本发明涉及药物制剂领域，特别涉及一种清火片的制备方法。
背景技术：
清火片是由大青叶、大黄、石膏、薄荷脑制成的片剂，收载于《中华人民共和国卫生部药品标准中药成方制剂》第二册中，具有清热泻火、通便的功效，临床上用于咽喉肿痛、牙痛、头目眩晕、口鼻生疮、风火目赤、大便不通等症。薄荷脑是清火片主要有效成分之一，薄荷脑有较好的发汗解热、抗菌、抗病毒、利胆等作用，该药品中所含薄荷脑为一活性成分，可以对皮肤或黏膜产生清凉感以减轻不适及疼痛。
薄荷脑为唇形科植物薄荷的新鲜茎和叶经水蒸气蒸馏、冷冻、重结晶得到的一种饱和的环状醇。薄荷脑为传统中药，味辛性凉，具有疏风清热、解毒等功效，主要用于治疗头痛目赤、外感风热、咽赤肿痛、皮肤风痒等症。它在中药成方制剂中主要利用其具有清凉、芳香、调味以及祛风止痛的功能。此外薄荷脑的毒副作用十分少见，即可内服又可外用，所以广泛用于食品加工、香料、饮料、制药行业、日用化工、化妆品、轻化工业等多种行业，但由于薄荷脑易挥发和升华，且在水中溶解度小，吸收差等原因影响了它的临床应用。
卫生部药品标准ws，-b-0414-90给出的清火片的处方、工艺及简要说明如下：处方：大青叶400g，大黄100g，石膏50g，薄荷脑0.65g。制法：以上四味，大黄、石膏粉碎成细粉，过筛；大青叶加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒，干燥；将薄荷脑用少量乙醇溶解，喷加颗粒内，混匀，压制成1000片，包薄膜衣或者包糖衣，即得。卫生部药品标准方法中将薄荷脑用少量的乙醇溶解，喷加颗粒内，混匀，压制成片芯时，薄荷脑会出现在片芯表层，包衣时易受热而迅速挥发，导致片芯表面留下孔洞，这些孔洞的存在造成包衣层棱角多，易磨损，不牢固；薄荷脑易挥发和升华，故有较多损失，且不良气味大，分布不均匀，以致清火片中薄荷脑含量偏低，保留率偏低且不稳定，薄荷脑在储藏过程也会挥发，致使药品包装瓶染涩颜色。薄荷脑作为制剂的有效成分，由于其易挥发性的理化性质，在生产、储存与运输过程中均会引起其含量下降，从而影响制剂的疗效，故对制剂中薄荷脑制定含量测定指标是必要的，在能保证药品质量的同时，在生产过程中对薄荷脑的包合技术的开发与应用。
专利号为201210254846.9的中国发明专利公开了一种清火片其制备方法，其特征在于，由如下重量配比的原料药制成：大青叶400～800份、大黄100～350份、石膏50～150份、薄荷脑0.65～3份；其制备方法包括以下步骤：大青叶水煎煮，得大青叶提取物；大黄乙醇回流提取，得大黄提取物；石膏粉碎，将大青叶提取物和大黄提取物混合均匀，制粒；将薄荷脑制备成环糊精包合物，与颗粒混合，压片，包衣，即得。其中包合技术为薄荷脑用10倍量的乙酸乙酯溶解，取8倍量β-环糊精，于罐内用20倍量的纯化水溶解，向罐的夹套内通入热水，使罐内溶液温度保持38～42℃，开启搅拌，缓慢加入薄荷脑溶液，加完后维持搅拌1小时。向夹套内通入冰盐水，使混合溶液温度保持0～5℃，静置24小时，滤取沉淀，于50～60℃干燥2小时，控制干燥失重≤4.0％。该专利中薄荷脑包合物制备清火片稳定性虽有所提高，但还是较差，生物利用度不高，且制备方法包合时间长，包合率低，薄荷脑与包合剂的溶解性差，制得清火片的崩解时限长，生产成本高。而且该方法中用乙酸乙酯溶解薄荷脑，存在乙酸乙酯残留的风险，并且会影响最终产品的口感。因此，急需一种清火片的制备方法，解决上述技术问题。
技术实现要素：
鉴于此，本发明提出一种清火片的制备方法，得到的清火片成型性好、外观好、无刺激气味，提高了该制剂中有效成分薄荷脑的含量，崩解时限符合要求，进一步提高了药效，而且工艺简单易行，十分适合工业化生产。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种清火片的制备方法，包括如下步骤：
s1、取大黄、石膏粉碎成细粉，过筛；取大青叶加水煎煮2次以上，合并煎液，滤过，浓缩至稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒；
s2、薄荷脑包合物的制备：
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑，加乙醇溶液搅拌溶解；
(2)β-环糊精溶液的制备：取45-65℃的水，加入β-环糊精，启动胶体磨，磨合10-45分钟；本发明选择该特定范围的水温和磨合时间，使得β-环糊精溶解较好，磨合更加充分；
(3)两种溶液的混合：将薄荷脑溶液和β-环糊精溶液混合，启动胶体磨，磨合成乳化物；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包衣，制得清火片。
进一步的，s1步骤中，所述煎煮2次，第一次2小时，第二次1小时。充分兼顾了煎煮效率和煎煮效果。
进一步的，s1步骤中，所述浓缩至相对密度为1.28～1.34(60℃)的稠膏，其目的为后续混粉缩短时间，便于制粒，使得到的清火片成型性和溶解性较好。
进一步的，s2步骤(1)中，所述乙醇溶液的体积浓度为75％～95％，所述薄荷脑与乙醇溶液的质量比例为1.2～5：1。优选该浓度的乙醇溶液以及比例，使得薄荷脑在乙醇溶液中充分溶解，使其更容易被β-环糊精包合。
进一步的，s2步骤(2)中，所述β-环糊精与水的质量比例为1：1.5～7。本发明优选该特定质量比例，有助包合效果达到较佳的水平，如包合时加水过低则不利于物料的流动，而加水量过高对研磨包合效果不利，影响产品品质。
进一步的，s2步骤(3)中，所述薄荷脑溶液和β-环糊精溶液的磨合时间为40～50分钟。本发明优选该特定范围的磨合时间，磨合时间短会使得薄荷脑和β-环糊精混合不均匀，而如果选择过长的时间，由于物料在胶体磨中研磨、震荡过程产热，研磨时间越长，温度越高，加速薄荷脑挥发，会影响包合效果。
进一步的，所述s2步骤中，薄荷脑与β-环糊精比例为1：1.5～3.5。采用该特定比例制备的薄荷脑包合物粉末形态好，大小均匀，为进一步的制剂开发奠定了基础。
一种清火片，由本发明任一项所述的方法制得。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明利用胶体研磨法对薄荷脑进行包合，同时控制研磨条件以及薄荷脑与糊精的比例，通过特定工艺将薄荷脑与β-环糊精制成包合物，再与颗粒混合，包薄膜衣或者包糖衣，制得清火片，不但包合率高，薄荷脑含量稳定，而且崩解时限短、成型性更好、口感好。另外，避免了使用乙酸乙酯，缩短了制备时间，整体本发明方法操作简单，无需任何特殊设备，成本低、收率高，适合工业化生产。
(2)传统的超声法会使薄荷脑加速挥发，水溶液沉淀法由于加入较多的溶剂而使β-环糊精有所损耗，本发明使用胶体研磨法下的薄荷脑包合率高，制成药片后薄荷脑的含量提高，而且崩解时限短，外观质量好，制粒所用物料用量减少，成本降低，有效可减少服用数量，方便患者。
(3)本发明采用胶体研磨法对β-环糊精和薄荷脑进行包合，β环糊精的立体结构为环状中空圆筒形结构，利用物料在胶体磨中进行研磨、震荡，使小分子药物进入β-环糊精中空筒形结构中形成包合物，增加小分子药物稳定性。并且避免破坏其主要成分，其包合物稳定性好，制成清火片，提高其药用疗效。其中，β-环糊精具有特殊的环状中空圆筒型结构，其分子外侧因布满了羟基而显亲水性，其锥形圆简内侧有两圈c3、c5上原子，碳氢键中间夹着一圈缩醛氧原子(醚环)结构，具有较强的疏水性，能与薄荷脑形成包合物，而且在一定温度条件下，薄荷脑又可以从包合物内溶出。本发明采用β-环糊精通过特定工艺将薄荷脑制备成包合物，与颗粒混匀，压片，既可以避免薄荷脑的挥发损失，保持了药效，掩盖药物的不良性气味和味道，提高了药物的稳定性，调节释放速率，提高生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
本发明所使用辅料为制备清火片常规辅料。
实施例1
一种清火片的制备方法，包括以下步骤：
s1、取大黄5000g、石膏2500g粉碎成细粉，过筛；大青叶20000g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.30(60℃)的稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒；
s2、薄荷脑包合物的制备
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑325g，加95v/v％乙醇溶液130g，即薄荷脑与乙醇溶液的质量比例为2.5：1，搅拌溶解即可；
(2)β-环糊精溶液的制备：温度为55℃的水1950g，加β-环糊精650g，即β-环糊精与水的质量比例为1：3，薄荷脑与β-环糊精的质量比为1：2，启动胶体磨，磨合30分钟即可；
(3)两种溶液的混合：把以上两种溶液合并，启动胶体磨，磨合40分钟成乳化物即可；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，按0.46g/片，25万片，包薄膜衣，即得清火片。
实施例2
一种清火片的制备方法，包括以下步骤：
s1、取大黄5000g、石膏2500g粉碎成细粉，过筛；大青叶20000g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.28(60℃)的稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒；
s2、薄荷脑包合物的制备
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑325g，加75v/v％乙醇溶液65g，即薄荷脑与乙醇溶液的质量比例为5：1，搅拌溶解即可；
(2)β-环糊精溶液的制备：温度为45℃的水731.25g，加β-环糊精487.5g，即β-环糊精与水的质量比例为1：1.5，薄荷脑与β-环糊精的质量比为1：1.5，启动胶体磨，磨合10分钟即可；
(3)两种溶液的混合：把以上两种溶液合并，启动胶体磨，磨合45分钟成乳化物即可；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包薄膜衣，0.46g/片，制得25万片，即得清火片。
或者将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包糖衣，即得清火片。
实施例3
一种清火片的制备方法，包括以下步骤：
s1、取大黄5000g、石膏2500g粉碎成细粉，过筛；大青叶20000g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.34(60℃)的稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒；
s2、薄荷脑包合物的制备
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑325g，加80v/v％乙醇溶液260g，即薄荷脑与乙醇溶液的质量比例为1.25：1，搅拌溶解即可；
(2)β-环糊精溶液的制备：温度为65℃的水7800g，加β-环糊精1137.5g，即β-环糊精与水的质量比例约为1：6.9，薄荷脑与β-环糊精的质量比为1：3.5，启动胶体磨，磨合40分钟即可；
(3)两种溶液的混合：把以上两种溶液合并，启动胶体磨，磨合50分钟成乳化物即可；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包薄膜衣，0.46g/片，制得25万片，即得清火片。
或者将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包糖衣，即得清火片。
实施例4
一种清火片的制备方法，包括以下步骤：
s1、取大黄5000g、石膏2500g粉碎成细粉，过筛；大青叶20000g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.29(60℃)的稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒；
s2、薄荷脑包合物的制备
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑325g，加85v/v％乙醇溶液195g，即薄荷脑与乙醇溶液的质量比例约为1.67：1，搅拌溶解即可；
(2)β-环糊精溶液的制备：温度为55℃的水4680g，加β-环糊精1040g，即β-环糊精与水的质量比例为1：4.5，薄荷脑与β-环糊精的质量比为1：3.2，启动胶体磨，磨合20分钟即可；
(3)两种溶液的混合：把以上两种溶液合并，启动胶体磨，磨合50分钟成乳化物即可；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包糖衣，按0.31g/片，制得50万片，即得清火片。
实施例5
一种清火片的制备方法，包括以下步骤：
s1、取大黄5000g、石膏2500g粉碎成细粉，过筛；大青叶20000g加水煎煮二次，第一次2小时，第二次1小时，合并煎液，滤过，浓缩至相对密度为1.32(60℃)的稠膏，加入大黄、石膏细粉及辅料，混匀，制成颗粒；
s2、薄荷脑包合物的制备
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑325g，加80v/v％乙醇溶液227.5g，即薄荷脑与乙醇溶液的质量比例约为1.43：1，搅拌溶解即可；
(2)β-环糊精溶液的制备：温度为55℃的水2843.75g，加β-环糊精812.5g，即β-环糊精与水的质量比例为1：3.5，薄荷脑与β-环糊精的质量比为1：2.5，启动胶体磨，磨合45分钟即可；
(3)两种溶液的混合：把以上两种溶液合并，启动胶体磨，磨合45分钟成乳化物即可；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，包糖衣，0.31g/片，制得50万片即得清火片。
对比例1
本对比例的清火片采用卫生部药品标准ws，-b-0414-90给出的清火片的处方、工艺制得。
对比例2
本对比例与实施例1区别在于，s2步骤中，所述薄荷脑包合物的制备：取薄荷脑325g，用10倍重量的乙酸乙酯(3250g)溶解；取8倍重量β-环糊精(2600g)，于罐内用20倍重量的纯化水(6500g)溶解；向罐的夹套内通入热水，使罐内溶液温度保持38～42℃，开启搅拌，缓慢加入薄荷脑溶液，加完后维持搅拌1小时。向夹套内通入冰盐水，使混合溶液温度保持0～5℃，静置24小时，滤取沉淀，于50～60℃干燥2小时，控制干燥失重≤4.0％。
对比例3
一种清火片的制备方法，包括以下步骤：
s1、与实施例1一致；
s2、薄荷脑包合物的制备
(1)薄荷脑溶液的制备：取薄荷脑325g，加95v/v％乙醇溶液130g，即薄荷脑与乙醇溶液的质量比例为2.5：1，搅拌溶解即可；
(2)β-环糊精溶液的制备：温度约为55℃的水1950g，加β-环糊精1500g，即β-环糊精与水的质量比例为1：1.3，薄荷脑与β-环糊精的质量比约为1：4.6，启动胶体磨，磨合30分钟即可；
(3)两种溶液的混合：把以上两种溶液合并，启动胶体磨，磨合20分钟成乳化物即可；
s3、将s1步骤的颗粒与s2步骤得到的乳化物混匀，干燥，压制成片，按0.46g/片，25万片，包薄膜衣，即得。
将实施例1～5及对比例1～3分别制得的清火片按中国药典2015年版四部制剂通则及一部进行质量检验，在关于薄荷脑含量测定实验中，本试验用气相色谱法对该药品中薄荷脑的定量分析方法进行了研究，具体检验结果如下表所示：
由表1可知，与对比例1-3相比，实施例1-5中得到的清火片，不但包合率高，薄荷脑含量稳定，而且崩解时限短、成型性更好、口感好。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。