本发明涉及可生物降解的注射填充物及其制备方法和其应用。
背景技术：
：：医疗美容(medicalcosmetology)是指运用药物、手术、医疗器械及其他具有创伤性或者不可逆性的医学技术方法修复与再塑人的容貌及人体各部位形态的美容方式。随着科技进步和人们生活水平的不断提高，大众更为关注面部皱纹及延缓衰老等生活质量问题。商务部发布的《2015-2020年中国医美行业市场规模及增长情况报告》显示，中国医疗美容市场规模持续增长，中国2018年的医疗美容市场规模达2245亿元，占全球医疗美容市场的10％，成为全球医疗美容的第三大市场，预计2020年全球医疗美容市场规模将突破3150亿元。注射填充美容为非手术医疗美容。注射填充美容方法将填充物注射于人体局部，以改善和修饰面部软组织缺陷、皮肤静态皱纹及组织轮廓等，并具有使用方便、操作简便、创伤小、恢复快、延缓衰老和美容效果立竿见影等优点，广泛应用于医学美容、美容皮肤科及整形外科等领域。注射填充物包括可吸收注射填充物和不可吸收注射填充物。可吸收填充物包括胶原蛋白、透明质酸和聚左旋乳酸(plla)等。plla为人工合成的生物医用高分子材料，该材料于1999年欧洲上市，并获得fda批准用于治疗hiv患者面部脂肪萎缩症和用于注射填充浅至深层鼻唇沟及其他面部皱纹(ferneinie,boyntont,almunajedh,etal.reviewoffacialfillersandinjectableneurotoxins[j].theamericanjournalofcosmeticsurgery,2013,30(2):53-60.)。plla可刺激成纤维细胞和其他细胞，使患者自身分泌胶原蛋白，从而改善肤质、填补皮肤缺陷。与其他填充物不同，plla注射后的效果自然渐进，数周或数月后显现治疗效果，并在人体组织内持续作用长达三年(hamiltontk.skinaugmentationandcorrection:thenewgenerationofdermalfillers-adermatologist'sexperience[j].clindermatol,2009,27(3):s13-s22.)。因plla具有长效、可生物降解吸收、强度高、可塑性好、无毒、无刺激性、易于改性等优势，被公认为新世纪最有前途的生物医用材料之一(shengmingang,zhangjinhua,liyanhong.resourcedevelopment&market,2007,23(11):1012-1014,1028.)。注射填充物需要具有良好的有效性和安全性及良好的物理稳定性。但plla仍存在急需改进的技术难题。1、plla具有疏水性，对细胞的黏附能力差，进而影响其填充效果。为促进皮肤胶原蛋白的生长，需改进plla结构，一是形成含大量多孔结构的高分子支架，使其具有足够的细胞亲和能力，促进细胞(胶原蛋白)在高分子支架上的贴合；二是形成粗糙的表面、不光滑的表面或不规则的表面，增加其对细胞的物理机械微环境刺激，促进胶原细胞的黏附、迁移、增殖和分化(樊国栋，张春梅，聚乳酸在医学领域应用研究进展，科技导报，2010,28(19):103-107)。2、plla粒度分布不均匀，注射过程中极易发生堵针，需反复更换针头，且剂量难以精准控制，严重影响注射的有效性和安全性。3、plla注射后可引起不良反应，存在安全性隐患。plla在体内降解为乳酸而形成酸性微环境，进而引发红肿、瘀斑、瘀伤、水肿、丘疹、可见的结节、眶周结节、注射区域硬化、脓肿、过敏反应、荨麻疹、皮肤肥大和萎缩、血管性水肿、毛细血管扩张、皮肤结节病、瘢痕、皮肤变色等不良反应，限制其应用范围。4、冻干产品复溶后的再分散性有待提高，且易发生沉降和分层，由此造成注射操作不便。β-环糊精由七个d-吡喃葡萄糖单元环状排列而成的一组低聚糖，具有亲水的外围和疏水的内腔。羟丙基-β-环糊精是β-环糊精的醚化衍生物。研究证实，羟丙基的引入打破了β-环糊精的分子内环状氢键，水溶性大大提高，且具有更高的生物安全性。已有研究利用β-环糊精(β-cyclodextrin，简称β-cd)包合技术改善plla的有效性、安全性及制剂物理稳定性。潘彤等(潘彤,张国林,马建标.β-环糊精/聚(dl-丙交酯)接枝共聚物的合成与表征[j].高分子学报,2006(2):330-334)以β-环糊精为接枝骨架,以dl-丙交酯为接枝单体合成β-环糊精/聚(dl-丙交酯)接枝共聚物,但因β-环糊精直接参与接枝的化学反应，亲水性基团-oh的数量大幅减少，增溶效果不理想。李亚等(李亚，甄卫军，周瑜芳，pla-β-cd包合物对pla性能的影响[j].塑料，2017(46)31-34)采用溶液共沉淀法制备聚乳酸-β-环糊精包合物，选取分子量为10万的聚乳酸作为反应原料，聚乳酸的长链构成空间位阻，包合反应发生不完全，增溶效果不理想，而且反应溶剂为有毒性的氯仿而可能加重刺激。xiedm等(xiedm，yangks，sunwx.formationandcharacterizationofpolylactideandβ-cyclodextrininclusioncomplex[j].currentappliedphysics，2007，7s:e15-e18.)利用超声波与溶剂协同作用制备得到聚乳酸-β-环糊精包合物，但选取了有机溶剂n-甲基吡咯烷酮为反应溶剂，同样存在安全性和污染环境等问题。综上，plla的分子量、空间构型与环糊精的空腔尺寸匹配度不佳，包合反应发生难度大；二是环糊精包合不完全，增溶效果差；三是采用对环糊精、plla共溶的有机溶剂为反应溶剂，生产成本高，且不利于产品质量安全可控。为此，如何研制更为安全有效的可生物降解的注射填充物以满足临床需求成为急需攻克的技术难题。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒，所述聚合物微粒为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物，所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为20-120μm，优选为30-100μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的d(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的d(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒选自聚左旋乳酸(plla)、聚右旋乳酸(pdla)、聚外消旋乳酸(pdlla)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(plga)、聚乙醇酸(pga)的任一种或其组合形成的共聚物。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有不规则的外形。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40j/g-80j/g，优选总熔解热量为45j/g-70j/g，更优选总熔解热量为55j/g-65j/g。本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒的制备方法，包括如下步骤：(1)将可生物降解的聚合物溶于良性溶剂中；(2)滴加不良溶剂，析晶；(3)过滤，洗涤；(4)干燥，即得。本发明的优选技术方案中，所述的可生物降解的聚合物为乳酸和/或乙醇酸重复单元的共聚物。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的5-50倍，优选为10-40倍，更优选为12-20倍。本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)中的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)中的不良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的30-90倍，优选为40-80倍，更优选为50-70倍。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的可生物降解的聚合物的制备方法包括如下步骤：(1a)将l-丙交酯加至反应容器内，加热，将其熔融；(1b)在l-丙交酯的熔融液中加入引发剂和催化剂，保温至反应完全；(1c)将反应液降至室温后，加入良性溶剂，搅拌，溶解；(1d)在滤液中滴加不良溶剂，析晶，过滤，干燥，即得。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1a)的加热温度或步骤(1b)中的反应温度为50-200℃，优选为100-160℃，更优选为120-140℃。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1b)中的反应时间为5-72小时，优选为12-60小时，更优选为24-48小时。本发明的优选技术方案中，所述催化剂选自异辛酸亚锡、氯化亚锡、氯化锌中的任一种或其组合，优选选自异辛酸亚锡、氯化亚锡中的任一种或其组合，更优选为异辛酸亚锡。本发明的优选技术方案中，所述引发剂为月桂醇。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1c)中的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1c)中的良性溶剂的用量为l-丙交酯的3-25倍，优选为5-20倍，更优选为10-15倍。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1d)中的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1d)中的不良性溶剂的用量为l-丙交酯的30-70倍，优选为40-60倍，更优选为45-55倍。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的制备方法中包括步骤(5)：将制得的聚合物颗粒过200目筛。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10-150μm，优选粒径为20-120μm，更优选粒径为30-100μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的d(3,2)为10μm-50μm，优选为20μm-30μm，更优选为20μm-25μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的d(4,3)为10μm-50μm，优选为30μm-40μm，更优选为30μm-35μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒选自聚左旋乳酸(plla)、聚右旋乳酸(pdla)、外消旋聚乳酸(pdlla)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(plga)、聚乙醇酸(pga)的任一种或其组合形成的共聚物。本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有不规则的外形。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有粗糙的表面或者具有不光滑的表面。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40j/g-80j/g，优选总熔解热量为45j/g-70j/g，更优选总熔解热量为55j/g-65j/g。本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于提高注射填充物的填充效果的应用。本发明的优选技术方案中，所述提高注射填充物的填充效果选自填充部位立体饱满、填充部位柔软自然、缩短填充肿胀时间、延长填充维持时间中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述注射填充物的活性成分选自可生物降解的聚合物微粒、其他类型注射填充成分中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述其他类型注射填充成分选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒在用于制备可吸收骨接合材料中的应用。本发明的优选技术方案中，所述可吸收骨接合材料选自骨折固定修复材料、骨连接中的骨碎片固定材料、接骨术中的骨块固定材料中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述可吸收骨接合材料选自锥间融合器、骨板、骨钉、骨螺钉、骨针、肋骨钉、骨棒、脊柱内固定器材、聚髌器、骨蜡、胸骨固定钉、髓质骨螺丝钉、垫圈、钻头、手椎的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述可吸收骨接合材料用于预防和/治疗十字韧带撕裂、膝关节损伤、上颌面手术、膝关节松弛的任一种或其并发症中的应用。本发明的另一目的在于提供一种可生物降解的聚合物微粒用于制备手术缝合线、牙科填充材料、眼科植入材料、组织工程支架材料、药物控释材料中的应用。本发明的另一目的在于提供一种可注射植入组合物，所述组合物中含有可生物降解的聚合物微粒、环糊精和/或其衍生物，所述可生物降解的聚合物微粒与环糊精和/或其衍生物的质量比为1:3-1:15，优选可生物降解的聚合物微粒与环糊精和/或其衍生物的质量比为1:5-1:10。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10μm-150μm，优选为20-120μm，更优选为30-100μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒选自聚左旋乳酸(plla)、聚右旋乳酸(pdla)、聚外消旋乳酸(pdlla)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(plga)、聚乙醇酸(pga)的任一种或其组合形成的共聚物。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有不规则的外形。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40j/g-80j/g，优选总熔解热量为45j/g-70j/g，更优选总熔解热量为55j/g-65j/g。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的含量为3％-40％，优选为5％-30％，更优选为9％-23％。本发明的优选技术方案中，所述可注射植入组合物为冻干粉制剂。本发明的优选技术方案中，所述冻干粉针组合物中含有增稠剂和任选的缓冲剂，所述增稠剂的用量为不低于0.006％，优选增稠剂的用量为0.006-0.09％。本发明的优选技术方案中，所述增稠剂选自甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸、透明质酸中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述缓冲剂选自磷酸-磷酸盐、柠檬酸-柠檬酸盐、edta-edta盐、枸橼酸-枸橼酸盐的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述注射植入组合物的ph值为4.5-7.5，优选为5-7，更优选为5.6-6.5。本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂含有如下成分：plla微粒9-16％、羟丙基-β-环糊精83-90％、透明质酸0.006-0.09％和任选的缓冲剂。本发明的另一目的在于提供一种可注射植入物冻干粉制剂的制备方法，包括如下步骤：将聚合物微粒分散于含有环糊精和/或其衍生物、增稠剂和任选的缓冲剂的水溶液中，冷冻干燥，即得。本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：(1)称取所需量的物料，将除聚合物微粒之外的其他成分置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入plla微粒，搅拌；(2)密闭容器，搅拌条件下抽真空，冷冻干燥，即得。本发明的优选技术方案中，所述冻干粉制剂的制备方法包括如下步骤：(1)称取所需量的羟丙基-β-环糊精和透明质酸，将其置于密闭容器中，加水，搅拌，至溶解完全后，再加入plla微粒；(2)密闭容器，搅拌条件下，抽真空，冷冻干燥，即得。本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)的真空度为-0.08mpa。本发明的优选技术方案中，所述的搅拌速度为1500-5000r/min，优选为2000-4000r/min，更优选为2500-3500r/min。本发明的另一目的在于提供一种提高plla聚合物的细胞亲和性的方法，包括如下步骤：(1)将可生物降解的聚合物溶于良性溶剂中；(2)滴加不良溶剂，析晶；(3)过滤，洗涤；(4)干燥，即得。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的良性溶剂选自四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、n,n-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、乙二醇二乙醚、乙二醇二甲醚、甲苯、对二甲苯中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述步骤(1)中的良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的5-50倍，优选为10-40倍，更优选为12-20倍。本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)中的不良性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、丁醇、丙酮、丁酮、4-甲基2-戊酮、乙酸乙酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、正己烷、环己烷、正庚烷、正辛烷中的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述步骤(2)中的不良性溶剂的用量为可生物降解的聚合物的30-90倍，优选为40-80倍，更优选为50-70倍。本发明的优选技术方案中，所述的制备方法还包括步骤(5)：将制得的聚合物颗粒过200目筛。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的粒径为10-150μm，优选粒径为20-120μm，更优选粒径为30-100μm。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重均分子量为10,000-100,000，优选为20,000-75,000，更优选为30,000-50,000。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的重复单元选自左旋乳酸、右旋乳酸、外消旋乳酸、乙醇酸的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒选自聚左旋乳酸(plla)、聚右旋乳酸(pdla)、外消旋聚乳酸(pdlla)、聚乳酸/乙醇酸共聚物(plga)、聚乙醇酸(pga)的任一种或其组合形成的共聚物。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒具有不规则的外形。本发明的优选技术方案中，所述聚合物微粒的不规则外形选自近似正方形、近似球形、近似长方形、近似菱形、近似三角形、近似圆形、近似椭圆形、近似梯形、近似圆锥形、近似圆柱形的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自片状、块状、球状、条状、丝状、颗粒状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的不规则外形选自层叠状、缠绕状的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的聚合物微粒具有粗糙的表面或者不光滑的表面。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒的粗糙的表面或者不光滑的表面具有不规则孔径。本发明的优选技术方案中，所述聚合物颗粒在10℃/分钟的加热速度下，从40℃加热至230℃的总熔解热量为40j/g-80j/g，优选总熔解热量为45j/g-70j/g，更优选总熔解热量为55j/g-65j/g。本发明的另一目的在于提供一种注射植入物冻干粉制剂用于制备患者皮下注射填充物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述的注射填充部位选自面部、颈部、腹部、胸部、臀部、大腿、小腿、上臂、下臂的任一种或其组合，优选注射填充部位为面部。本发明的优选技术方案中，所述患者的症状选自面部消瘦、脂肪萎缩、面颊下陷、眼窝下陷、皮肤皱纹的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备治疗hiv感染患者面部脂肪萎缩的组合物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备治疗丘陵和山谷痤疮疤痕的组合物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述注射植入物冻干粉制剂用于制备注射填充面部皱纹的组合物中的应用。本发明的优选技术方案中，所述面部皱纹选自浅至深层鼻唇沟、眉间、前额、外眦、眼角的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述的注射植入组合物或冻干粉制剂的用量与患者的年龄、性别、填充部位等因素相关，使用方法为：向冻干粉制剂中加入适量注射用水，使用前振摇混合均匀。本发明的优选技术方案中，所述组合物的注射部位选自真皮浅层、真皮深层、皮下层、皮内的任一种或其组合。本发明的另一目的在于提供一种注射植入物冻干粉制剂的联用方式，将注射植入物冻干粉制剂与其他类型注射填充物、麻醉剂、消炎剂、抗过敏剂的任一种或其组合联合使用。本发明的优选技术方案中，所述其他类型注射填充物选自胶原蛋白、透明质酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯酰胺、硅胶、自体脂肪的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述麻醉剂选自利多卡因、普鲁卡因、丁卡因、布比卡因、罗哌卡因、双氯芬酸、吗啡、氢可酮、氧可酮、可待因、芬太尼、戊巴比妥钠、苯巴比妥钠、硫喷妥钠、氯醛糖、氨基甲酸乙酯、水合氯醛的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述消炎剂选自类固醇类消炎剂、非类固醇类消炎剂的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述类固醇类消炎剂选自氟轻松、氢化可的松、倍他米松的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述非类固醇类消炎剂选自阿司匹林、水杨酸镁、水杨酸钠、水杨酸胆碱镁、二氟尼柳、双水杨酸酯、布洛芬、吲哚美辛、氟比洛芬、苯氧基布洛芬、萘普生、萘丁美酮、吡罗昔康、保泰松、双氯灭痛、芬洛芬、酮基布洛芬、酮咯酸、四氯芬那酸、舒林酸、托美丁的任一种或其组合。本发明的优选技术方案中，所述抗过敏剂选自苯海拉明、异丙嗪、氯苯那敏、色甘酸钠、酮替芬、倍他司汀、孟鲁斯特、扎鲁斯特、沙丁胺醇、葡萄糖酸钙、肾上腺糖皮质激素的任一种或其组合。除非另有说明，本发明涉及液体与液体之间的百分比时，所述的百分比为体积/体积百分比；本发明涉及液体与固体之间的百分比时，所述百分比为体积/重量百分比；本发明涉及固体与液体之间的百分比时，所述百分比为重量/体积百分比；其余为重量/重量百分比。为了清楚地表述本发明的保护范围，本发明对下述术语做如下界定：1、本发明所述的plla微粒的“重均分子量”以六氟异丙醇作为溶剂通过凝胶渗透色谱法测定值用聚甲基丙烯酸甲酯换算得到。2、本发明所述的plla微粒的“熔融热”采用dsc法，在氮气气氛下，从40℃以10℃/分钟的速度升温至230℃测定得到。3、本发明所述的plla微粒的“粒径”，指粒径分布中占90％所对应的粒径(d90)。4、本发明所述的plla微粒的“粒度分布”采用超高速智能粒度分析仪，在2.0barg空气压力条件下，35％的进样速度，1.50mm的料斗间隙测定得到。5、本发明所述的plla微粒的“扫描电镜图”采用扫描电子显微镜(型号：thermo-prismae)放大1000倍、5000倍检测得到。6、本发明所述的冻干粉制剂的“透光率”，采用分光光度计于500nm处测定得到。7、本发明所述plla微粒的“d(4，3)”和“d(3，2)”采用hmk-22平均粒度仪测定得到。d(4，3)指微粒的体积平均直径，d(3，2)指微粒的表面积平均直径。d(4，3)和d(3，2)的值越大，表明微粒的粒度分布越宽。与现有技术相比，本发明具有下述有益的技术效果：1、本发明的plla微粒具有不规则、且不光滑或粗糙的微观外形。不规则外形含有多孔结构或形成支架结构，增加plla颗粒与细胞的接触面积，提高细胞在多孔结构或支架结构上的黏附能力和滞留时间，显著改善plla颗粒的细胞亲和性能，且利于刺激胶原细胞感受物理机械微环境刺激并对其做出应答反应，刺激并加速机体胶原蛋白生长。2、本发明的plla微粒粒径分布均匀，最大粒径约76μm，可最大限度减少注射过程中发生堵针可能性。3、本发明的plla微粒(粒径为10-150μm、重均分子量为10,000-100,000)不光滑且粗糙的微观形貌增加了与环糊精的接触面积，利于与环糊精分子的吸附和粘结，而易于被环糊精分子包合。4、本发明的plla微粒在单一水相体系与环糊精发生包合反应，具有制备简便，绿色环保，成本低等优点，且避免残留溶剂可能带来的注射刺激性等问题，利于产品质量安全可控。5、本发明的组合物选择环糊精包合plla微粒，一是显著改善plla微粒的疏水性，增加plla微粒与人体组织、细胞之间的亲和力；二是冻干制剂在复溶后无明显沉降或聚团，增加plla微粒在水性分散介质中的分散效果及稳定性；三是注射时不堵针，操作方便，利于冻干粉制剂的精准计量；四是环糊精可将plla微粒的降解产物乳酸固定在环糊精内腔，减少酸性降解产物对周围组织的刺激，且促进环糊精降解并逐步释放plla微粒，有效刺激胶原蛋白生长，避免胶原增生过多而造成皮肤表面不均匀、不规则等问题；五是使plla微粒免受光、氧、热以及其他体内因素的影响，延长药物保存期限。6、本发明的环糊精可被人体吸收利用，体内无蓄积，有良好的生物相容性，降低了辅料可能带来的加重注射刺激，引发不良反应等问题。7、本发明组合物产品在复溶后易于注射，不良反应轻微，使用前无需进行皮肤过敏试验。可与其他成分联合使用，施用方式灵活，适用人群广。8、本发明组合物产品组分少，产品制备简便，成本效益显著，质量稳定，适合工业化大生产。附图说明图1实施例3聚合物微粒的粒径分布检测结果；图2实施例4聚合物微粒的粒径分布检测结果；图3(a)实施例4聚合物微粒在1000倍下的扫描电镜检测结果；图3(b)实施例4聚合物微粒在5000倍下的扫描电镜检测结果；图4对比例(右图)与实施例14(左图)冻干粉产品复溶物性状；图5对比例(上)与实施例14(下)冻干粉针复溶后澄清度变化趋势图。具体实施方式以下对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。实施例1plla聚合物的制备向2000ml的单口瓶中加入l-丙交酯500g，在氮气保护下，加热至130℃，至l-丙交酯熔融完全后，加入异辛酸亚锡0.15g，月桂醇1.5g，130℃保温反应24小时，将反应液降至室温后，加入二氯甲烷1l，搅拌溶解后，过滤，将所得溶液转移至50l反应釜中，加入二氯甲烷4l，滴加甲醇25l，室温结晶，过滤，滤饼于50℃干燥，得plla聚合物，重均分子量为36000。实施例2plla聚合物的制备向2000ml的单口瓶中加入l-丙交酯500g，氮气保护下，加热至120℃，至l-丙交酯熔融完全后，加入氯化亚锡0.1g，月桂醇1.2g，120℃保温反应48小时，将反应液降至室温后，加入三氯甲烷1l，搅拌溶解后，过滤，将溶液转移至50l反应釜中，加入三氯甲烷4l，滴加正庚烷25l，室温结晶，过滤，滤饼50℃干燥，得plla聚合物，重均分子量为39000。实施例3plla聚合物微粒的制备称取实施例1制得的plla聚合物200g，加入四氢呋喃4l，搅拌溶解后，缓慢滴加无水甲醇12l，滴加完毕后，搅拌约1小时，过滤，滤饼使用无水甲醇淋洗，35℃真空干燥，过200目筛，制得plla微粒，熔融热为54.3j/g，微粒的d(3,2)为21.7μm，d(4,3)为32.4μm，最大粒径约66.9μm，其粒径分布见附图1。实施例4plla聚合物微粒的制备称取实施例2制得的plla聚合物200g，加入1,4二氧六环2.9l，搅拌溶解后，缓慢滴加正庚烷14.6l，滴加完毕后，搅拌约1小时，过滤，正庚烷淋洗，35℃真空干燥，样品过200目筛，得plla微粒，熔融热为55.6j/g。微粒的d(3,2)为22.3μm，d(4,3)为31.3μm，最大粒径约76.0μm，其粒径分布见附图2，扫描电镜图见附图3。实施例5-10环糊精用量筛选实验1.冻干粉制剂的制备实施例5-10的plla冻干粉针组成见表1，其制备方法包括下述步骤：(1)称取所需量的羟丙基-β-环糊精，将其置于三角瓶中，加水，使其体积达到200ml，搅拌至溶解完全，加入实施例3制得的plla微粒；(2)密封三角瓶口，抽真空至-0.08mpa以下；(3)搅拌速度为2000r/min，搅拌30min；(4)按表2所述的冷冻干燥工艺进行冷冻干燥，即得。表1冻干粉针制剂组成表2冷冻干燥工艺步骤步骤温度(℃)真空(μbar)步骤时间预冻-502002h以上抽空-20200\干燥-102004h干燥-52009h干燥02001h干燥52001h干燥102001h干燥202001h干燥30\6h2.实验结果见表3。表3环糊精用量筛选实验以上结果表明，当羟丙基-β-环糊精用量低于83％时，分散速度较慢，且有肉眼可见性颗粒。之后，随着羟丙基-β-环糊精用量增加，分散速度逐步变快。当羟丙基-β-环糊精用量达到90％时，plla能在30min左右分散完全，且可保持1分钟内无沉降。之后加大羟丙基-β-环糊精用量，plla微粒的分散和沉降性能无进一步改善。实施例11-15透明质酸用量筛选实验1.冻干粉制剂的制备实施例11-15的plla冻干粉针组成见表4，制备方法同实施例5-10。表4冻干粉针制剂组成2.实验结果见表5。表5透明质酸用量筛选实验以上结果表明，随着透明质酸用量的增加，复溶后plla微粒的悬浮稳定性能逐步提高，当透明质酸用量达1.5mg时，plla在水性介质中的分散速度变得极为缓慢，经一小时仍无法分散。实施例16冻干粉制剂的复溶稳定性和ph值研究1.对比例的制备对比例的plla冻干粉针组成见表6，其制备方法包括下述步骤：(1)按配方称取物料，将甘露醇和羧甲基纤维素钠溶解后转移到三角瓶中，加入聚乳酸后加水使其体积达到200ml；(2)将三角瓶中气压抽至-0.08mpa以下，密封三角瓶口，保持内部真空度；(3)使用磁力搅拌器在2000r/min下持续搅拌30min；(4)按表2步骤进行冷冻干燥，即得。表6冻干粉针制剂组成成分用量(mg)plla150羧甲基纤维素钠90甘露醇127.52.实验方案(1)复溶物物理性状实验分别称取对比例和实施例14的冻干粉制剂1g，与5ml无菌注射用水充分混合，观察冻干粉复溶后的物理性状。结果见附图4。图4结果显示，复溶10min后，对比例冻干粉产品容器壁有肉眼可见的颗粒附着，并且上层明显有漂浮层。与对比例相比，实施例14冻干粉未产生沉淀，且复溶后的澄清度更佳。分别称取对比例和实施例14的冻干粉产品1g，与5ml无菌注射用水充分混合后，分别在0min、5min、10min、20min测定混合物的透光率。结果见附图5。图5结果显示，对比例冻干粉复溶物在0-30min内的透光率不断增加(由100％增加至148％)，而实施例14冻干粉复溶物的透光率变化很小(由100％增加至102％)，说明本发明配方可使plla颗粒稳定悬浮于复溶液中，显著提升冻干粉复溶物的物理稳定性。(3)复溶物的ph值测定实验称取实施例14的冻干粉产品1g，与5ml无菌注射用水充分混合后，采用酸度计测定ph值。实施例14冻干粉产品复溶物的ph值为5.6。以上对本发明具体实施方式的描述并不限制本发明，本领域技术人员可以根据本发明作出各种改变或变形，只要不脱离本发明的精神，均应属于本发明权利要求保护的范围。当前第1页12当前第1页12