xaa19是丙氨酸、酪氨酸、丝氨酸、谷氨酸、组氨酸、苏氨酸或天冬酰胺；和Xaa21是天冬酰胺、甘氨酸、组氨酸或丙氨酸，通式5Phe-Val-Asn-Gln-His-Leu-Cys-Xaa8-Ser-His-Leu-Val-Glu-Ala-Leu-Xaa16-Leu-Val-Cys-Gly-Glu-Arg-Xaa23-Xaa24-Xaa25-Tyr-Xaa27-Xaa28-Lys-Thr(SEQIDNO:120)其中，在通式5中，Xaa8是丙氨酸或甘氨酸；Xaa16是酪氨酸、谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸或天冬氨酸或不存在；Xaa23是甘氨酸或丙氨酸；Xaa24是丙氨酸或苯丙氨酸；Xaa25是丙氨酸、苯丙氨酸、天冬氨酸或谷氨酸或不存在；Xaa27是苏氨酸或不存在；和Xaa28是脯氨酸、谷氨酸或天冬氨酸或不存在(其中不包括包含SEQIDNO:121的A-链和SEQIDNO:122的B-链的肽)。更具体地，胰岛素类似物可具有用丙氨酸对选自由天然胰岛素B-链中第8、23、24和25位的氨基酸和天然胰岛素A-链中第1、2和19位的氨基酸组成的群组的至少一个氨基酸的取代，和/或用谷氨酸或天冬酰胺对天然胰岛素A-链中第14位的氨基酸的取代，并且特别地，胰岛素类似物可含有或由选自由SEQIDNO:124、126、128、130、132、134、136、138和140组成的群组的氨基酸序列组成，但胰岛素类似物不限于此。可替代地，胰岛素类似物可以具有用谷氨酸对天然胰岛素B-链中第16位的氨基酸的取代，和/或天然胰岛素B-链中第25位的氨基酸的缺失和/或用谷氨酸或丙氨酸对天然胰岛素A-链中第14位的氨基酸的取代，并且特别地，胰岛素类似物可含有或由SEQIDNO:142或144的氨基酸序列组成，但胰岛素类似物不限于此。可替代地，胰岛素类似物可以具有用谷氨酸、丝氨酸、苏氨酸或天冬氨酸对天然胰岛素B-链中第16位的氨基酸的取代，和/或用天冬氨酸或谷氨酸对天然胰岛素B-链中第25位的氨基酸的取代，和/或用组氨酸、赖氨酸、丙氨酸或天冬氨酸对天然胰岛素A-链中第14位的氨基酸的取代，和/或用谷氨酸、丝氨酸或苏氨酸对天然胰岛素A-链中第19位的氨基酸的取代，并且特别地，胰岛素类似物可含有或由选自SEQIDNO:146、148、150、152、154、156、158、160、162、164、166、168和170组成的群组的氨基酸序列组成，但胰岛素类似物不限于此。同时，本发明的胰岛素类似物可以是不去除C-肽的短链胰岛素形式的物质，含有由通式4表示的SEQIDNO:119的A-链和由通式5表示的SEQIDNO:120的B-链，并且具有胰岛素的活性和功能。此外，本发明的胰岛素类似物可以通过从在A-链和B-链之间含有C-肽的胰岛素原去除C-肽来制备。C-肽的去除可以通过本领域已知的方法进行，并且具体地，可以通过用胰蛋白酶和羧肽酶B处理来制备胰岛素类似物，但不限于此。具体地，本发明的胰岛素类似物可以由通式4表示的SEQIDNO:119的A-链和通式5表示的SEQIDNO:120的B-链构成，并且更具体地，胰岛素类似物可以呈两条多肽链的形式，其中A-链和B-链通过两个二硫桥彼此连接，但不限于此。显然，以特定序列号示出并通过从胰岛素原形式的胰岛素类似物中去除C-肽以两条多肽链形式制备的胰岛素类似物也包含在本发明的范围内。具体地，胰岛素类似物可以在天然胰岛素，特别是天然人胰岛素的序列中具有以下改变，并且可以选自以下类似物1至24。类似物氨基酸改变类似物1A1G->A类似物2A2I->A类似物3A19Y->A类似物4B8G->A类似物5B23G->A类似物6B24F->A类似物7B25F->A类似物8A14Y->E类似物9A14Y->N类似物10A14Tyr->Glu+B25缺失类似物11A14Tyr->Ala+B16Tyr->Glu.B25缺失类似物12A14Y->H类似物13A14Y->K类似物14A19Y->E类似物15A19Y->S类似物16A19Y->T类似物17B16Y->E类似物18B16Y->S类似物19B16Y->T类似物20A14Y->A类似物21A14Y->D类似物22B16Y->D类似物23B25F->D类似物24B25F->E如本文所用，术语“胰岛素衍生物”包含与天然胰岛素相比在氨基酸序列上具有至少一个差异的肽、通过修饰改变天然胰岛素的序列而制备的肽以及可以如天然胰岛素一样调节体内血糖控制功能的天然胰岛素模拟物。此类天然胰岛素的衍生物可具有体内血糖控制功能。具体地，可以通过改变天然胰岛素中某些氨基酸的取代、添加、缺失和修饰的任何一种方法或这些方法的组合来获得胰岛素衍生物。具体地，天然胰岛素的衍生物可以显示出与天然胰岛素的A-链和B-链中的每一个至少80％的氨基酸序列同源性和/或可以是使胰岛素的一个氨基酸残基的一个基团经历化学取代(例如，α-甲基化或α-羟基化)、缺失(例如，脱氨基)或修饰(例如，N-甲基化)的形式，但不限于此。待用于本发明的天然胰岛素衍生物可以通过多种用于制备衍生物的方法的组合来制备。此类用于制备胰岛素衍生物的改变包含：使用L-型或D-型氨基酸和/或非天然氨基酸进行的改变；和/或通过天然形式序列的修饰或翻译后修饰(例如甲基化、酰化、泛素化、分子间共价键等)进行的改变。此外，此类改变还包含在胰岛素的氨基和/或羧基末端的一个或多个氨基酸的所有添加。待取代或添加的氨基酸不仅可以是人类蛋白质中常见的20种氨基酸，还可以是非典型氨基酸或非天然存在的氨基酸。非典型氨基酸的商业来源可包含Sigma-Aldrich、ChemPep和GenzymePharmaceuticals。含有这些氨基酸的肽序列和典型肽可以由商业供应商合成和购自商业供应商，例如美国的AmericanPeptideCompany和Bachem，或韩国的Antigen，但没有特别限制。如本文所用，术语“天然胰岛素的片段、胰岛素类似物或胰岛素的衍生物”是指其中从天然胰岛素、胰岛素类似物或天然胰岛素衍生物的氨基末端或羧基末端去除一个或多个氨基酸的形式。这些片段可能在体内保留血糖控制功能。此外，本发明的胰岛素类似物可以通过单独或组合使用用于制备天然胰岛素的衍生物和片段的相应方法来制备。具体地，根据本发明的胰岛素类似物包含上述天然胰岛素的A-链和B-链中特定氨基酸残基的改变，并且具体地，胰岛素类似物可以具有天然胰岛素A-链中特定氨基酸残基的改变和/或天然胰岛素B-链中特定氨基酸残基的改变。根据本发明的药物组合物可以含有为活性成分之一的以下物质作为胰岛素：(a)天然胰岛素，(b)胰岛素类似物，(c)胰岛素的衍生物，(d)其片段，或(e)其组合。在一个具体实施例中，本发明的胰岛素或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽可以呈长效缀合物的形式，其中将能够增加胰岛素或分离肽的体内半衰期的生物相容性物质与胰岛素或分离肽缀合。如本文所用，术语胰岛素或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽的“长效缀合物”或“缀合物”具有其中生物相容性物质与胰岛素或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽缀合的结构，并且与未缀合生物相容性物质的胰岛素或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽相比，可以表现出增加的功效持续时间。长效缀合物中的生物相容性物质可通过共价键连接至胰岛素或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽，但不特别限于此。在本发明中，为缀合物的一个元件的胰岛素可以是具有天然形式序列的胰岛素，或者可以是胰岛素的类似物、衍生物或片段，其具有通过取代、添加、缺失、修饰或它们的组合进行的天然形式序列中至少一个氨基酸的改变，但任何形式的胰岛素都可以用作本发明缀合物的一个元件而不受限制，只要它具有天然胰岛素的血糖降低/增加作用即可。如本文所用，术语“生物相容性物质”是指可与生理活性物质(例如，对胰高血糖素、GLP-2和GIP受体具有活性的分离肽、胰岛素等)连接从而与未缀合生物相容性物质部分或载体的生理活性物质相比增加生理活性物质的功效持续时间的物质。生物相容性物质可以与生理活性物质共价连接，但不特别限于此。具体地，缀合物由化学式1表示：化学式1X-La-F，其中，X是胰岛素，或对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽(即，三重激动剂)；L是接头；a是0或自然数，条件是当a是2或更大时，每个L彼此独立；和F是能够增加X半衰期的物质。本发明的组合物可含有(a)胰岛素和三重激动剂，(b)胰岛素的长效缀合物和三重激动剂，(c)胰岛素和三重激动剂的长效缀合物，或(d)胰岛素的长效缀合物和三重激动剂的长效缀合物，其中胰岛素或三重激动剂的长效缀合物形式在体内增加持续时间的基础上表现出优异的血糖控制效果，并且可以缓解胰岛素的副作用。在缀合物中，F是X，即能够增加胰岛素或三重激动剂的半衰期的物质，并且对应于构成本发明缀合物的部分的一个元件。F和X可以通过共价化学键或非共价化学键彼此连接，或者F和X可以通过共价化学键、非共价化学键或其组合经由L彼此连接。能够增加X的半衰期的物质可以是生物相容性物质并且例如可以选自由聚合物、脂肪酸、胆固醇、白蛋白及其片段、白蛋白结合物质、特定氨基酸序列的重复单元的聚合物、抗体、抗体片段、FcRn结合物质、体内结缔组织、核苷酸、纤连蛋白、转铁蛋白、糖类、肝素和弹性蛋白组成的群组，但不限于此。弹性蛋白可以是人弹性蛋白原，其是水溶性前体并且可以是其序列的一部分或其一些重复单元的聚合物，并且其实例包含所有弹性蛋白样多肽，但不特别限于此。高分子聚合物的实例是选自由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、生物可降解聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸、寡核苷酸及其组合组成的群组的高分子聚合物，但不特别限于此。聚乙二醇对应于包含乙二醇均聚物、PEG共聚物和单甲基取代的PEG聚合物(mPEG)的所有形式的术语，但不特别限于此。生物相容性物质的实例可包含聚氨基酸，例如聚赖氨酸、聚天冬氨酸和聚谷氨酸，但不限于此。脂肪酸可以在体内对白蛋白具有结合亲和力，但不特别限于此。在更具体的实施例中，FcRn结合物质可以是免疫球蛋白Fc区，并且更具体地是IgGFc区，但不特别限于此。本发明的肽内的一个或多个氨基酸侧链可以与这些生物相容性物质缀合以增加体内溶解度和/或半衰期，和/或增加其生物利用度。此类改变也可能减少治疗性蛋白质和肽的清除。上述生物相容性物质可以是水溶性的(两亲的或亲水的)和/或无毒的和/或药学上可接受的。F和X可彼此直接连接(即，在化学式1中a是0)或可通过接头(L)连接。在本发明中，“免疫球蛋白Fc区”是指除免疫球蛋白的重链和轻链可变区外，包含重链恒定区2(CH2)和/或重链恒定区3(CH3)的区域。免疫球蛋白Fc区可以是构成本发明缀合物部分的一个元件。该免疫球蛋白Fc区可包含重链恒定区中的铰链区，但不限于此。本发明的免疫球蛋白Fc区可以是延长的Fc区，包含重链恒定区1(CH1)和/或轻链恒定区1(CT1)的一部分或全部，不包含免疫球蛋白的重链和轻链可变区，只要免疫球蛋白Fc区与天然形式相比具有基本相等或改善的效果。可替代地，本发明的免疫球蛋白Fc区可以是对应于CH2和/或CH3的相对长的氨基酸序列缺失的区域。例如，本发明的免疫球蛋白Fc区可以是1)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域；2)CH1结构域和CH2结构域；3)CH1结构域和CH3结构域；4)CH2结构域和CH3结构域；5)CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域和CH4结构域中的一个或多个结构域与免疫球蛋白铰链区(或铰链区的一部分)的组合；和6)重链恒定区和轻链恒定区的每个结构域之间的二聚体。然而，本发明的免疫球蛋白Fc区不限于此。在一个具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区可以呈二聚体形式，并且一个X分子可以与一个二聚体形式的Fc区共价连接，其中免疫球蛋白Fc和X可以通过非肽聚合物彼此连接。另一方面，两个X分子也可以对称连接到一个二聚体形式的Fc区。免疫球蛋白Fc和X可以通过非肽接头彼此连接。然而，本发明的免疫球蛋白Fc区不限于此。此外，本发明的免疫球蛋白Fc区不仅含有天然形式的氨基酸序列，而且含有其衍生物。氨基酸序列衍生物是指通过至少一个氨基酸残基的缺失、插入、非保守或保守取代或其组合而与天然形式的氨基酸序列有所不同的氨基酸序列。例如，对于免疫球蛋白Fc，已知在缀合中具有重要作用的在第214至238、297至299、318至322或327至331位的氨基酸残基可用作合适的改变位点。例如通过去除能够形成二硫键的位点、在天然Fc的N末端缺少一些氨基酸残基或在天然Fc的N末端添加甲硫氨酸残基而使多种衍生物是可能的。此外，为了消除效应子功能，可以去除补体结合位点，例如C1q结合位点，并且可以去除抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)位点。在国际专利公开号WO97/34631和WO96/32478等中公开了制备免疫球蛋白Fc区的此类序列衍生物的技术。不完全改变蛋白质或肽活性的蛋白质和肽中的氨基酸交换是本领域已知的(H.Neurath、R.L.Hill《蛋白质(TheProteins)》，AcademicPress,NewYork,1979)。最常发生的交换是氨基酸残基Ala/Ser、Val/Ile、Asp/Glu、Thr/Ser、Ala/Gly、Ala/Thr、Ser/Asn、Ala/Val、Ser/Gly、Thy/Phe、Ala/Pro、Lys/Arg、Asp/Asn、Leu/Ile、Leu/Val、Ala/Glu和Asp/Gly之间的交换。在一些情况下，改变可以通过磷酸化、硫酸化、丙烯酰化、糖基化、甲基化、法尼基化、乙酰化、胺化等进行。上述Fc衍生物表现出与本发明的Fc区相当的生物活性，并且可以改善Fc区对热、pH等的结构稳定性。此外，该Fc区可以从人或动物如牛、山羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠和豚鼠的活体中分离的天然形式获得，或者可以是获自转化的动物细胞或微生物或其衍生物的重组形式。在这种情况下，可以通过从人或动物的活体分离整个免疫球蛋白，然后用蛋白酶处理分离的免疫球蛋白，从天然形式获得Fc区。分离的免疫球蛋白通过木瓜蛋白酶处理被裂解为Fab和Fc，并通过用胃蛋白酶处理被裂解为pF'c和F(ab)2。这些可以进行尺寸排阻色谱法等以分离Fc或pF'c。在更具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区是重组免疫球蛋白Fc区，其中人源Fc区获自微生物。此外，免疫球蛋白Fc区可以呈天然聚糖的形式，与天然形式相比聚糖增加的形式，或与天然形式相比聚糖减少的形式，或呈去糖基化形式。免疫球蛋白Fc聚糖的增加、减少或去除可以通过使用常规方法如化学法、酶法和利用微生物的基因工程法来获得。从Fc去除聚糖的免疫球蛋白Fc区表现出与补体C1q的结合亲和力显著恶化，以及抗体依赖性细胞毒性或补体依赖性细胞毒性降低或消除，并且因此不会在体内引起不必要的免疫反应。就此而言，去糖基化或无糖基化的免疫球蛋白Fc区可能是达到本发明作为药物载体的最初目的的更合适形式。如本文所用，术语“去糖基化”是指从Fc区酶促去除聚糖，并且术语“无糖基化”是指在原核生物、更具体地大肠杆菌中产生的未糖基化的Fc区。同时，免疫球蛋白Fc区可以源于人，或其他动物，包含牛、山羊、猪、小鼠、兔、仓鼠、大鼠和豚鼠，并且在更具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区源于人。此外，免疫球蛋白Fc区可以是源自IgG、IgA、IgD、IgE、IgM或其组合或混合物的Fc区。在仍更具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区源自在人血液中最丰富的IgG或IgM，并且在仍更具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区源自已知增加配体结合蛋白的半衰期的IgG。在仍更具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区是IgG4Fc区，并且在最具体的实施例中，免疫球蛋白Fc区是源自人IgG4的无糖基化Fc区，但不限于此。如本文所用，术语“组合”是指当形成二聚体或多聚体时，编码相同来源的单链免疫球蛋白Fc区的多肽与不同来源的单链多肽连接。即，二聚体或多聚体可由两个或更多个选自由IgGFc、IgAFc、IgMFc、IgDFc和IgEFc片段组成的群组的片段制备。此外，与天然胰岛素或三重激动剂相比，或与未用F修饰的X相比，上述缀合物可具有增加的功效持续时间，并且此类缀合物不仅包含上述形式，还包含包封在可生物降解的纳米颗粒中的形式。此外，L可以是肽接头或非肽接头。当L为肽接头时，L可含有一个或多个氨基酸，例如1至1000个氨基酸，但不特别限于此。在本发明中，可以使用各种已知的肽接头来连接F和X，并且其实例可以包含[GS]x接头、[GGGS]x接头、[GGGGS]x接头等，其中x可以是至少1的自然数。然而，肽接头不限于上述实例。在本发明中，“非肽接头”包含具有两个或更多个彼此连接的重复单元的生物相容性聚合物。重复单元通过任何共价键而不是肽键彼此连接。非肽接头可以是构成本发明缀合物的部分的一个元件，并且对应于化学式1中的L。在本发明中，非肽接头可以与非肽聚合物互换使用。在本发明中，肽接头在其末端含有反应性基团，并且因此可以通过与构成缀合物的另一元件反应形成缀合物。当两端具有反应性官能团的非肽接头通过各自的反应性基团与化学式1中的X和F结合形成缀合物时，该非肽接头或非肽聚合物可称为非肽聚合物接头部分或非肽接头部分。在La中，a可以是1或更大，并且当a是2或更大时，每个L可以是独立的。在一个具体的实施例中，在缀合物中，F和X通过在其两端包含能够与F(具体是免疫球蛋白Fc区)和X(具体是肽药物)连接的反应性基团的非肽接头彼此共价连接。具体地，非肽接头可选自由脂肪酸、糖类、高分子量聚合物、低分子量化合物、核苷酸及其组合组成的群组。尽管没有特别限制，但是本发明中的高分子量聚合物可以在大于0kDa至约100kDa的范围内，具体地在约1kDa至约100kDa的范围内，并且更具体地在约1kDa至约20kDa的范围内，但不特别限于此。如本文所用，术语“约”是指包含±0.5、±0.4、±0.3、±0.2、±0.1等的范围，并且因此包含与该术语后阐述的那些相等或相似的范围内的所有值，但不限于此。尽管没有特别限制，但是高分子量聚合物可以选自由聚乙二醇、聚丙二醇、乙二醇-丙二醇共聚物、聚氧乙烯化多元醇、聚乙烯醇、多糖、葡聚糖、聚乙烯基乙醚、可生物降解的聚合物、脂质聚合物、几丁质、透明质酸、寡核苷酸和其组合组成的群组，但不特别限于此。在更具体的实施例中，L可以是聚乙二醇，但不限于此。此外，其本领域已知的衍生物和本领域技术可以容易制备的衍生物也包含在本发明的范围内。作为可用于本发明的非肽接头，可以使用对体内蛋白酶具有抗性的任何聚合物而无限制。非肽聚合物的分子量在约1kDa至约100kDa的范围内，并且具体地在约1kDa至约20kDa的范围内，但不限于此。此外，作为与对应于F的多肽连接的本发明的非肽接头，可以使用一种聚合物以及不同类型聚合物的组合。在一个具体的实施例中，非肽接头的两端可以分别与F如免疫球蛋白Fc区的胺基或硫醇基和X的胺基或硫醇基连接。具体地，非肽聚合物可以在其两端含有能够分别与F(例如，免疫球蛋白Fc区)和X连接的反应性基团，并且具体是能够与X或F(例如免疫球蛋白Fc区)中位于N末端或赖氨酸的胺基或半胱氨酸的硫醇基连接的反应性基团，但不限于此。可替代地，能够与F如免疫球蛋白Fc区和X连接的非肽聚合物的反应性基团可以选自由醛基、马来酰亚胺基和琥珀酰亚胺衍生物组成的群组，但不限于此。醛基的实例可包含丙醛基或丁醛基，但不限于此。琥珀酰亚胺衍生物的实例可包含琥珀酰亚胺戊酸酯、琥珀酰亚胺甲基丁酸酯、琥珀酰亚胺甲基丙酸酯、琥珀酰亚胺丁酸酯、琥珀酰亚胺丙酸酯、N-羟基琥珀酰亚胺、羟基琥珀酰亚胺、琥珀酰亚胺羧甲基酯或琥珀酰亚胺碳酸酯，但不限于此。非肽接头可以通过这些反应性基团与X和F连接，但不特别限于此。此外，通过借助于醛键的还原烷基化产生的最终产物比借助于酰胺键的连接明显更稳定。醛反应性基团在低pH下选择性地与N末端反应，并且在高pH如pH9.0下可与赖氨酸残基形成共价键。非肽接头两端的反应性基团可以彼此相同或不同，并且例如非肽接头可以在一端具有马来酰亚胺基；并且在另一端具有醛基、丙醛基或丁醛基。然而，反应性基团不特别限于此，只要F(具体地免疫球蛋白Fc区)和X可以与非肽接头的两端连接即可。例如，非肽接头可以在一端具有马来酰亚胺基作为反应性基团，并且在另一端具有醛基、丙醛基、丁醛基等作为反应性基团。当使用两端具有羟基反应性基团的聚乙二醇作为非肽聚合物时，或者通过使用市售的具有修饰反应性基团的聚乙二醇时，本发明的长效蛋白质缀合物可以通过由已知化学反应将羟基激活为各种反应性基团来制备。在一个具体实施例中，非肽聚合物可与三重激动剂的半胱氨酸残基并且更具体地是半胱氨酸的-SH基团连接，但不限于此。例如，非肽聚合物可以与三重激动剂中在第10位的半胱氨酸残基、在第13位的半胱氨酸残基、在第15位的半胱氨酸残基、在第17位的半胱氨酸残基、在第19位的半胱氨酸残基、在第21位的半胱氨酸残基、在第24位的半胱氨酸残基、在第28位的半胱氨酸残基、在第29位的半胱氨酸残基、在第30位的半胱氨酸残基、在第31位的半胱氨酸残基、在第40位的半胱氨酸残基或在第41位的半胱氨酸残基连接，但没有特别限制。具体地，非肽聚合物的反应性基团可以与半胱氨酸残基的-SH基团连接，并且所有以上描述都适用于反应性基团。当使用马来酰亚胺-PEG-醛时，马来酰亚胺基可以通过硫醚键与X的-SH基团连接，并且醛基可以通过还原酰胺化与F具体是免疫球蛋白Fc的-NH2基团连接，但不限于此，并且这种情况对应于一个实例。在一个具体的实施例中，非肽聚合物可以与胰岛素或其类似物的胺基(更具体地位于N末端的胺基或位于赖氨酸侧链的胺基)连接，但不限于此，并且这种情况对应于一个实例。在缀合物中，非肽聚合物的反应性基团可以与位于免疫球蛋白Fc区N末端的-NH2基团连接，但这种情况对应于一个实例。如本文所用，术语“预防”是指通过施用组合物抑制或延迟胰岛素相关疾病爆发的所有行为，并且术语“治疗”是指由于施用组合物而减轻或有益地改变胰岛素相关疾病症状的所有行为。如本文所用，术语“施用”是指通过任何合适的方法将预定物质引入患者，并且组合物的施用途径可以是但不限于组合物通过其可以在体内到达靶标的任何一般途径，并且施用途径的实例可以包含腹膜内施用、静脉内施用、肌肉内施用、皮下施用、皮内施用、口服施用、局部施用、鼻内施用、肺内施用、直肠内施用等。根据本发明的药物组合物可以含有药学上可接受的载体。如本文所用，术语“药学上可接受的”是指具有足够的量以表现出治疗效果且不引起副作用的性质，并且本领域技术人员可以根据医学领域熟知的因素容易地确定该量，所述因素包含疾病的类型、患者的年龄、体重、健康状况和性别、患者对药物的敏感性、施用途径、施用方式、施用次数、治疗的持续时间、组合或同时使用的药物等。关于药学上可接受的载体，对于口服施用可以使用粘合剂、润滑剂、崩解剂、赋形剂、增溶剂、分散剂、稳定剂、悬浮剂、着色剂、调味剂等；在注射用混合物中可以使用缓冲剂、防腐剂、镇痛剂、增溶剂、等渗剂、稳定剂等；并且对于局部施用可以使用底物、赋形剂、润滑剂、防腐剂等。根据本发明的组合物的制剂可以通过与上述药学上可接受的载体混合来不同地制备。例如，对于口服施用，组合物可以片剂、锭剂、胶囊剂、酏剂、混悬剂、糖浆剂、薄片剂等形式制备；并且对于注射剂，该组合物可以以单位剂量安瓿或多剂量容器的形式制备。此外，该组合物还可以溶液剂、混悬剂、片剂、丸剂、胶囊剂、缓释制剂等的形式配制。同时，适合制剂的载体、赋形剂和稀释剂的实例可包含乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇、赤藓糖醇、麦芽糖醇、淀粉、阿拉伯胶、海藻酸盐、明胶、磷酸钙、硅酸钙、纤维素、甲基纤维素、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、水、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁、矿物油等。此外，该组合物可进一步含有填充剂、抗凝剂、润滑剂、湿润剂、调味剂、防腐剂等。本发明的药物组合物可具有选自由片剂、丸剂、粉剂、颗粒剂、胶囊剂、混悬剂、内服用药液、乳剂、糖浆剂、无菌水溶液剂、非水溶剂、冻干制剂和栓剂组成的群组的任一种制剂。缀合物可以通过与被批准为药材的各种载体如生理盐水或有机溶剂混合来使用，并且为了增加稳定性或吸收性，碳水化合物，如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖；抗氧化剂，如抗坏血酸或谷胱甘肽；螯合剂；低分子量蛋白质；其他稳定剂；等可以用作药材。本发明的药物组合物的剂量和频率根据作为活性成分的药物的类型，以及多种因素如待治疗的疾病、施用途径、患者的年龄、性别和体重以及疾病的严重程度确定。可以将总有效量的本发明组合物以单剂量施用于患者，或可以通过分级治疗方案以多剂量施用持续长时间段。本发明的药物组合物可以含有活性成分，其含量可以根据疾病的严重程度而变化。具体地，本发明的缀合物的总剂量可为每天每1kg患者体重约0.0001mg至500mg。然而，除了药物组合物的施用途径和治疗频率之外，还考虑多种因素来确定缀合物对患者的有效剂量，例如患者的年龄、体重、健康状况和性别、疾病的严重程度、饮食和排泄率，并且因此，考虑到这些，本领域技术人员可以容易地确定适用于本发明药物组合物特定用途的有效剂量。根据本发明的药物组合物对于制剂、施用途径和施用方式没有特别限制，只要药物组合物表现出本发明的效果即可。此外，本发明的药物组合物可含有组合，即0.01重量％/体积至99重量％/体积的三重激动剂或其长效缀合物；和胰岛素或其长效缀合物(或组合的每个组分)。在本发明的一个方面，提供了一种用于胰岛素施用患者的体重减轻的复合制剂，该复合制剂含有：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。所有以上描述均适用于胰岛素、对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽以及组合物中含有的成分。具体地，复合制剂可含有：(a)胰岛素和三重激动剂；(b)胰岛素的长效缀合物，其中胰岛素与能够增加胰岛素体内半衰期的生物相容性物质缀合，以及三重激动剂；(c)胰岛素和三重激动剂的长效缀合物，其中三重激动剂与能够增加三重激动剂体内半衰期的生物相容性物质缀合；或者(d)胰岛素的长效缀合物和三重激动剂的长效缀合物。具体地，复合制剂可含有：胰岛素或其长效缀合物；以及三重激动剂或其长效缀合物，其中可以1:1至100:1的摩尔比含有胰岛素和三重激动剂；可以1:1至1:100的摩尔比含有胰岛素和三重激动剂；可以1:1至100:1的摩尔比含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物；或者可以1:1至1:100的摩尔比含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物，但复合制剂不限于此。本发明的一个方面提供了一种套组，其包含：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。胰岛素和对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽如上所述。该套组可包含以下物质的施用说明：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。具体地，该套组可包含：(a)胰岛素和三重激动剂；(b)胰岛素的长效缀合物，其中胰岛素与能够增加胰岛素体内半衰期的生物相容性物质缀合，以及三重激动剂；(c)胰岛素和三重激动剂的长效缀合物，其中三重激动剂与能够增加三重激动剂体内半衰期的生物相容性物质缀合；或者(d)胰岛素的长效缀合物和三重激动剂的长效缀合物。具体地，套组可包含：胰岛素或其长效缀合物；以及三重激动剂或其长效缀合物，其中套组可以包含以1:1至100:1或1:1至1:100的摩尔比向受试者施用胰岛素和三重激动剂，以1:1至100:1的摩尔比向受试者施用胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物，或者以1:1至1:100的摩尔比向受试者施用胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物的说明书，但套组不限于此。本发明的一个方面提供了组合物或复合制剂在制备药材中的用途，所述组合物或复合制剂含有：(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。组合物或复合制剂如上所述。药材均可用于上述用途。本发明的一个方面提供了一种用于预防或治疗胰岛素相关疾病的方法，该方法包含向受试者施用(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。本发明的一个方面提供了一种减少由胰岛素施用引起的体重增加的方法，该方法包含向受试者施用对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。具体地，本发明的一个方面提供了一种减少由胰岛素施用引起的体重增加的方法，该方法包含向受试者施用(i)胰岛素；和(ii)对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体具有活性的分离肽。受试者可能处于胰岛素相关疾病的风险中或可能发展胰岛素相关疾病。受试者还可以是需要胰岛素施用的受试者，或需要胰岛素施用以及体重减轻的受试者。然而，受试者不特别限于此。施用步骤可以通过以下物质的组合施用来进行：(a)胰岛素和三重激动剂；(b)胰岛素的长效缀合物和三重激动剂；(c)胰岛素和三重激动剂的长效缀合物；或(d)胰岛素的长效缀合物和三重激动剂的长效缀合物。在本文中，术语“组合”的使用应理解为指同时、单独或相继施用。当施用是相继或单独施用时，延迟施用第二成分不应使组合的有益效果丧失。所述物质可以同时、单独、相继或以相反顺序施用，并且可以以有效量的适当组合同时施用，但此类施用不限于特定的施用方法或顺序。此外，本发明的预防或治疗方法可以包含向受试者施用含有上述(a)至(d)的组合物或复合制剂，但不限于此。本发明的含有胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物的组合物或复合制剂补充了胰岛素的活性或功能，从而抑制了胰岛素的副作用如体重增加，同时显著降低血糖，并且因此表现出对胰岛素相关疾病治疗的优异效果。此外，根据药物领域的典型方法，可以将组合物或复合制剂配制成适合于施用到患者体内的单位剂量制剂的形式，具体是可用于施用蛋白质药物的制剂，并且可以借助于本领域通常使用的施用方法通过口服施用途径或肠胃外施用途径施用，包含皮肤、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、鞘内、心室内、肺、经皮、皮下、腹膜内、鼻内、胃内、局部、舌下、阴道或直肠途径，但不限于此。本发明的方法可以包含施用药学上有效量的含有活性成分的药物组合物。药物组合物的适当总日剂量可由执业医师在正确的医学判断范围内确定，并且药物组合物可以分剂量施用一次或多次。然而，为了本发明的目的，优选根据以下差异应用特定患者的具体治疗有效量：要实现的反应的类型和程度；在某些情况下，使用或不使用另一种制剂；各种因素，包含具体的组合物，患者的年龄、体重、一般身体状况、性别和饮食、施用时间、施用途径、组合物的分泌率、治疗持续时间和与具体组合物组合或同时使用的药物；以及医学领域熟知的类似因素。具体地，对于胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物，可以1:1至100:1的摩尔比或1:1至1:100的摩尔比向受试者施用胰岛素和三重激动剂；或者可以1:1至100:1的摩尔比向受试者施用胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效缀合物；或者可以1:1至1:100的摩尔比向受试者施用胰岛素或其长效缀合物和三重激动剂或其长效激动剂，但不限于此。在下文中，将参考以下示例性实施例详细描述本发明。然而，以下示例性实施例仅用于说明本发明，并不意图限制本发明的范围。实例1：三重激动剂及其长效缀合物的制备(1)三重激动剂的制备制备对胰高血糖素、GLP-1和GIP受体均表现出活性的三重激动剂，并且其序列示于下表1中。表1在表1所示序列中，标记为X的氨基酸表示氨基异丁酸(Aib)，为非天然氨基酸，并且带下划线的氨基酸表示一起形成环的氨基酸。在表1中，CA表示4-咪唑乙酰基，和Y表示酪氨酸。(2)三重激动剂长效缀合物的制备为了使在其两端具有马来酰亚胺基和醛基的10kDaPEG，即马来酰亚胺-PEG-醛(10kDa，NOF,Japan)和实例1中三重激动剂(SEQIDNO:21、22、42、43、50、77和96)的半胱氨酸残基聚乙二醇化，使三重激动剂和马来酰亚胺-PEG-醛各自以1:1-3的摩尔比在低温下反应0.5-3小时，其中蛋白质浓度为1-5mg/mL。反应在其中将20-60％异丙醇添加到50mMTris缓冲液(pH7.5)中的环境中进行。反应完成后，将反应溶液应用至SPSepharoseHP(GEHealthcare,USA)以纯化半胱氨酸-单聚乙二醇化三重激动剂。然后，使纯化的单聚乙二醇化三重激动剂和免疫球蛋白Fc以1:1-5的摩尔比在4-8℃下反应12-18小时，其中蛋白质浓度为10-50mg/mL。反应在其中将10-50mM作为还原剂的氰基硼氢化钠和10-30％异丙醇添加到100mM磷酸钾缓冲液(pH6.0)中的环境中进行。反应完成后，将反应溶液应用至ButylSepharoseFF纯化柱(GEHealthcare,USA)和SourceISO纯化柱(GEHealthcare,USA)以纯化三重激动剂和免疫球蛋白Fc的缀合物。制备后通过反相色谱法、尺寸排阻色谱法和离子交换色谱法分析的纯度为95％或更高。其中SEQIDNO:21的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:21和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:21的长效缀合物”或“SEQIDNO:22长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。其中SEQIDNO:22的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:22和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:22的长效缀合物”或“SEQIDNO:22长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。其中SEQIDNO:42的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:42和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:42的长效缀合物”或“SEQIDNO:42长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。其中SEQIDNO:43的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:43和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:43的长效缀合物”或“SEQIDNO:43长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。其中SEQIDNO:50的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:50和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:50的长效缀合物”或“SEQIDNO:50长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。其中SEQIDNO:77的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:77和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:77的长效缀合物”或“SEQIDNO:77长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。其中SEQIDNO:96的三重激动剂和免疫球蛋白Fc通过PEG连接的缀合物被命名为“含有SEQIDNO:96和免疫球蛋白Fc的缀合物”、“SEQIDNO:96的长效缀合物”或“SEQIDNO:96长效缀合物”，并且这些在本文中可以互换使用。实例2：天然胰岛素长效缀合物的制备为了使3.4Kpropion-ALD(2)PEG(3.4kDaPEG，每端具有一个丙醛基，NOF,Japan)在人天然胰岛素(India,Biocon)B-链的N末端聚乙二醇化，使天然胰岛素和PEG以1:4的摩尔比在25℃反应2小时，其中天然胰岛素浓度为5mg/mL。通过在50mM柠檬酸钠缓冲液(pH5.0)和45％异丙醇的混合溶剂中添加作为还原剂的3mM氰基硼氢化钠(NaCNBH3)来进行反应。使用利用含有柠檬酸钠(pH3.0)和45％EtOH的缓冲液和KCl浓度梯度的SP-HP(GEHealthcare)柱纯化反应溶液。接下来，为了将天然胰岛素连接的PEG连接到免疫球蛋白Fc片段的N末端，使纯化的单聚乙二醇化胰岛素和免疫球蛋白Fc片段以1:1.2的摩尔比在25℃反应15小时，同时总蛋白浓度为20mg/mL。对于反应溶液，将作为还原剂的20mM氰基硼氢化钠添加到100mMHEPES缓冲液(pH8.2)和氯化钠中。反应完成后，将反应溶液应用于使用Tris-HCl缓冲液(pH7.5)和NaCl浓度梯度的Q-HP柱(GE,USA)，并应用于使用硫酸铵和Tris-HCl(pH7.5)的浓度梯度的Source15ISO(GE,USA)，从而纯化天然胰岛素-3.4KPEG-免疫球蛋白Fc缀合物。测试例1：三重激动剂及其长效缀合物体外活性的测定为了测定实例1中制备的三重激动剂及其长效缀合物的活性，使用通过使用分别转化GLP-1、胰高血糖素(GCG)和GIP受体的细胞系在体外测定细胞活性的方法。该细胞系通过转化中国仓鼠卵巢(CHO)细胞以分别表达人GLP-1受体、人GCG受体和人GIP受体获得，并且适用于测定GLP-1、GCG和GIP的活性。因此，分别使用转化的细胞系测定受体的活性。为了测定实例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的GLP-1活性，将人GLP-1连续稀释，并将实例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物连续稀释。从培养的表达人GLP-1受体的CHO细胞中取出培养物，并将各连续稀释的物质以5μL添加到细胞中，然后向其中添加含有cAMP抗体的5μL缓冲液，随后在室温下孵育15分钟。然后，添加10μL含有细胞裂解缓冲液的检测混合物以裂解细胞，随后在室温下孵育90分钟。在孵育完成后将细胞裂解物应用于LANCEcAMP试剂盒(PerkinElmer,USA)，以通过累积的cAMP计算EC50值，然后将所述值相互比较。与人GLP-1相比的相对滴度显示在下表2和3中。为了测定实例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的GGG活性，将人GGG连续稀释，并将实例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物连续稀释。从培养的表达人GGG受体的CHO细胞中取出培养物，并将各连续稀释的物质以5μL添加到细胞中，然后向其中添加含有cAMP抗体的5μL缓冲液，随后在室温下孵育15分钟。然后，添加10μL含有细胞裂解缓冲液的检测混合物以裂解细胞，随后在室温下孵育90分钟。在孵育完成后将细胞裂解物应用于LANCEcAMP试剂盒(PerkinElmer,USA)，以通过累积的cAMP计算EC50值，然后将所述值相互比较。与人GGG相比的相对滴度显示在下表2和3中。为了测定实例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物的GIP活性，将人GIP连续稀释，并将实例1和2中制备的三重激动剂及其长效缀合物连续稀释。从培养的表达人GIP受体的CHO细胞中取出培养物，并将各连续稀释的物质以5μL添加到细胞中，然后向其中添加含有cAMP抗体的5μL缓冲液，随后在室温下孵育15分钟。然后，添加10μL含有细胞裂解缓冲液的检测混合物以裂解细胞，随后在室温下孵育90分钟。在孵育完成后将细胞裂解物应用于LANCEcAMP试剂盒(PerkinElmer,USA)，以通过累积的cAMP计算EC50值，然后将所述值相互比较。与人GIP相比的相对滴度显示在下表2和3中。表2三重激动剂的相对滴度比表3三重激动剂的相对滴度比测试例2：胰岛素长效缀合物和三重激动剂长效缀合物的组合施用对II型糖尿病模型小鼠的血糖控制作用和Δ体重为了测定由于施用含有实例1中制备的三重激动剂的长效缀合物(SEQIDNO:42)或实例2中制备的天然胰岛素的长效缀合物的组合物或组合施用三重激动剂的长效缀合物(SEQIDNO:42)和天然胰岛素的长效缀合物导致的体内效应，使用II型糖尿病模型小鼠db/db小鼠(CharlesRiver,Japan)。db/db小鼠(BKS.Cg-+Leprdb/+Leprdb/OlaHsd小鼠)用于本测试例中，因为小鼠由于瘦素受体的去除而显示出糖尿病症状。使用血糖仪(OneTouchUltra,LifeScan,Inc.,USA)自使用26-G注射器从尾静脉采集的一至两滴血中测量8周龄db/db小鼠的血糖水平。通过测量的血糖水平(350mg/dL至600mg/dL)确定糖尿病的诱发。将诱发糖尿病的小鼠分为四组：G1、G2、G3和G4，每组有七只小鼠。将这些组分配为对照组(媒介物)、施用天然胰岛素长效缀合物(15.8nmol/kg/Q2D)的组、施用三重激动剂长效缀合物(1.4nmol/kg/Q2D)的组，以及组合施用天然胰岛素长效缀合物(15.8nmol/kg/Q2D)和三重激动剂长效缀合物(1.4nmol/kg/Q2D)的组。重复施用测试物质两周后，测量各组的糖基化血红蛋白(HbA1c)水平。糖基化血红蛋白呈其中葡萄糖与正常存在于红细胞中的血红蛋白结合的形式，并且当血糖水平保持高水平时，糖基化血红蛋白水平也会增加。计算药物施用前和测试最后一天测试动物的体重变化(ΔBW)。结果，组合施用天然胰岛素的长效缀合物和三重激动剂的长效缀合物的组显示糖基化血红蛋白水平降低(图1)。具体地，如图1所示，与对照组相比，施用胰岛素长效缀合物的组的糖基化血红蛋白水平的变化为-0.1；施用三重激动剂长效缀合物的组的糖基化血红蛋白水平的变化为-0.3；并且组合施用胰岛素长效缀合物和三重激动剂长效缀合物的组的糖基化血红蛋白水平的变化为-0.5。与单独施用天然胰岛素长效缀合物的组或单独施用三重激动剂长效缀合物的组相比，组合施用显示出显著改善的结果。Δ体重的测量结果表明，与单独施用胰岛素长效缀合物的组相比，组合施用天然胰岛素长效缀合物和三重激动剂长效缀合物的组显示出改善的体重增加效果，并且与对照组相比显示出显著的体重减轻效果(图2)。具体地，如图2所示，对照组的体重变化为+15.8％；施用胰岛素长效缀合物的组的体重变化为+23.1％；施用三重激动剂长效缀合物的组的体重变化为-9.3％；并且组合施用胰岛素长效缀合物和三重激动剂长效缀合物的组的体重变化为-3.8％。这些结果表明，与单独施用胰岛素长效缀合物或三重激动剂长效缀合物相比，本发明的组合施用胰岛素长效缀合物和三重激动剂长效缀合物可以表现出优异的血糖控制效果，并且本发明的组合施用胰岛素长效缀合物和三重激动剂长效缀合物可以显著减少由于单独施用胰岛素引起的体重增加副作用。虽然已经参照特定的说明性实施例描述了本发明，但本发明所属领域的技术人员可以理解，在不脱离其技术精神或本质特征的情况下，本发明可以以其他具体形式实施。因此，上述实例应被解释为举例说明而非限制本发明。本发明的范围不是由上述详细说明所限定，而是由本发明所附权利要求书限定，并且还应当理解，所有由权利要求书及其等同物的定义和范围所衍生的变化或修改均落入本发明的范围内。<110>韩美药品株式会社<120>包括胰岛素和三角胰高血糖素/GLP-1/GIP受体激动剂的药物组合物<130>OPA19304<150>KR10-2018-0167698<151>2018-12-21<160>170<170>KoPatentIn3.0<210>1<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>1HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuAspGly151015GlnAlaAlaLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyCys202530<210>2<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>2HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuAspGly151015GlnAlaGlnLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyCys202530<210>3<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>3HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuLeuGly151015GlnAlaAlaLysGlnPheIleAlaTrpLeuValLysGlyGlyGlyPro202530SerSerGlyAlaProProProSerCys3540<210>4<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>4HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuLeuGly151015GlnGlnGlnLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyCys202530<210>5<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>5HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuLeuGly151015GlnGlnGlnLysGluPheIleAlaTrpLeuValLysGlyGlyGlyPro202530SerSerGlyAlaProProProSerCys3540<210>6<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>6HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerSerTyrLeuAspGly151015GlnAlaAlaLysGluPheValAlaTrpLeuLeuLysGlyCys202530<210>7<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>7HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysTyrLeuAspGly151015GlnAlaAlaLysGluPheValAlaTrpLeuLeuLysGlyCys202530<210>8<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>8HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysTyrLeuAspGly151015GlnAlaAlaGlnGluPheValAlaTrpLeuLeuLysGlyCys202530<210>9<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>9HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysTyrLeuAspGly151015GlnAlaAlaGlnGluPheValAlaTrpLeuLeuAlaGlyCys202530<210>10<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<400>10HisXaaGlnGlyThrPheThrSerAspValSerLysTyrLeuAspGly151015GlnAlaAlaGlnGluPheValAlaTrpLeuLeuAlaGlyGlyGlyPro202530SerSerGlyAlaProProProSerCys3540<210>11<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<400>11XaaGlyGluGlyThrPheThrSerAspLeuSerLysTyrLeuAspSer151015ArgArgGlnGlnLeuPheValGlnTrpLeuLysAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSerHisGly3540<210>12<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<400>12XaaGlyGluGlyThrPheIleSerAspLeuSerLysTyrMetAspGlu151015GlnAlaValGlnLeuPheValGluTrpLeuMetAlaGlyGlyProSer202530SerGlyAlaProProProSerHisGly3540<210>13<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<400>13XaaGlyGluGlyThrPheIleSerAspTyrSerIleGlnLeuAspGlu151015IleAlaValGlnAspPheValGluTrpLeuLeuAlaGlnLysProSer202530SerGlyAlaProProProSerHisGly3540<210>14<211>41<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_F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RT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>88XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGlu151015LysArgGlnLysGluPheValGlnTrpLeuLeuAsnThrLysCys202530<210>89<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>89XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGlu151015LysArgGlnLysGluPheValGlnTrpLeuLeuAspThrLysCys202530<210>90<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>90XaaXaaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerIleAlaMetAspGlu151015IleHisGlnLysAspPheValAsnTrpLeuLeuAlaGlnLysCys202530<210>91<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>91XaaXaaGluGlyThrPheThrSerAspTyrSerIleAlaMetAspGlu151015IleHisGlnLysAspPheValAspTrpLeuLeuAlaGluLysCys202530<210>92<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>92XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerIleAlaMetAspGlu151015IleHisGlnLysAspPheValAsnTrpLeuLeuAlaGlnLysCys202530<210>93<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>93XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGlu151015LysArgGlnLysGluPheValAsnTrpLeuLeuAlaGlnLysCys202530<210>94<211>31<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是4-咪唑乙酰基(CA)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>94XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerIleAlaMetAspGlu151015IleHisGlnLysAspPheValAsnTrpLeuLeuAsnThrLysCys202530<210>95<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>95TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGlu151015LysArgAlaLysGluPheValGlnTrpLeuLeuCysHisHisProSer202530SerGlyGlnProProProSer35<210>96<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>96TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGlu151015LysArgAlaLysGluPheValGlnTrpLeuLeuAspHisCysProSer202530SerGlyGlnProProProSer35<210>97<211>39<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>97TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspGlu151015LysArgAlaLysGluPheValGlnTrpLeuLeuAspCysHisProSer202530SerGlyGlnProProProSer35<210>98<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>98TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysAlaLeuAspGlu151015LysAlaAlaLysGluPheValAsnTrpLeuLeuAspHisHisProSer202530SerGlyGlnProProProSerCys3540<210>99<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>99TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysAlaLeuAspGlu151015LysAlaAlaLysAspPheValAsnTrpLeuLeuAspHisHisProSer202530SerGlyGlnProProProSerCys3540<210>100<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>100TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysAlaLeuAspGlu151015LysAlaAlaLysGluPheValGlnTrpLeuLeuAspGlnHisProSer202530SerGlyGlnProProProSerCys3540<210>101<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>101TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysAlaLeuAspGlu151015LysAlaAlaLysGluPheValAsnTrpLeuLeuAspGlnHisProSer202530SerGlyGlnProProProSerCys3540<210>102<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>三角激动剂<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是氨基异丁酸(Aib)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)..(20)<223>第16和20位的氨基酸形成环<400>102TyrXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysAlaLeuAspGlu151015LysAlaAlaLysAspPheValAsnTrpLeuLeuAspGlnHisProSer202530SerGlyGlnProProProSerCys3540<210>103<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>通式1<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是His(H),4-咪唑乙酰基(CA),或Tyr(Y)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是Gly(G),α-甲基-谷氨酸,或Aib(氨基异丁酸)<220><221>MISC_FEATURE<222>(3)<223>Xaa是Glu(E)或Gln(Q)<220><221>MISC_FEATURE<222>(7)<223>Xaa是Thr(T)或Ile(I)<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)<223>Xaa是Leu(L),Tyr(Y),Lys(K),Cys(C),或Val(V)<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)<223>Xaa是Lys(K),Ser(S),或Ile(I)<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)<223>Xaa是Gln(Q),Tyr(Y),Ala(A),或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)<223>Xaa是Leu(L),Met(M),或Tyr(Y)<220><221>MISC_FEATURE<222>(15)<223>Xaa是Cys(C),Asp(D),Glu(E),或Leu(L)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)<223>Xaa是Gly(G),Glu(E),或Ser(S)<220><221>MISC_FEATURE<222>(17)<223>Xaa是Gln(Q),Arg(R),Ile(I),Glu(E),Cys(C),或Lys(K)<220><221>MISC_FEATURE<222>(18)<223>Xaa是Ala(A),Gln(Q),Arg(R),或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(19)<223>Xaa是Ala(A),Gln(Q),Cys(C),或Val(V)<220><221>MISC_FEATURE<222>(20)<223>Xaa是Lys(K),Gln(Q),或Arg(R)<220><221>MISC_FEATURE<222>(21)<223>Xaa是Glu(E),Gln(Q),Leu(L),Cys(C),或Asp(D)<220><221>MISC_FEATURE<222>(23)<223>Xaa是Ile(I)或Val(V)<220><221>MISC_FEATURE<222>(24)<223>Xaa是Ala(A),Gln(Q),Cys(C),Asn(N),Asp(D),或Glu(E)<220><221>MISC_FEATURE<222>(27)<223>Xaa是Val(V),Leu(L),Lys(K),或Met(M)<220><221>MISC_FEATURE<222>(28)<223>Xaa是Cys(C),Lys(K),Ala(A),Asn(N),或Asp(D)<220><221>MISC_FEATURE<222>(29)<223>Xaa是Cys(C),Gly(G),Gln(Q),Thr(T),Glu(E),或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(30)<223>Xaa是Cys,Gly,Lys,或His,或不存在;以及Xaa可以进一步连接到R1，其中R1是Cys,GKKNDWKHNIT,m-SSGAPPPS-n,或m-SSGQPPPS-n,或不存在,以及其中m是-Cys-,-Pro-,或-Gly-Pro-,以及n是-Cys-,-Gly-,-Ser-,或-His-Gly-,或不存在<400>103XaaXaaXaaGlyThrPheXaaSerAspXaaSerXaaXaaXaaXaaXaa151015XaaXaaXaaXaaXaaPheXaaXaaTrpLeuXaaXaaXaaXaa202530<210>104<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>通式2<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是His(H),4-咪唑乙酰基(CA),或Tyr(Y)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是Gly(G),α-甲基-谷氨酸,或Aib(氨基异丁酸)<220><221>MISC_FEATURE<222>(10)<223>Xaa是Tyr(Y)或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)<223>Xaa是Gln(Q),Tyr(Y),Ala(A),或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)<223>Xaa是Leu(L),Met(M),或Tyr(Y)<220><221>MISC_FEATURE<222>(15)<223>Xaa是Asp(D),Glu(E),或Leu(L)<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)<223>Xaa是Gly(G),Glu(E),或Ser(S)<220><221>MISC_FEATURE<222>(17)<223>Xaa是Gln(Q),Arg(R),Ile(I),Glu(E),Cys(C),或Lys(K)<220><221>MISC_FEATURE<222>(18)<223>Xaa是Ala(A),Gln(Q),Arg(R),或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(19)<223>Xaa是Ala(A),Gln(Q),Cys(C),或Val(V)<220><221>MISC_FEATURE<222>(20)<223>Xaa是Lys(K),Gln(Q),或Arg(R)<220><221>MISC_FEATURE<222>(21)<223>Xaa是Glu(E),Gln(Q),Leu(L),Cys(C),或Asp(D)<220><221>MISC_FEATURE<222>(23)<223>Xaa是Ile(I)或Val(V)<220><221>MISC_FEATURE<222>(24)<223>Xaa是Ala(A),Gln(Q),Cys(C),Asn(N),或Glu(E)<220><221>MISC_FEATURE<222>(28)<223>Xaa是Cys(C),Lys(K),Asn(N),或Asp(D)<220><221>MISC_FEATURE<222>(29)<223>Xaa是Cys(C),Gly(G),Gln(Q),或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(30)<223>Xaa是Cys(C),Gly(G),Lys(K),或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(31)<223>Xaa是Pro(P)或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(40)<223>Xaa是Cys(C),或不存在<400>104XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspXaaSerLysXaaXaaXaaXaa151015XaaXaaXaaXaaXaaPheXaaXaaTrpLeuLeuXaaXaaXaaXaaSer202530SerGlyGlnProProProSerXaa3540<210>105<211>40<212>PRT<213>人工序列<220><223>通式3<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是His(H)或Tyr(Y)<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是α-甲基-谷氨酸,或Aib(氨基异丁酸)<220><221>MISC_FEATURE<222>(13)<223>Xaa是Tyr(Y),Ala(A),或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(17)<223>Xaa是Arg(R),Cys(C),或Lys(K)<220><221>MISC_FEATURE<222>(18)<223>Xaa是Ala(A)或Arg(R)<220><221>MISC_FEATURE<222>(19)<223>Xaa是Ala(A)或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(21)<223>Xaa是Glu(E)或Asp(D)<220><221>MISC_FEATURE<222>(24)<223>Xaa是Gln(Q)或Asn(N)<220><221>MISC_FEATURE<222>(28)<223>Xaa是Cys(C)或Asp(D)<220><221>MISC_FEATURE<222>(29)<223>Xaa是Cys(C),Gln(Q),或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(30)<223>Xaa是Cys(C)或His(H)<220><221>MISC_FEATURE<222>(31)<223>Xaa是Pro(P)或Cys(C)<220><221>MISC_FEATURE<222>(40)<223>Xaa是Cys(C),或不存在<400>105XaaXaaGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysXaaLeuAspGlu151015XaaXaaXaaLysXaaPheValXaaTrpLeuLeuXaaXaaXaaXaaSer202530SerGlyGlnProProProSerXaa3540<210>106<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>106GlyLysLysAsnAspTrpLysHisAsnIleThr1510<210>107<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>107SerSerGlyAlaProProProSer15<210>108<211>8<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>108SerSerGlyGlnProProProSer15<210>109<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>109CysSerSerGlyGlnProProProSer15<210>110<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>110GlyProSerSerGlyAlaProProProSer1510<210>111<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>111GlyProSerSerGlyAlaProProProSerCys1510<210>112<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>112ProSerSerGlyAlaProProProSer15<210>113<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>113ProSerSerGlyAlaProProProSerGly1510<210>114<211>11<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>114ProSerSerGlyAlaProProProSerHisGly1510<210>115<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>115ProSerSerGlyAlaProProProSerSer1510<210>116<211>9<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>116ProSerSerGlyGlnProProProSer15<210>117<211>10<212>PRT<213>人工序列<220><223>R1<400>117ProSerSerGlyGlnProProProSerCys1510<210>118<211>29<212>PRT<213>智人<400>118HisSerGlnGlyThrPheThrSerAspTyrSerLysTyrLeuAspSer151015ArgArgAlaGlnAspPheValGlnTrpLeuMetAsnThr2025<210>119<211>21<212>PRT<213>人工序列<220><223>胰岛素类似物,A-链<220><221>MISC_FEATURE<222>(1)<223>Xaa是丙氨酸,甘氨酸,谷氨酰胺,组氨酸,谷氨酸,或天冬酰胺<220><221>MISC_FEATURE<222>(2)<223>Xaa是丙氨酸,或异亮氨酸<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)<223>Xaa是丙氨酸,谷氨酸,谷氨酰胺,组氨酸,或天冬酰胺<220><221>MISC_FEATURE<222>(12)<223>Xaa是丙氨酸,丝氨酸,谷氨酰胺,谷氨酸,组氨酸,或天冬酰胺<220><221>MISC_FEATURE<222>(14)<223>Xaa是丙氨酸,酪氨酸,谷氨酸,组氨酸,赖氨酸,天冬氨酸,或天冬酰胺<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)<223>Xaa是丙氨酸,亮氨酸,酪氨酸,组氨酸,谷氨酸,或天冬酰胺<220><221>MISC_FEATURE<222>(19)<223>Xaa是丙氨酸,酪氨酸,丝氨酸,谷氨酸,组氨酸,苏氨酸,或天冬酰胺<220><221>MISC_FEATURE<222>(21)<223>Xaa是天冬酰胺,甘氨酸,组氨酸,或丙氨酸<400>119XaaXaaValGluXaaCysCysThrSerIleCysXaaLeuXaaGlnXaa151015GluAsnXaaCysXaa20<210>120<211>30<212>PRT<213>人工序列<220><223>胰岛素类似物,B-链<220><221>MISC_FEATURE<222>(8)<223>Xaa是丙氨酸,或甘氨酸<220><221>MISC_FEATURE<222>(16)<223>Xaa是酪氨酸,谷氨酸,色氨酸,苏氨酸,或天冬氨酸或不存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(23)<223>Xaa是甘氨酸,或丙氨酸<220><221>MISC_FEATURE<222>(24)<223>Xaa是丙氨酸或苯丙氨酸<220><221>MISC_FEATURE<222>(25)<223>Xaa是丙氨酸,苯丙氨酸,天冬氨酸,或谷氨酸,或不存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(27)<223>Xaa是苏氨酸,或不存在<220><221>MISC_FEATURE<222>(28)<223>Xaa是脯氨酸,谷氨酸,或天冬氨酸,或不存在<400>120PheValAsnGlnHisLeuCysXaaSerHisLeuValGluAlaLeuXaa151015LeuValCysGlyGluArgXaaXaaXaaTyrXaaXaaLysThr202530<210>121<211>21<212>PRT<213>智人<400>121GlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGlnLeu151015GluAsnTyrCysAsn20<210>122<211>30<212>PRT<213>智人<400>122PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThr202530<210>123<211>258<212>DNA<213>人工序列<220><223>类似物1<400>123ttcgttaaccaacacttgtgtggctcacacctggtggaagctctctacctagtgtgcggg60gaacgaggcttcttctacacacccaagacccgccgggaggcagaggacctgcaggtgggg120caggtggagctgggcgggggccctggtgcaggcagcctgcagcccttggccctggagggg180tccctgcagaagcgtgcgattgtggaacaatgctgtaccagcatctgctccctctaccag240ctggagaactactgcaac258<210>124<211>86<212>PRT<213>人工序列<220><223>类似物1<400>124PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrArgArg202530GluAlaGluAspLeuGlnValGlyGlnValGluLeuGlyGlyGlyPro354045GlyAlaGlySerLeuGlnProLeuAlaLeuGluGlySerLeuGlnLys505560ArgAlaIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGln65707580LeuGluAsnTyrCysAsn85<210>125<211>258<212>DNA<213>人工序列<220><223>类似物2<400>125ttcgttaaccaacacttgtgtggctcacacctggtggaagctctctacctagtgtgcggg60gaacgaggcttcttctacacacccaagacccgccgggaggcagaggacctgcaggtgggg120caggtggagctgggcgggggccctggtgcaggcagcctgcagcccttggccctggagggg180tccctgcagaagcgtggcgcggtggaacaatgctgtaccagcatctgctccctctaccag240ctggagaactactgcaac258<210>126<211>86<212>PRT<213>人工序列<220><223>类似物2<400>126PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrArgArg202530GluAlaGluAspLeuGlnValGlyGlnValGluLeuGlyGlyGlyPro354045GlyAlaGlySerLeuGlnProLeuAlaLeuGluGlySerLeuGlnLys505560ArgGlyAlaValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGln65707580LeuGluAsnTyrCysAsn85<210>127<211>258<212>DNA<213>人工序列<220><223>类似物3<400>127ttcgttaaccaacacttgtgtggctcacacctggtggaagctctctacctagtgtgcggg60gaacgaggcttcttctacacacccaagacccgccgggaggcagaggacctgcaggtgggg120caggtggagctgggcgggggccctggtgcaggcagcctgcagcccttggccctggagggg180tccctgcagaagcgtggcattgtggaacaatgctgtaccagcatctgctccctctaccag240ctggagaacgcgtgcaac258<210>128<211>86<212>PRT<213>人工序列<220><223>类似物3<400>128PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrArgArg202530GluAlaGluAspLeuGlnValGlyGlnValGluLeuGlyGlyGlyPro354045GlyAlaGlySerLeuGlnProLeuAlaLeuGluGlySerLeuGlnLys505560ArgGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGln65707580LeuGluAsnAlaCysAsn85<210>129<211>258<212>DNA<213>人工序列<220><223>类似物4<400>129ttcgttaaccaacacttgtgtgcgtcacacctggtggaagctctctacctagtgtgcggg60gaacgaggcttcttctacacacccaagacccgccgggaggcagaggacctgcaggtgggg120caggtggagctgggcgggggccctggtgcaggcagcctgcagcccttggccctggagggg180tccctgcagaagcgtggcattgtggaacaatgctgtaccagcatctgctccctctaccag240ctggagaactactgcaac258<210>130<211>86<212>PRT<213>人工序列<220><223>类似物4<400>130PheValAsnGlnHisLeuCysAlaSerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgGlyPhePheTyrThrProLysThrArgArg202530GluAlaGluAspLeuGlnValGlyGlnValGluLeuGlyGlyGlyPro354045GlyAlaGlySerLeuGlnProLeuAlaLeuGluGlySerLeuGlnLys505560ArgGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGln65707580LeuGluAsnTyrCysAsn85<210>131<211>258<212>DNA<213>人工序列<220><223>类似物5<400>131ttcgttaaccaacacttgtgtggctcacacctggtggaagctctctacctagtgtgcggg60gaacgagcgttcttctacacacccaagacccgccgggaggcagaggacctgcaggtgggg120caggtggagctgggcgggggccctggtgcaggcagcctgcagcccttggccctggagggg180tccctgcagaagcgtggcattgtggaacaatgctgtaccagcatctgctccctctaccag240ctggagaactactgcaac258<210>132<211>86<212>PRT<213>人工序列<220><223>类似物5<400>132PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgAlaPhePheTyrThrProLysThrArgArg202530GluAlaGluAspLeuGlnValGlyGlnValGluLeuGlyGlyGlyPro354045GlyAlaGlySerLeuGlnProLeuAlaLeuGluGlySerLeuGlnLys505560ArgGlyIleValGluGlnCysCysThrSerIleCysSerLeuTyrGln65707580LeuGluAsnTyrCysAsn85<210>133<211>258<212>DNA<213>人工序列<220><223>类似物6<400>133ttcgttaaccaacacttgtgtggctcacacctggtggaagctctctacctagtgtgcggg60gaacgaggcgcgttctacacacccaagacccgccgggaggcagaggacctgcaggtgggg120caggtggagctgggcgggggccctggtgcaggcagcctgcagcccttggccctggagggg180tccctgcagaagcgtggcattgtggaacaatgctgtaccagcatctgctccctctaccag240ctggagaactactgcaac258<210>134<211>86<212>PRT<213>人工序列<220><223>类似物6<400>134PheValAsnGlnHisLeuCysGlySerHisLeuValGluAlaLeuTyr151015LeuValCysGlyGluArgGlyAlaPheTyrThrProLysThrArgArg202530GluAlaGluAspLeuGlnValGlyGlnValGluLeuGlyGlyGlyPro354045GlyA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