本发明涉及医药
技术领域：
，特别涉及一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法。
背景技术：
：盐酸氨溴索(ambroxolhydrochloride)又名盐酸溴环己胺醇，是新一代粘痰溶解剂，通过分解气道黏液黏弹性成分黏蛋白中的多糖部分，并增加呼吸道黏膜浆液腺体的分泌，减少黏液腺分泌，从而降低痰液黏度，从而改善排痰。同时也具有促进肺表面活性物质和气道分泌及纤毛运动的作用。适用于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性肺部疾病。盐酸氨溴索是由德国勃林格殷格翰公司研发的黏液溶解剂，商品名为“沐舒坦”，该药于20世纪80年代初首先在德国上市，随后在法国、意大利、日本、西班牙等许多国家相继上市。氨溴索是临床上使用最为广泛的祛痰剂，不但在呼吸内科广泛应用，而且在妇产科、儿科中也已逐渐推广应用，在同类别中，属霸主地位，占据祛痰药市场的3/4。目前，国内外上市的盐酸氨溴索的剂型包括口服液、片剂、胶囊、缓释胶囊、注射液等，通常通过口服或注射方式给药。吸入给药是一种非常重要的非口服、非注射给药的方法，具有(1)吸入剂可以从肺部直接入血，起效快；(2)局部给药，提高药物在靶器官的聚集，增加疗效的同时降低毒副作用；(3)无首过效应，生物利用度高等优势，目前在全球市场上有较为广泛的应用。尽管目前已有用盐酸氨溴索注射液用于雾化吸入治疗的报道，但存在治疗稳定性差、含有的防腐剂等成分易引发不良反应或用户顺从性差等等诸多风险。虽然公告号cn103492642b公开了一种吸入用盐酸氨溴索溶液，但该溶液中主药成分含量低(0.15％-0.3％)，且含有亚硫酸、亚硫酸钠等抗氧化剂成分，导致雾化用量大且容易产生副作用，病人的顺应性差，药效难保证等问题。另一方面，为了进一步确保用药安全，降低由于药品质量引发的医疗事故发生率，更多的药品会在低温(如4℃下)存放，现有的盐酸氨溴索溶液通常是在常温下存放，在低温下的稳定性少有研究。如cn108159026a公开了一种稳定的吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法，通过加入金属螯合剂提高常温及光稳定性，但不涉及用药的副作用及低温稳定性问题。技术实现要素：有鉴于此，本发明旨在提出一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法，以克服现有技术的不足，提供一种低温条件下稳定性好、不良反应率低且患者顺应性好的吸入制剂。为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：一种吸入用盐酸氨溴索溶液，所述溶液包含盐酸氨溴索0.65-0.8％(w/v)，稳定剂0.01-0.03％(w/v)、质量为盐酸氨溴索0.5-2％的表面活性剂、ph缓冲对和溶媒，溶液ph值为4.8-5.2。将溶液的ph调至4.8-5.2，使保证盐酸氨溴索的性质稳定，不会分解产生杂质。其中，所述盐酸氨溴索含量可以使0.65％、0.7％、0.75％，作为优选，所述盐酸氨溴索含量为0.75％。进一步的，所述稳定剂为半胱氨酸盐酸盐、枸橼酸中的至少一种。通过加入稳定剂，可以使盐酸氨溴索在高温下性质稳定，避免产生其他降解物质。优选的的，所述稳定剂为半胱氨酸盐酸盐。进一步的，所述ph缓冲对是由弱酸与强碱弱酸根的盐组成的酸碱缓冲对，占溶液总量的2-3％，可以是枸橼酸-磷酸氢二钠、枸橼酸-枸橼酸钠、磷酸-磷酸氢二钠中的任意一种或几种。进一步的，所述溶媒为注射用水或生理盐水或2％葡萄糖水。进一步的，所述表面活性剂为甘油、山梨醇、甘露醇。通过加入表面活性剂，能够促进盐酸氨溴索的粘附在细胞表面的盐酸氨溴索渗进细胞发挥作用。本发明还提供了一种吸入用盐酸氨溴索溶液的制备方法，包括以下步骤：s1、依次按处方量称取盐酸氨溴索，稳定剂、表面活性剂、溶媒及一定量的ph缓冲对；s2、将向溶媒中加入稳定剂及弱酸，调ph至3.3-3.7，加热溶媒至55-70℃，加入盐酸氨溴索搅拌15-30min溶解，加0.01-0.1％活性炭搅拌5-15min后过滤；s3、缓慢降温至8-12℃，同时滴加强碱弱酸盐，调ph至4.8-5.2，搅拌5-30min，依次通过0.45μm及0.22μm滤膜；s4、加入表面活性剂后搅拌5-20min，过0.22μm除菌过滤，通入氮气灌封。所述制备方法还包括贴签、装盒、装箱，成品包装全检，鉴于均为现有技术，在此不再进行赘述。进一步的，所述步骤s1至步骤s4均在无菌环境下进行，步骤s4中，在用于存储过滤溶液的储罐内及封装瓶内同时通入氮气。更进一步的，所述步骤s3还包括：向过膜后的溶液中加入强碱弱酸盐继续调高ph至5.2-6.2，升温至55-70℃搅拌15-30min，后再缓慢降温至10-25℃，同时滴加加入弱酸缓慢调ph值至4.8-5.2。所述吸入用盐酸氨溴索在制备治疗治疗呼吸道疾病中的应用，所述呼吸道疾病包括急性、慢性肺部疾病、肺部并发症。相对于现有技术，本发明所述的一种吸入用盐酸氨溴索溶液及其制备方法具有以下优势：(1)所述的吸入用盐酸氨溴索溶液中不含注射剂溶液中常用的苯甲酯等防腐剂，采用生物相容性好的甘油、山梨醇、甘露醇以及高盐溶液，使用时不良反应率低；同时，通过工艺、配方优化，提高溶液体系在低温条件下的稳定性。(2)本发明在制备所述的吸入用盐酸氨溴索溶液时，通过不同温度下分次加入ph调节剂及多次滤膜过滤，避免高温蒸汽灭菌，提高了药品质量及储存稳定性，保证用药安全性，降低用药的不良反应率；(3)本发明所述的吸入用盐酸氨溴索溶液中盐酸氨溴索的含量约7.5mg/ml，ph值范围为4.8-5.2，浓度高、稳定性好，且所用原料均为药用级别，确保产品质量符合标准要求。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下述实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。除非另行规定，文中所使用的的所有专业与科学用语与本领域技术人员所熟悉的意义相同。实施例1盐酸氨溴索7.5g半胱氨酸盐酸盐0.1g甘油0.125g枸橼酸0.6g磷酸氢二钠1.2g注射用水1000ml制备工艺：(1)按处方量称取盐酸氨溴索，半胱氨酸盐酸盐、甘油、注射用水及由枸橼酸、磷酸氢二钠构成的ph缓冲对；(2)配液罐内加入900ml(处方量的90％)注射用水，加热至70℃，加入半胱氨酸盐酸盐、枸橼酸后，再加入盐酸氨溴索搅拌15min溶解，ph值约3.5，加0.01％活性炭搅拌8min后过滤；(3)缓慢降温10℃，同时滴加磷酸氢二钠溶液，调ph至4.8，搅拌20min后，过0.45μm滤膜除杂；(4)加入甘油后补加注射用水至1000ml，搅拌10min后过0.22μm除菌除杂，通入向储液罐及玻璃安籈瓶内充入氮气灌封；(5)贴签、装盒、装箱，成品包装。实施例2盐酸氨溴索7.5g氯化钠0.1g山梨醇0.15g磷酸0.5g磷酸氢二钠1.65g生理盐水1000ml制备工艺：(1)按处方量称取盐酸氨溴索，氯化钠、山梨醇、注射用水及由磷酸、磷酸氢二钠构成的ph缓冲对；(2)配液罐内加入900ml(处方量的90％)生理盐水，加热至65℃，加入氯化钠、磷酸及少量磷酸氢二钠后，再加入盐酸氨溴索搅拌15min溶解，ph值约4.2，，加0.05％活性炭搅拌5min后过滤；(3)缓慢降温12℃，同时滴加加入剩余的磷酸氢二钠溶液，调ph至4.9，搅拌5min后，过0.45μm滤膜除杂；(4)加入山梨醇后补加注射用水至1000ml，搅拌20min后过0.22μm除菌除杂，通入氮气灌封；(5)贴签、装盒、装箱，成品包装。实施例3盐酸氨溴索7.5g阿司帕坦0.1g甘露醇0.09g枸橼酸0.95g枸缘酸钠1.25g注射用水1000ml制备工艺：(1)按处方量称取盐酸氨溴索、阿司帕坦、枸橼酸、甘露醇、注射用水及由枸橼酸、枸缘酸钠构成的ph缓冲对；(2)配液罐内加入1000ml(处方量的100％)2％葡萄糖水，加热至55℃，加入部分枸橼酸、阿司帕坦后，再加入盐酸氨溴索搅拌30min溶解，ph值约4.2，加0.1％活性炭搅拌6min后过滤；(3)缓慢降温4℃，同时加入部分的枸缘酸钠，调ph至5.1，搅拌30min后，过0.45μm滤膜除杂；(4)加入余量枸缘酸钠调ph至5.7后将滤液再次升温至55℃，搅拌15min，再缓慢降温至25℃，同时缓慢滴加余量枸橼酸至ph至4.8；(5)加入甘露醇后搅拌5min后过0.22μm除菌除杂，通入氮气灌封；(6)贴签、装盒、装箱，成品包装。实施例4盐酸氨溴索8.0g半胱氨酸盐酸盐0.2g山梨醇0.104g枸橼酸0.32g磷酸氢二钠1.45g注射用水1000ml制备工艺：(1)按处方量称取盐酸氨溴索、半胱氨酸盐酸盐、山梨醇、注射用水及由枸橼酸、磷酸氢二钠构成的ph缓冲对；(2)配液罐内加入800ml(处方量的80％)注射用水，加热至70℃，加入半胱氨酸盐酸盐、枸橼酸后，再加入盐酸氨溴索搅拌15min溶解，ph值约3.6，，加0.01％活性炭搅拌8min后过滤；(3)缓慢降温4℃，同时滴加加入磷酸氢二钠溶液，调ph至5.0，搅拌10min后，依次通过0.45μm、0.22μm滤膜除杂；(4)加入山梨醇后搅拌10min后再次通过0.22μm除菌除杂，通入氮气灌封；(5)贴签、装盒、装箱，成品包装。实施例5盐酸氨溴索7.3g半胱氨酸盐酸盐0.1g甘露醇0.08g枸橼酸0.82g枸缘酸钠1.31g注射用水1000ml制备工艺：(1)按处方量称取盐酸氨溴索、半胱氨酸盐酸盐、甘露醇、注射用水及由枸橼酸、枸缘酸钠构成的ph缓冲对；(2)配液罐内加入900ml(处方量的90％)注射用水，加热至64℃，加入半胱氨酸盐酸盐后，再加入盐酸氨溴索搅拌15min溶解，ph值约3.5，加0.1％活性炭搅拌10min后过滤；(3)缓慢降温10℃，同时滴加加入部分的枸缘酸钠溶液，调ph至4.4，搅拌20min后，依次通过0.45μm、0.22μm滤膜除杂；(4)加入剩余的枸缘酸钠调高ph后至6.2后将滤液再次升温至64℃，搅拌20min，再缓慢降温至10℃，同时加入余量枸橼酸溶液调ph值至4.8；(5)加入甘露醇后搅拌15min后再次通过0.22μm除菌除杂，通入氮气灌封；(6)贴签、装盒、装箱，成品包装。实施例6盐酸氨溴索7.5g乳酸链球菌素0.001g阿司帕坦0.075g甘露醇0.06g磷酸0.5g磷酸氢二钠1.65g注射用水1000ml制备工艺：(1)按处方量称取盐酸氨溴索、纯度95％的乳酸链球菌素、阿司帕坦、甘露醇、注射用水及由磷酸、磷酸氢二钠构成的ph缓冲对；(2)配液罐内加入850ml(处方量的85％)注射用水，加热至55℃，加入纯度95％乳酸链球菌素、少量磷酸后，再加入盐酸氨溴索搅拌30min溶解，ph值约3.4，再加0.05％活性炭搅拌5min后过滤；(3)缓慢降温12℃，同时滴加加入部分的磷酸氢二钠溶液，调ph至4.4，搅拌20min后，依次通过0.45μm、0.22μm滤膜除杂；(4)加入余量磷酸氢二钠调ph至6.2后将滤液再次升温至55℃，搅拌15min，再缓慢降温至10℃，同时缓慢滴加余量磷酸至ph至4.8；(5)加入甘露醇、阿司帕坦后搅拌15min后再次通过0.22μm除菌除杂，通入氮气灌封；(6)贴签、装盒、装箱，成品包装。对比例1采用授权号cn103462942b中实施例3的技术方案制备盐酸氨溴索溶液，具体为：盐酸氨溴索20g，加入6000ml等渗葡萄糖溶液中，搅拌溶解，加入0.3g亚硫酸钠和0.5g抗坏血酸，0.6g薄荷油，1g甘露醇，溶解完全，加入适量醋酸钠调ph值，再加入适量注射用水使溶液体系至10000ml，然后微孔滤膜过滤，分装于医用管制瓶中，每瓶分装8ml，每瓶盐酸氨溴索浓度为2mg/l，ph为5.1。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明，其余数据均具有与下述实验结论相同的趋势并可得出相同的结论，后文不再赘述。通过如下实验研究验证本发明的技术效果：实验例1——对工艺条件的优化通过稳定性来探索适宜的工艺条件，按照实施例1的组方按照不同操作方法下制备吸入用盐酸溴氨索溶液，具体的：(1)将构成ph缓冲剂的枸缘酸、磷酸氢二钠与半胱氨酸盐酸盐同时加入注射用水中，调ph至4.8，其余的操作过程、操作条件及操作参数同实施例1，得到溶液1#；(2)按照实施例1的方法，在常温下调ph，并且将滴加磷酸二氢钠改为加磷酸二氢钠调ph，得到溶液2#；(3)按照实施例1的方法制备得到溶液3#；(4)按照实施例1的方法，半量加入枸缘酸后升温至70℃后溶解盐酸氨溴索、在缓慢降温至10℃中半量缓慢滴加磷酸氢二钠调ph值并过0.45μm滤膜后，再次加入剩余磷酸氢二钠枸缘酸调ph至5.6并加热升温至70℃搅拌30min后，缓慢降温至10℃同时加入余量枸缘酸调ph值至4.8，其余的操作过程、操作条件及操作参数同实施例1，得到溶液4#；将上述溶液及对比例1、实施例2、实施例3制备的溶液分别无菌封装后放置于相对湿度55％、4℃温度下，分别于3个月和6个月取样，观察外观并检测溶液的ph、有关物质和含量，试验结果如表1、表2、表3所示。采用液相色谱进行含量测定，具体条件为：0.01mol/l的磷酸氢二胺(磷酸调ph7.5)：乙腈＝50：50，odsc18色谱柱，流速1ml/min，柱温30℃，检测波长为248nm，进样量10μl，每次平行进样5针。表1.低温试验第0天外观，ph、有关物质及含量数据表2.低温试验3个月外观，ph、有关物质及含量数据表3.低温试验6个月外观，ph、有关物质及含量数据结果表明，与对比例1相比，本申请实施例1、2、3制备的吸入用盐酸溴氨索溶液在低温条件下的稳定性更优。与一次性加入ph调节剂调好ph的操作相比，将构成ph缓冲对的枸缘酸、磷酸氢二钠分开加入，以及在降温时将磷酸氢二钠逐渐滴加调ph，制备的吸入用盐酸溴氨索溶液在低温条件下的稳定性更优。ph调节剂通常仅用于调节和/或缓冲溶液ph，而物质的溶解度通常受ph、温度等因素的影响，本申请通过在溶液中加入稳定剂，并将构成ph缓冲对的枸缘酸、磷酸氢二钠分开加入，通过ph值的改变来去除部分杂质，以增加吸入用溶液的稳定性。实验例2-临床疗效检测为验证本发明制备吸入哟用盐酸氨溴索溶液的治疗效果，申请人参照cn103462942b中临床试验方法，对其药效学、副作用进行研究，具体方法及结果如下：根据中华医学会呼吸分会肺炎诊断标准，从收治的肺炎患者随机选出年龄在15-50岁之间的180例作为研究对象，将其随机分成6组，为对照组、阳性对照组、治疗ⅰ组、治疗ⅱ组、治疗ⅲ组及治疗ⅳ组，进行雾化治疗6天，并在第3、第6天分别评价治疗效果并记录雾化治疗过程中出现不良反应次数。所述不良反应是指在雾化吸入治疗20min内突然出现呼吸困难、胸闷、头晕、头痛、恶心、口咽部不适等症状，实验过程中每次用药出现不良反应进行记录，统计每组不良反应次数。其中，对照组采用常规治疗，所述常规治疗主要包括抗感染、祛痰、平踹等，同时在此基础上2ml生理盐水进行雾化吸入治疗，每日两次，连用6天；阳性对照组：在常规治疗的基础上，同时给予5ml对比例1制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，每日2次，连用6天；治疗ⅰ组：在常规治疗的基础上，同时给予2ml实施例1制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，每日2次，连用6天；治疗ⅱ组：在常规治疗的基础上，同时给予2ml实施例2制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，每日2次，连用6天；治疗ⅲ组：在常规治疗的基础上，同时给予2ml实施例3制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，每日2次，连用6天；治疗ⅳ组：在常规治疗的基础上，同时给予2ml实施例6制备的吸入用盐酸氨溴索溶液进行雾化吸入治疗，每日2次，连用6天；评价标准：治疗效果按照相应的指标划分为以下三个等级：(1)显效排痰效果显著，分泌物量明显减少，痰鸣音、干湿啰音基本消失，咳喘症状消失；(2)有效有排痰效果，痰鸣音、干湿啰音明显减轻，咳喘症状减轻；(3)无效患者的排痰、咳喘等临床症状没有明显好转甚至出现恶化。表4治疗第3天临床疗效对比组别例数显效有效无效总有效率％不良反应次数不良反应率，％对照组30813970.000.00阳性对照组301610486.773.89治疗ⅰ组30189390.031.67治疗ⅱ组30207390.042.22治疗ⅲ组30226293.321.11治疗ⅳ组30254196.710.56表5治疗第6天临床疗效对比备注：不良反应发生率＝不良反应次数/雾化吸入总次数*100％由表4、表5可知，与生理盐水以及对比例1相比，本发明实施例1、2、3制备的吸入用盐酸氨溴索溶液的见效更快，其原因是本申请制备的溶液中盐酸氨溴索的含量为7.5mg/ml，显著高于对比例的含量(2mg/ml)。同时，从不良反应发生率来看，本申请制备的吸入用盐酸氨溴索溶液的不良反应发生率也更低，其可能的原因是通过提高盐酸氨溴索的浓度，能够缩短每次雾化时间，减少患者痛苦和不良反应的发生；而治疗ⅲ组、ⅳ组的不良反应发生率低，可能原因是通过本申请采用甘露醇作为表面活性剂，生物相容性好；另一方面，甘露醇与作为矫味剂的阿司帕坦具有协同作用，能够明显提高患者用药的顺应性，减少不良反应的发生。实验例3——稳定性取实施例1-6及对比例1制备的吸入用盐酸溴氨索溶液，在4℃，相对湿度55％下放置，进行溶液稳定性测定，分别于0、3、6、9月取样，采用hplc进行盐酸溴氨索、及杂质含量测定。表6不同放置时间下盐酸溴氨索的含量变化表7不同放置时间下溶液中总杂的含量变化表8不同放置时间下溶液中外观变化由表6、表7、表8可知，在低温下放置9个月后，对比例1的主药含量有明显的降低，而本申请制备的吸入用盐酸氨溴索溶液中主药含量波动极小，其可能原因是本申请溶液性质稳定，而对比例1可能溶液性质不稳定，盐酸氨溴索有分解或者随颗粒物共同析出引起的；另一方面，对比例1在4℃下放置6个月后出现肉眼可见的异物，外观不合格，不能满足临床药物的储存及雾化需求；而本申请制备的吸入用盐酸氨溴索溶液在4℃下放置9个月后，质量稳定，外观仍符合要求，这可能与本申请中采用ph缓冲对作为ph调节剂以及低温循环除杂有关。综上，本申请制备的吸入用盐酸氨溴索溶液一方面通过优化组方，提高了主药的浓度，减小了单次雾化的时间及用药体积，同时加入甘露醇及阿司帕坦，显著提高患者的顺应性，降低用药过程中的不良反应发生率；另一方面通过高温、低温不同温度下分次加入ph缓冲对及多次滤膜过滤，避免高温蒸汽灭菌，杂质含量低，且提高了制剂在低温下的储存稳定性。以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12