本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种吸入干粉药物组合物的制备方法，该干粉药物组合物含阿比朵尔作为活性成分与药学上可接受的辅料剪切混合形成药用组合物，可通过干粉吸入装置靶向肺部给药。
背景技术：
：针对2019-ncov,全球目前尚无特异性抗病毒药物，主要是针对患者症状进行对症治疗，尚无有效的抗病毒药物，针对当前疫情情况，需要快速找到合适的抗病毒药物，以合理的用药时机，对治疗感染者、控制疫情的蔓延、降低病死率具有重要的意义。2019-ncov病毒与sars冠状病毒的受体结合路径相似，通过s-蛋白与人ace2受体结合互作的分子机制，而ace2存在于肺泡及小肠上皮细胞，且在所有器官的动静脉上皮细胞及动脉平滑肌细胞表面均有表达，其中呼吸道上皮细胞分布最多，故呼吸道和肺部最易感染。在重症患者的粪便中可检出2019-ncov病毒，尿液中未检出，说明病毒从呼吸道侵入后聚集于肺泡中，后期于消化道中大量存在。而文献报道美国患者血清检测2019-ncov病毒为阴性，同时中国武汉患者的2019-ncov病毒血浆检测结果也与之相应，阳性率也仅为（6/41）15%，，对比sars-cov血浆病毒检出率为79%，可见治疗sars-cov有效的抗病毒药物经口服给药后胃肠道吸收入血液，并不能杀灭在血液中浓度很低的2019-ncov病毒。通过分析患者症状，上呼吸道症状如鼻塞，鼻涕和咽喉痛等症状不明显，同时大部分患者上呼吸道（包括鼻咽部和口咽部）的2019-ncov病毒检测呈阴性，须采集肺泡灌洗液才能检测出2019-ncov病毒，说明该病毒对肺亲和力极高，因此药物需要直接到达靶点--肺泡。阿比朵尔是由前苏联药物化学研究中心研制一种双效抗流感病毒药物，1993年在俄罗斯首次上市，用于防治流行性感冒和其它急性呼吸道病毒感染。阿比朵尔是一种非核苷类广谱抗病毒药物，主要适应症是a类、b类流感病毒引起的流行性感冒，同时对其他一些呼吸道病毒感染也有抗病毒活性；2019年，阿比朵尔首次被纳入国家医保目录和纳入国家卫健委发布的抗病毒流感临床推荐使用药物名单。2020年2月4日，中国工程院院士、国家卫健委高级别专家组成员李兰娟团队，在武汉公布治疗新型冠状病毒感染的肺炎的最新研究成果。李兰娟院士表示，根据初步测试，在体外细胞实验中显示：阿比朵尔在10~30微摩尔浓度下，与药物未处理的对照组比较，能有效抑制冠状病毒达到60倍，并且显著抑制病毒对细胞的病变效应。阿比朵尔为类白色结晶性粉未，无引湿性，在甲醇中易溶，在冰醋酸中微溶，在水、稀盐酸和氢氧化钠试液中几乎不溶，在水中溶解度仅为0.024mg/ml（25℃），其水不溶性限制其液体制剂如注射剂的开发。市售的制剂主要是片剂、胶囊和干混悬剂，有100mg、200mg两个规格，属于大剂量组合物。虽然阿比朵尔安全性好，但是味苦，患者顺应性差，开发成人和儿童口服制剂面临掩味难题，主药对高温、光照、碱性环境敏感，长期放样后会发生降解，导致杂质增加、溶出度下降，影响疗效，故改善其稳定性也是研究的重要方面。根据体外抗病毒筛选结果，阿比朵尔抑制新型冠状病毒效率良好，同时具有阻止病毒融合与复制、诱生干扰素，明显提高自身免疫力、显著减轻流感症状，缩短流感病程、阻止流感后期综合症发生与发展、流感流行期服用可有效预防流感等优势，其吸入剂有可能成为第一个治疗新型冠状病毒的小分子化合物吸入剂，该吸入剂具有以下优势：制剂靶向病灶，剂量准确，起效快，可以快速改善肺部感染情况，有利于改善感染者的适应力，因其安全性好，可用于儿童给药；不经过舌部接触，避免味苦带来的服药不适感；药物贮存在吸入装置中，避免光照和其他环境接触，可保持稳定性。肺部给药系统(pulmonarydrugdeliverysystem，pdds)是指药物经特殊给药装置直接进入呼吸道发挥局部或全身治疗作用的给药系统。目前肺部给药系统有定量吸入气雾剂(metereddoseinhalation，mdi)、吸入喷雾剂(atomizinginhalation)、吸入粉雾剂或干粉吸入剂(drypowderinhalation，dpi)。其中，气雾剂需要抛射剂，可破坏大气臭氧层，且使用时要求患者的协同作用。喷雾剂的喷雾装置过于庞大，携带不方便，且效率低、重复性不好、个体差异大、吸入过程长。与气雾剂和喷雾剂比较，干粉吸入剂无协同作用要求，无需抛射剂，递送剂量更大，更适用于大分子药物。干粉吸入剂是在定量吸入气雾剂的基础上，综合粉体工学的知识而发展起来的新剂型，它是将微粉化药物单独或与载体剪切混合后，经特殊的给药装置，通过患者的主动吸入，使药物分散成雾状进入呼吸道，发挥局部或全身作用的一种给药体系。肺部的生理结构要求干粉吸入剂的药物粒子非常精细，一般认为理想的药物粒径为1～5μm，大于此范围的粒子不能进入细支气管内，而更小的粒子又易随呼吸呼出。药物载体主要用于吸附药物微粒，增强药物在储存时的稳定性，使药物保持无定型玻璃态。当患者吸气时，空气湍流产生的剪切力使药物与载体分离，小于5μm的微粒进入下呼吸道，而大颗粒载体或药物则落于口腔和咽喉。空气湍流产生的剪切力越大，与载体成功分离的微粒药物比例越高，肺沉积率越高。阿比朵尔几乎不溶于水，溶解度仅为0.024mg/ml（25℃），，具有生物利用度低、主药味苦，患者顺应性差、对高温、光照、碱性环境敏感，稳定性差等缺点，仍成为开发其他给药途径的技术瓶颈，尤其是通过呼吸道给药。中国专利cn1535680a提供了一种新的阿比朵尔与环糊精或者其衍生物的分子包合物，提高水溶性和稳定性，但所需环糊精用量较大，工艺复杂，不利于大生产。本发明采用喷雾干燥法制备无定形的阿比朵尔，大大增加溶解度和生物利用度，降低给药剂量，，同时考虑在喷干溶液中加入稳定性增强剂和分散助剂,以此来提高主药的稳定性，改善药物颗粒的理化性质和吸入性能，便于与外加载体均匀混合，吸入给药时直达肺部，不接触舌部，不产生苦味。技术实现要素：为了克服现有技术的缺陷，本发明提供了一种新的吸入干粉药物组合物及其制备方法，该吸入干粉药物组合物包含阿比朵尔、分散性助剂、稳定性增强剂和药用载体，可通过干粉吸入装置向肺部给药。所述的活性成分为阿比朵尔，用于治疗病毒性疾病，为无定形态，占组合物总重量的5%～50%，优选10%~30%。所述的干粉吸入剂中可药用辅料按功能划分包括分散性助剂、稳定性增强剂、大粒度载体。所述的分散性助剂使颗粒到适宜的分散度，防止颗粒之间彼此团聚和粘连的作用，选自糖及糖醇类化合物，包括但不限于乳糖、甘露醇、山梨醇等其中的一种或几种，优选甘露醇。分散性助剂为小分子氨基酸类，可选自丙氨酸、撷氨酸、亮氨酸、异亮氨酸和苯丙氨酸等其中的一种或几种，优选亮氨酸。所述的稳定增强剂，可选自抗氧化剂、酸性调节剂，优选酸性调剂剂，包括但不限于富马酸、苹果酸、柠檬酸和酒石酸等其中的一种或几种，优选苹果酸。大粒度载体起到帮助药物颗粒从给药部位输送到咽喉部位的作用。当阿比朵尔干粉吸入剂颗粒粒度较小且分散度较高时，其适于从咽喉部位通过呼吸道输送到肺部，但并不适于从给药部位输送到咽喉部位，此时需要在加入大粒度载体。所述的大粒度载体选自糖类和糖醇类中的一种或多种，优选乳糖、甘露醇、海藻糖、蔗糖、山梨醇、葡萄糖、β-环糊精和二甲基β-环糊精、赤藓糖醇等其中的一种或几种，优选为一水乳糖或乳糖中的一种或多种。所述的大粒度载体，其50％以上颗粒的粒度应在25~300μm之间，优选70％以上颗粒的粒度在50~200μm之间，更优选90％以上颗粒的粒度在50~100μm之间。药物颗粒与大粒度载体混合的比例按重量计应在100:1~1:100之间，优选在50:1~1:50之间，并更优选在20:1~1:20之间。本发明另一个目的是提供一种吸入干粉药物组合物的制备方法，该方法包括以下步骤：(a)将药物活性成分阿比朵尔与分散性助剂、稳定性增强剂一起溶解于有机溶剂中，喷雾干燥制成无定形药物颗粒；(b)将（a）中得到的药物颗粒与大粒度载体剪切混合，即得。所述所述的无定形阿比朵尔颗粒，其50％以上颗粒的粒度在0.1~10μm之间，优选70％以上颗粒的粒度在1~5μm之间，更优选90％以上颗粒的粒度在2~4μm之间。一般的，通过激光衍射测量特征性的等价球体直径(称作体积直径)，从而定量测定颗粒的粒度，例如通过激光粒度测试仪测定。制备无定形阿比朵尔颗粒有喷雾干燥、热熔挤出、研磨法、共沉淀法等的一种或几种方式，优选喷雾干燥法。在采用喷雾干燥法制备阿比朵尔颗粒时应首先制备喷雾干燥用的溶液，即将活性成分和分散助剂、稳定性增强剂分别溶解后合并或统一溶解成溶液状态，然后将该溶液用于后续的喷雾干燥。根据阿比朵尔的溶解特性，溶剂选自乙醇、甲醇、丙二醇或其水溶液，优选甲醇水溶液，更优选50%甲醇溶液。喷雾干燥用溶液中的固含量会影响喷雾干燥的效率及喷雾干燥得到的颗粒的粒度和性能，其一般应在0.5~10％(w/v)之间，优选在1~5％(w/v)之间，更优选在1~3％(w/v)之间。在喷雾干燥中，影响制制得颗粒的性能的主要工艺参数包括喷雾干燥气体进口温度、喷雾气体流量、喷液流量等。喷雾干燥气体进口温度越高，干燥速度越快，物料处理能力越大，但主药和药用辅料越容易发生化学降解/反应，因此适宜的进口温度为80~140℃，优选90~130℃，并更优选100~120℃。喷雾气体流量越高，干燥速度越快，物料处理能力越大，但同时动力消耗越大，主药和药用辅料越容易发生化学降解/反应，因此适宜的气体流量是0.2~1.0m3/min，优选0.3~0.8m3/min，并更优选0.5~0.7m3/min。喷液流量越低，气液流量比越大，干燥速度越快，得到的颗粒的粒度越小，但同时处理量会明显降低，处理时间会明显延长，而处理时间过长又更易引起主药和药用辅料越容易发生化学降解/反应，因此适宜的喷液流量是1-10ml/min，优选2-8ml/min，并更优选5~7ml/min。其他喷雾干燥条件方面，对喷雾干燥气体的种类一般没有特殊要求，用空气即可，但为了进一步降低化学反应，也可以选择氮气或惰性气体作为喷雾干燥气体。由于水分含量过高会导致制备得到的颗粒流动性降低，在贮存过程中稳定性不佳或/和颗粒粒度增大，因此颗通过上述喷雾干燥过程中的操作参数控制，值得注意的是,溶液一旦喷完,调节进口温度使出口温度保持在70~80℃并维持10~15min左右,使所得颗粒通过二次干燥进一步降低残留水分。颗粒中水分含量控制在5％以下，优选3％以下，更优选2％以下。本发明所述的剪切混合是指由于物料群体中的粒子受到来自切刀、搅拌桨或是筛网等外力作用，相互间形成剪切面的滑移和冲撞作用，引起局部混合。剪切混合的设备是指通常用于物料分散和粉碎的设备，包括盘式研磨仪、刀式研磨仪、球式研磨仪、高速搅拌机、高速粉碎机等，优选高速搅拌机。采用高速剪切混合可以打碎聚集体，使主药粒子和载体间作用力大于主药粒子间作用力，从而获得高度均匀的药物组合物，但高能量的剪切混合方式、顺序不佳、时间过长等都会影响混粉的粒度分布和稳定性，因此，应综合考虑各方面影响因素，选择合适、省时的剪切混合工艺。本发明的方法得到的分散均匀的干粉制剂，可通过定量装填于单剂量或多剂量容器中，通过适当的包装以提供化学和物理保护，通过主动或被动式吸入装置给药，所述容器可为胶囊或泡罩，优选胶囊，更优选hpmc胶囊。该胶囊除了可用于吸入制剂外，亦可用于口服给药。本发明通过喷雾干燥技术将活性成分无定形化，提高其溶解性和生物利用度，降低给药剂量，为了改善喷雾干燥所得颗粒的吸入特性，加入分散助剂，使得合适粒度分布颗粒分散度好，吸湿性低，最后将颗粒与大粒度载体剪切混合，提供了一种用于吸入的干粉药物组合物的制备方法。该组合物可通过干粉吸入装置向肺部给药，具有较高的空气动力学微细粒子分数(fpf)，具有吸入特性优良、稳定性好，安全性更高的特点。本发明的另一项目的是，提供所述药物组合物在制备治疗病毒性疾病中的应用，所述病毒性疾病包括病毒性肺炎、乙型肝炎、艾滋病，所述病毒性肺炎是指流行性感冒病毒、sars病毒、巨细胞病毒、腺病毒、鼻病毒、冠状病毒、2019新型冠状病毒、柯萨奇、埃可病毒、单纯疱疹、水痘-带状疱疹、风疹、麻疹等病毒引起的肺炎。具体实施方式实施例1：无定形阿比朵尔的制备将阿比朵尔溶解在50%甲醇溶液中，溶液固含量为3%（w/v），按以下工艺参数喷雾干燥，收集所得颗粒，计算收率，进口温度：120℃；喷液流量：6ml/min；雾化压力：180kpa；喷雾气体流量：0.6m3/min。实施例2：无定形阿比朵尔颗粒的制备按6:2:1:1（w/w/w）的比例称取阿比朵尔：甘露醇：亮氨酸：苹果酸溶解在50%甲醇溶液中，溶液固含量为3%（w/v），按实施例1中工艺参数喷雾干燥，收集所得颗粒。实施例3：无定形阿比朵尔颗粒的制备按6:2:1:1（w/w/w）的比例称取阿比朵尔：甘露醇：亮氨酸：富马酸溶解在50%甲醇溶液中，溶液固含量为3%（w/v），按实施例1中工艺参数喷雾干燥，收集所得颗粒。实施例4：无定形阿比朵尔颗粒的制备按5:2:1:2（w/w/w）的比例称取阿比朵尔：甘露醇：亮氨酸：苹果酸溶解在50%甲醇溶液中，溶液固含量为3%（w/v），按实施例1中工艺参数喷雾干燥，收集所得颗粒。实施例5：以一水乳糖为大粒度载体，用于干粉吸入的阿比朵尔组合物制备按下表称取一水乳糖与实施例4中的颗粒在高速搅拌机中，剪切混合10min。药物颗粒饱和溶解度测定将过量实施例1~4中的颗粒加入纯化水中，振荡24h，转速200转/分钟，离心，取上清液测定饱和溶解度，结果如下：未处理原料实施例1饱和溶解度（mg/ml）0.0241.02对比未处理的主药，实施例1中的单独阿比朵尔喷干后饱和溶解度大大增加。收率、休止角、粒度d90以及吸湿性评价本发明所述的“粒度（d90）”：通过激光粒度测试仪测定，反映出粉体样品中不同粒径颗粒占颗粒总量的百分数，d90指一个样品的累计粒度分布百分数达到90%时所对应的粒径。本发明所述的“休止角”:采用固定漏斗法亦称残留圆锥法测定粉体的休止角。将样品粉末通过漏斗注入到某一有限直径的圆盘中心上,直到粉体堆积层斜边的物料沿圆盘边缘自动流出为止,停止注入,测定圆盘上形成锥体的高度,将其与圆盘半径相比即得休止角的正切值,从而可求得休止角。一般认为,休止角越小,摩擦力越小,流动性越好,越容易填装。本发明所述的“吸湿性”：按2015年版《中国药典》二部附录“药物引湿性试验指导原则”进行。收率（%）休止角（。）d90（μm）吸湿性（%）实施例156626.7838.5实施例266414.7828.2实施例362454.4730.1实施例463404.0227.5由上述结果可知，加入分散性助剂使药物颗粒的收率增加，颗粒获得更小的休止角和粒度，说明颗粒流动性更好，粒度分布更均匀，同时吸湿性更小。对比实施例2~4，稳定性增强剂的种类和用量对收率、休止角、粒度分布和吸湿性无影响组合物的稳定性研究该研究的目的是考察实施例2~4对稳定性的影响。取实施例2~4药物颗粒，放置于长期条件（25℃/rh60%）和加速条件下(40℃/75％rh)的条件下放置1月后取样测定有关物质，统计杂质含量，判断杂质的变化趋势。0时加速条件1月长期条件1月实施例20.110.270.19实施例30.200.390.26实施例40.100.220.15对比实施例2~4，苹果酸的稳定性增强作用强于富马酸，且其用量越大，稳定性越好。本发明所述的“雾粒分布”，即微细粒子剂量(fpf)，是评价吸入制剂质量的重要参数，指吸入粉雾剂的微细药物粒子剂量占标示量的百分比，能通过体外装置进行测定(可参照《中华药典》2015年版第四部的“0951吸入制剂微细粒子空气动力学特性测定法”进行测定)，其数值能反映活性成分在肺部的沉积率，例如气体流量达到60l/min时，雾粒分布在2-7级的比率与活性成分的肺部沉积率相当。试验仪器：新一代撞击器(ngi)为购自英国copley公司的设备。将实施例5中的干粉混合物以等分试样25mg装入3号hpmc胶囊，使用新一代撞击器(ngi)，以60l/min的流速，每吸时间为4s，测定各胶囊中干粉的雾粒分布和发射剂量，统计第2-7级(空气动力学粒径范围：0.34～4.46μm)收集盘的量作为雾粒分布总量。0时加速条件1月长期条件1月fpf值（%）40.346.542.8当前第1页12