本发明属于中药技术领域，具体涉及一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药制剂及其制备方法。
背景技术：
近年来，肿瘤的发病率逐年提高，而消化道肿瘤在肿瘤发病中占较大比重，消化道肿瘤涵盖范围广，包括胃癌、食管癌、肠癌等。消化道肿瘤不易被发现，且易转移，因此患者就医时往往已是中晚期。
目前消化道肿瘤治疗的方法是手术治疗，但是该方法并不能完全根治肿瘤，并且后期需要进行化疗，给患者带来巨大痛苦的同时，降低了患者的免疫力，且仍然存在消化道肿瘤转移的风险，消化道肿瘤的易复发和转移是导致手术治疗易失败的主要原因。
灵芝是一种珍贵的药用真菌，已有几千年的应用历史。东汉时期的《神农本草经》，把灵芝列为上药。以后历代医药学家也有许多关于灵芝的论著，如东晋葛洪的《抱朴子》，唐朝苏静的《新修本草》，梁代陶弘景的《名医别录》，以及明代李时珍的《本草纲目》等。古代医药学家对灵芝的药用价值已有充分认识，认为灵芝具有“扶正固本”作用，可用于治疗多种疾病。
技术实现要素：
为了解决现有技术存在的以上问题，本发明提供了一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药制剂及其制备方法。本发明所述中药制剂对白血病及多种实体肿瘤细胞具有显著的抑杀作用，并呈现良好的量效关系。本发明所述中药制剂适用于消化系统恶性肿瘤及手术、放疗、化疗引起的消瘦、失眠、疼痛、厌食、呕吐、白细胞减少、脱发、虚弱疲乏等症，对中、晚期患者能够提高生存质量，延长生存期限。
本发明所采用的技术方案为：
一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药制剂，原料组分包括：灵芝92-96重量份、甘草2-8重量份、生地2-8重量份。
进一步优选所述的适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药制剂的原料组分为：灵芝95重量份、甘草5重量份、生地5重量份。
所述中药制剂的剂型为汤剂、颗粒剂、丸剂、胶囊剂、粉剂的任意一种。
所述灵芝为新疆野生灵芝，经如下方法炮制得到：
采摘灵芝后，清理干净，在温度为5-25℃、湿度为55％-85％条件下发酵7天后，再在温度为15-33℃、湿度为33-43％条件下放置23天进行发酵，发酵完成后晒干，切片，经高压锅先蒸1.5h再煮1h，干燥后，超微粉碎至13-25μm，消毒后，即得炮制后灵芝。
所述适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药胶囊剂制备方法，步骤如下：
(1)按照所述重量份取各味药，经分别干燥、粉碎后，混合均匀，得到混合物料；
(2)向所述混合物料中加乙醇进行醇提，过滤得到滤液和药渣；将所述滤液减压回收乙醇，得到醇提液；向所述药渣中加水进行浸提，得到浸提液；
(3)将所述醇提液与所述浸提液混合，浓缩后获得浓缩液；所述浓缩液经干燥、粉碎处理后，得到浸膏粉；
(4)向所述浸膏粉加入辅料，混匀后，加水制得湿颗粒软材；
(5)向所述湿颗粒软材进行干燥后，加入润滑剂，充分混匀后，装入胶囊壳中，制得即得所述含灵芝中药胶囊剂。
步骤(2)中，采用体积浓度为65-75％的乙醇进行所述醇提，乙醇的加入量为所述混合物料质量的6-13倍，进行所述醇提的时间为1-3h。
步骤(2)中，所述药渣与水的质量比为1:8-12，所述浸提的时间为1-3h。
步骤(2)中，所述醇提重复进行2-5次，每次醇提加入等量的乙醇。
步骤(3)中，所述浓缩的温度为55-65℃，所述浓缩液的相对密度为1.38-1.12。
步骤(4)中，所述辅料的添加质量与所述浸膏粉的质量之比为45-53:53-55；
所述辅料为淀粉和微晶纤维素按照质量比1:3.5-1:2.5组成的混合物；
所述湿颗粒软材的粒径为16-23目。
步骤(5)中，进行所述干燥的温度为55-63℃，所述润滑剂为滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶中的任意一种；
所述润滑剂的添加量为干燥后颗粒质量的3.25％-3.75％。
为了便于理解本发明，下面对本发明中的原料及药效作进一步阐述。
灵芝，味甘，性平。益气血，安心神，健脾胃。主虚劳，心悸，失眠，头晕，神疲乏力，久咳气喘，冠心病，硅肺，肿瘤。
甘草，味甘，性平。补脾益气，清热解毒，祛痰止咳，缓急止痛，调和诸药。用于脾胃虚弱，倦怠乏力，心悸气短，咳嗽痰多，脘腹、四肢挛急疼痛，痈肿疮毒，缓解药物毒性、烈性。
生地，味甘，性寒。滋阴补血，益精填髓。清热凉血，养阴，生津。用于热病舌绛烦渴，阴虚内热，骨蒸劳热，内热消渴，吐血，衄血，发斑发疹。
本发明所述中药制剂，通过采用灵芝、甘草、生地为原料并进行适当重量配比，制得的中药制剂能够适用于治疗胃癌、肠癌等消化系统恶性肿瘤及手术、放疗、化疗引起的消瘦、失眠、疼痛、厌食、呕吐、白细胞减少、脱发、虚弱疲乏等症，对中、晚期患者能够提高生存质量，延长生存期限。
经实践证明，本发明所述中药制剂的疗效确切，副作用小，其活性成分能有效地激活处于睡眠状态的免疫系统，升高白细胞，产生内源性干扰素，增强机体抗肿瘤免疫能力，祛邪而不伤正，使患者元气恢复，精神焕发。本发明所述中药制剂，经现代药理学证明：具有增强抑癌基因p53的表达，抑制癌基因ras的表达；特异性激活p38细胞通道；抑制肿瘤细胞端粒酶、拓扑异构酶；激活caspase和cad，诱导癌细胞凋亡。本发明所述中药制剂能够激活人体的抗肿瘤主动免疫，包括刺激淋巴细胞增殖、刺激自然杀伤细胞(nk)、巨噬细胞增殖、诱导产生肿瘤坏死因子α、干扰素γ、白介素-2等。
本发明所述中药制剂具有强大的杀灭甲肝病毒、新冠病毒等功效。本发明所述中药制剂通过内服和外敷对重度糖尿病病足有很好的疗效。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施病例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。
实施例1
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药胶囊剂，由以下原料制备而成：
炮制后的新疆野生灵芝93g、甘草5g、生地5g。
新疆产的野生灵芝一般到每年的七月才到采摘期，八月底九月初15天左右，采摘完，然后把它们清理干净，炮制发酵。炮制发酵方法具体如下：
在山里自然条件下(温度为15-25℃、湿度为65％-75％)发酵7天后，取回灵芝，再在温度为25-28℃、湿度为35-38％条件下放置23天进行发酵，发酵完成后晒干，切片，经高压锅先蒸1.5h再煮1h，(夏天)晒干后，超微粉碎至15μm，消毒后，即得炮制后灵芝。
本实施例所述中药胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照所述重量取各味药，分别在133℃干燥后粉碎，混合均匀，得到混合物料；
(2)向所述混合物料中加9倍质量73％乙醇进行加热回流提取，重复进行提取4次，每次醇提加入的乙醇量相同，每次醇提的时间均为2h，过滤，合并滤液后，减压回收乙醇，得到醇提液；药渣加13倍质量水，浸提2h，过滤，得到浸提液；
(3)将所述醇提液与所述浸提液混合，63℃进行减压浓缩后，获得相对密度为1.1浓缩液；所述浓缩液经真空干燥、粉碎处理后，得到粒径为133目的浸膏粉；
(4)向所述浸膏粉加入淀粉和微晶纤维素按照质量比1:1组成的辅料，所述辅料的添加质量与所述浸膏粉的质量之比为48:52；充分混匀后，加水制得粒径为18目湿颗粒软材；
(5)向所述湿颗粒软材63℃进行干燥后，加入占干燥后颗粒质量的3.75％的微粉硅胶，充分混匀后，分装入胶囊壳中，即得所述含灵芝中药胶囊剂。每个胶囊剂的重量为3.3g。
实施例2
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药胶囊剂，由以下原料制备而成：
炮制后的新疆野生灵芝92g、甘草2g、生地8g。
新疆产的野生灵芝一般到每年的七月才到采摘期，八月底九月初15天左右，采摘完，然后把它们清理干净，炮制发酵。炮制发酵方法具体如下：
在山里自然条件下(温度为5-15℃、湿度为55-65％)发酵7天后，取回灵芝，再在温度为15-18℃、湿度为33-32％条件下放置23天进行发酵，发酵完成后晒干，切片，经高压锅先蒸1.5h再煮1h，(冬天)烘干后，超微粉碎至13±5μm，消毒后，即得炮制后灵芝。
本实施例所述中药胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照所述重量取各味药，分别在83℃干燥后粉碎，混合均匀，得到混合物料；
(2)向所述混合物料中加6倍质量75％乙醇进行加热回流提取，重复进行提取2次，每次醇提加入的乙醇量相同，每次醇提的时间均为3h，过滤，合并滤液后，减压回收乙醇，得到醇提液；药渣加6倍质量水，浸提3h，过滤，得到浸提液；
(3)将所述醇提液与所述浸提液混合，55℃进行减压浓缩后，获得相对密度为1.38浓缩液；所述浓缩液经真空干燥、粉碎处理后，得到粒径为113目的浸膏粉；
(4)向所述浸膏粉加入淀粉和微晶纤维素按照质量比1:3.5组成的辅料，所述辅料的添加质量与所述浸膏粉的质量之比为45:55；充分混匀后，加水制得粒径为16目湿颗粒软材；
(5)向所述湿颗粒软材55℃进行干燥后，加入占干燥后颗粒质量的3.25％微粉硅胶，充分混匀后，分装入胶囊壳中，即得所述含灵芝中药胶囊剂。每个胶囊剂的重量为3.3g。
实施例3
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药胶囊剂，由以下原料制备而成：
炮制后的新疆野生灵芝96g、甘草2g、生地2g。
新疆产的野生灵芝一般到每年的七月才到采摘期，八月底九月初15天左右，采摘完，然后把它们清理干净，炮制发酵。炮制发酵方法具体如下：
在山里自然条件下(温度为22-25℃、湿度为75-85％)发酵7天后，取回灵芝，再在温度为28-33℃、湿度为36-43％条件下放置23天进行发酵，发酵完成后晒干，切片，经高压锅先蒸1.5h再煮1h，(夏天)晒干后，超微粉碎至22-25μm，消毒后，即得炮制后灵芝。
本实施例所述中药胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照所述重量取各味药，分别在93℃干燥后粉碎，混合均匀，得到混合物料；
(2)向所述混合物料中加13倍质量65％乙醇进行加热回流提取，重复进行提取4次，每次醇提加入的乙醇量相同，每次醇提的时间均为1h，过滤，合并滤液后，减压回收乙醇，得到醇提液；药渣加13倍质量水，浸提1h，过滤，得到浸提液；
(3)将所述醇提液与所述浸提液混合，65℃进行减压浓缩后，获得相对密度为1.12浓缩液；所述浓缩液经真空干燥、粉碎处理后，得到粒径为93目的浸膏粉；
(4)向所述浸膏粉加入淀粉和微晶纤维素按照质量比1:2.5组成的辅料，所述辅料的添加质量与所述浸膏粉的质量之比为53:53；充分混匀后，加水制得粒径为23目湿颗粒软材；
(5)向所述湿颗粒软材63℃进行干燥后，加入占干燥后颗粒质量的3.5％的微粉硅胶，充分混匀后，分装入胶囊壳中，即得所述含灵芝中药胶囊剂。每个胶囊剂的重量为3.3g。
实施例4
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药胶囊剂，由以下原料制备而成：
炮制后的新疆野生灵芝92g、甘草8g、生地2g。
新疆产的野生灵芝一般到每年的七月才到采摘期，八月底九月初15天左右，采摘完，然后把它们清理干净，炮制发酵。炮制发酵方法具体如下：
在山里自然条件下(温度为25-28℃、湿度为65-75％)发酵7天后，取回灵芝，再在温度为28-33℃、湿度为36-43％条件下放置23天进行发酵，发酵完成后晒干，切片，经高压锅先蒸1.5h再煮1h，(夏天)晒干后，超微粉碎至23-25μm，消毒后，即得炮制后灵芝。
本实施例所述中药胶囊剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)按照所述重量取各味药，分别在133℃干燥后粉碎，混合均匀，得到混合物料；
(2)向所述混合物料中加9倍质量73％乙醇进行加热回流提取，重复进行提取4次，每次醇提加入的乙醇量相同，每次醇提的时间均为2h，过滤，合并滤液后，减压回收乙醇，得到醇提液；药渣加13倍质量水，浸提2h，过滤，得到浸提液；
(3)将所述醇提液与所述浸提液混合，63℃进行减压浓缩后，获得相对密度为1.1浓缩液；所述浓缩液经真空干燥、粉碎处理后，得到粒径为133目的浸膏粉；
(4)向所述浸膏粉加入淀粉和微晶纤维素按照质量比1:1组成的辅料，所述辅料的添加质量与所述浸膏粉的质量之比为48:52；充分混匀后，加水制得粒径为18目湿颗粒软材；
(5)向所述湿颗粒软材63℃进行干燥后，加入占干燥后颗粒质量的3.75％的微粉硅胶，充分混匀后，分装入胶囊壳中，即得所述含灵芝中药胶囊剂。每个胶囊剂的重量为3.3g。
实施例5
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药颗粒剂，与实施例1的区别仅在于，所述浸膏粉与适量常规药用辅料混合后，按照常规成型工艺制成医药上可接受的含灵芝的中药颗粒剂。
实施例6
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药粉剂，与实施例1的区别仅在于，所述浸膏粉与适量常规药用辅料混合后，按照常规成型工艺制成医药上可接受的含灵芝的中药粉剂。
实施例7
本实施例提供一种适用于消化道肿瘤等症的含灵芝中药丸剂，与实施例1的区别仅在于，所述浸膏粉与适量常规药用辅料混合后，按照常规成型工艺制成医药上可接受的含灵芝的中药丸剂。
实验例
1、对实施例1所述中药胶囊剂在室温条件下和加速条件(湿度为63％)下分别进行稳定性检测，结果如表1和表2所示。
表1-室温条件下中药胶囊剂的稳定性试验结果
表2-加速条件下中药胶囊剂的稳定性试验结果
从表1和表2中可以看出，所述胶囊剂在室温条件下贮存9个月和加速条件下贮存6个月，样品外观、形状、鉴别、水分、崩解时限、微生物限度未发生明显变化，符合该制剂质量标准规定，放置前后经薄层层析检查，其特征成分斑点无明显变化，表明本发明所述中药制剂的质量稳定。
2、小鼠急性毒性检测
实验材料：
实验动物：昆明种小鼠，雌雄各半，体重23±2g，由新疆医学实验动物中心提供。
受试药品：实施例1所述胶囊剂，规格3.3g/粒，成人口服(体重按63kg计)用量每天3次，每次4粒，即临床成人每人每日每公斤用量为3.36g/kg·d。保存条件：常温避光，样品用蒸馏水配置成所需浓度。
预实验：
选取昆明小鼠13只，雌雄各半，禁食12小时，不禁水。胶囊剂中内容物配制成最大浓度43％的混悬液，以3.4ml/13g容量灌胃一次，观察24小时，未见死亡，且精神与活动状况亦无异常。
最大给药量测定
选取昆明小鼠63只，雌雄各半，随机分为空白对照组(给予同体积的蒸馏水)、小剂量组和大剂量组。受试物以蒸馏水配成最大浓度(43％)的混悬液按3.4ml/13g容量灌胃给药，小剂量组一日给药1次，大剂量组一日给药2次，间隔6小时。观察记录给药后14天内动物全身状况及局部反应，于第15天将各组动物处死作大体解剖检查，并对肉眼可见异常的器官进行组织病理学检查。
结果：试验观察期内对照组和给药组动物均未出现死亡；外观体征、行为活动及饮食等未见异常；观察结束时小剂量组动物体重为29.6±2.2g，大剂量组体重为28.55±3g，对照组体重为33.2±2.8g，且各给药组动物体重与蒸馏水组比较无显著性差异，大体解剖检查给药组与蒸馏水组组织器官比较亦未发现有明显异常。
结论：本发明实施例1所述胶囊剂以最大浓度、最大给药容积给小鼠一日灌胃两次，连续观察14天，未见小鼠死亡或出现任何毒性反应。最大给药量为32g/kg·d(按生药计483g/kg·d)，为成人每日每公斤体重用量的533倍。从而表明，本发明所述中药胶囊剂无明显毒性，用药安全性好。
3、大鼠长期毒性检测
将实施例1所述胶囊剂以三个剂量3.5g/kg·d、1.5g/kg·d、2.5g/kg·d(分别相当于成73kg成人每日每公斤体重用量的13、33、53倍)，灌胃给药，每天1次，连续93天。每日检查大鼠外观体征和精神活动状态，每7天称一次体重，计算进水量、进食量。于给药93天及停药14天后分别处死三分之二、三分之一动物，作脏器系数、血常规及血生化指标检查，并做组织病理学检查。
3.1实验材料
实验动物：wistar大鼠，约7周龄，由新疆医科大学实验动物中心提供。试验开始前，观察进食、活动及粪便等情况1周，选择状态正常的动物123只，雌雄各半，体重93.2±8.1g。
受试药品：实施例1所述胶囊剂，规格3.3g/粒，成人口服每日3次，每次4粒，样品用蒸馏水配置成5％、15％、25％三个浓度的混悬液，按1ml/133g体重灌胃给药。
具体实验：
设置蒸馏水(dw)对照组和3.5g/kg·d、1.5g/kg·d、2.5g/kg·d三个剂量的给药组，受试大鼠称重后随机分为四组，每组33只，雌雄各半。给药方法：每天上午灌胃给药依次，连续93天。
3.2检测情况及结果：
3.2.1一般观察：每天观察大鼠外观体征和精神活动状况，并记录每笼动物进食量、进水量，计算各组均值。部分结果见表1、表2所示。
表1-三个月长毒给药各时段各组平均进水量
表2-三个月长毒给药各时段各组平均进食量
从表1和表2可以看出，各组大鼠在试验期内，饮食、饮水未见异常，且精神活动状况、外观体征、粪便等均未见异常。
3.2.2对体重的影响：
每周称一次体重，部分结果如表3所示。
表3-三个月长毒给药体重均数数据统计
从表3可以看出，各给药动物体重均数与对照组比较，无显著性差异，体重增长系数在个别时间段虽有差异，但与给药剂量物明显相关性。
3.2.3对主要脏器的影响
按照“脏器重/体重”计算各组大鼠主要脏器的脏器系数，部分结果如表4所示。同时观察各脏器无肉眼可见的异常改变。
表4-大鼠长毒给药三个月脏器系数数据统计分析
注:给药组均与对照组比较，*p＜3.35
从表4可以看出，给药组大鼠脏器系数与对照组比较比较，无显著性差异。
3.2.4血常规检查和血生化检查
在给药93天及停药后14天，每组分别处死23只小鼠和13只小鼠，从腹主动脉取血用edta-k2抗凝管抗凝做外周血像检查；用一次性采血管取血，并离心吸取血清做血生化检查。血常规检测结果分别见表5.1和表5.2，血生化检测结果见表6。
表5.1-大鼠长毒给药93天血像数据统计分析
注:给药组均与对照组比较，**p＜3.31，*p＜3.35，均在正常值范围
表5.2-大鼠长毒停药14天血像数据统计分析
注:给药组均与对照组比较，p>3.35
从表5.1和表5.2数据可以看出，给药组各时段大鼠血常规统计与对照组比较仅个别指标有差异，但均在正常值范围内。
表6.1-大鼠长毒给药93天血生化数据统计分析
注:给药组均与对照组比较，**p＜3.31，*p＜3.35，均在正常值范围
表6.2-大鼠长毒停药14天血生化数据统计分析
注:给药组均与对照组比较，p>3.35
从表6.1和表6.2数据可以看出，给药组各时段大鼠血生化统计与对照组比较仅个别指标有差异，但均在正常值范围内。
3.2.5病理组织学检查
给药组大鼠脏器脑(大脑、小脑、延脑)、脊髓、垂体、甲状腺、甲状旁腺、食管、颌下腺、大肠、小肠、胰腺、气管、心、肝、脾、肺、肾、肾上腺、胸腺、子宫/睾丸、卵巢/附睾、乳腺/前列腺、坐骨神经、膀胱、淋巴结、胃等大体肉眼观察和病理组织学检查与对照组比较均未见与药物作用有关的病理改变。
上述结果表明，给药组大鼠与对照组比较，各项检测指标未见与给药相关的异常变化，组织学检查亦未见与药物作用相关的病理改变。从而表明，本发明所述胶囊剂在规定剂量下连续给药93天，对大鼠无明显毒性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。