可扩展的可植入导管的制作方法

本申请是2014年03月07日递交的pct国际申请pct/us2014/021814于2015年11月05日进入中国国家阶段的中国专利申请号为201480025611.x、发明名称为“可扩展的可植入导管”的发明专利申请的分案申请。

要求优先权

本申请要求2013年3月8日递交的题目为“用于小儿右心室流出道(rvot)重建的可扩展的瓣膜导管(expandablevalveconduitforpediatricrightventricularoutflowtract(rvot)reconstruction)”的美国临时申请no.61/851,487的优先权，所述申请的公开通过引用被整体并入本文。

本发明涉及可植入装置，具体地涉及被配置为使用气囊导管塑性形变并且包括含氟聚合物导管的可植入装置。

背景技术：

用于右心室流出道(rvot)重建的导管选择表现出很多先天性心脏病的治疗中的挑战，所述先天性心脏病包括伴有肺动脉瓣闭锁的法洛四联症、动脉干、伴有肺动脉瓣狭窄的大动脉移位、先天性主动脉狭窄/功能不足，以及这样的情况的变体。在20世纪八十年代早期冷冻保存方法的发明之后，并且尤其随着在移植物尺寸方面宽范围的增加的使用可获得性，同种移植物已经成为医生进行rvot重建手术选择的导管。在许多例子中，这样的同种移植物可以被使用来代替安装有涤纶导管的有支架的戊二醛处理的猪的主动脉瓣膜异种移植物。然而，纵向研究已证明由于狭窄、收缩、钙化和功能不足，尤其是对于较年轻的患者，同种移植物可能还需要导管代替物。

最近，用于rvot重建的异种移植物设计已经被评估。这样的异种移植物的非限制性例子可以包括戊二醛固定的猪的主动脉瓣膜和主动脉根，以及戊二醛固定的牛的包括静脉瓣膜的颈静脉片段。尽管猪的主动脉瓣膜的解剖形状可以证明在rvot手术中是有用的，当这样的异种移植物被植入到儿童中时，可能仍然存在狭窄和钙化问题。类似地，在使用牛的的颈静脉后可能发生在远端吻合处早期纤维环的形成，以及明显的导管扩张和回流。因此，由于同种异体移植物和异体移植物的差的血液动力学性能和长期的狭窄/功能不足，所述同种异体移植物和异体移植物可以证明在rvot手术中是不足够的代替物，尤其在非常年轻的患者中。结果，直到小儿患者到达成人期，可能需要多次rvot外科手术。

植入的人工的(即非生物的)瓣膜可以比具有生物来源的瓣膜需要更少的更换外科手术。然而，这样的人工瓣膜可能需要大量的抗凝血剂治疗，尤其是对于被放置在肺的血流中的瓣膜。此外，由于对于基于加强的生物工程学研究的定制设计瓣膜的需要，用于使用在小儿/新生儿群体中的更换人工瓣膜可能是受限制的。因此，可以领会到的是，尤其是对于较年轻的患者，存在对于具有延长的耐用性的瓣膜化导管的需要。

用于小儿rvot重建的膨体聚四氟乙烯(以下，eptfe)瓣膜化导管可以包括基于医生的外科手术经验，或者来自对于非扩展导管特异的计算机优化过程的结果的瓣膜设计。

这样的非扩展导管可以提供良好的功能性以及对于血栓、狭窄和钙化的抵抗。然而，所述非扩展导管可能不能够适应在患者生长期间解剖结构方面的变化。如果导管或者瓣膜化导管不能够适应由于患者生长的解剖或生理变化，由于狭窄或者其他并发症，小儿患者中的躯体生长可能导致对于更换植入的心脏瓣膜的需要。

目前，似乎没有这样的导管，所述导管用于小儿患者的右心室流出道(rvot)的重建，具有长期的通畅性、功能瓣膜，并且没有促凝性。抗血栓形成材料和优化瓣膜设计可以产生良好的初始结果。然而，幼儿可能迅速长大而不适于植入的导管并且可能需要再次手术和更换。迄今为止，只有组织工程化导管或者瓣膜化导管已被提出来适应患者生长，但是这些方案是时间和成本密集型的，并且大体上仍没有被证明是长期功能性的。

技术实现要素：

本发明公开了一种可植入装置，可植入装置包括由可塑性形变的材料构成的导管，可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

在一些实施方案中，可植入装置可以包括由可塑性形变的材料构成的导管，所述可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

在一些实施方案中，瓣膜化导管可以包括导管以及被设置在所述导管中的瓣膜结构，其中所述导管由至少一种可塑性形变的材料构成，所述可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

在一些实施方案中，制造用于植入到动物中的由可塑性形变的材料构成的瓣膜化导管的方法可以包括获取至少部分依赖于动物的一个或更多个解剖结构或生理功能的至少一个数据，确定所述瓣膜化导管的初始径向尺寸，以及确定至少部分依赖于在所述一个或更多个解剖结构或生理功能中的变化的用于所述导管的至少一个扩展测度。所述可塑性形变的材料可以具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。实施方案还可以包括使用计算装置运算代表流体流动通过初始瓣膜化导管的初始流动量度(metric)、所述初始径向尺寸，以及所述可塑性形变的材料的至少一个塑性性能，所述初始瓣膜化导管具有至少部分基于所述至少一个数据的所述瓣膜化导管的初始数学模型的物理特点。此外，实施方案可以包括使用计算装置运算代表所述流体流动通过第二瓣膜化导管的至少第二流动量度、所述扩展测度(measurement)，以及所述至少一个塑性性能，所述第二瓣膜化导管具有至少部分基于所述至少一个数据的所述瓣膜化导管的至少第二数学模型的物理特点。进一步，实施方案可以包括使用计算装置运算至少部分基于所述初始流动量度和所述至少一个第二流动量度的形变量度，以及如果所述形变量度大于或者等于可接受值，至少部分基于所述瓣膜化导管的所述初始数学模型的所述物理特点制造所述瓣膜化导管。

在一些实施方案中，更换植入在动物中的由可塑性形变的材料构成的第一瓣膜化导管的方法可以包括用扩展装置接触所述第一瓣膜化导管的内表面，使得所述扩展装置扩展，由此径向增加所述第一瓣膜化导管的至少一部分，将第二瓣膜化导管引入所述第一瓣膜化导管的至少一部分内，以及使得所述第二瓣膜化导管在所述第一瓣膜化导管的所述至少一部分内扩展，其中所述可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

在本发明的一些实施方案中，可塑性形变的材料具有约0.01mm至约2mm的厚度。

在本发明的一些实施方案中，可塑性形变的材料具有约0.2mg/mm³至约2mg/mm³的密度。

在本发明的一些实施方案中，导管具有超过初始导管半径约20％至约200％的径向可扩展性。

在本发明的一些实施方案中，导管具有超过初始导管半径约10％至约200％的纵向可扩展性。

在本发明的一些实施方案中，可塑性形变的材料包括至少第一层和至少第二层。

在本发明的一些实施方案中，可塑性形变的材料包括含氟聚合物。

在本发明的一些实施方案中，导管还包括瓣膜结构。

本发明还公开了一种瓣膜化导管，瓣膜化导管包括：

导管；以及

被设置在导管中的瓣膜结构，

其中导管包括至少一种可塑性形变的材料，可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

在本发明的一些实施方案中，导管包括绕第二导管层被设置的第一导管层，并且瓣膜结构被设置在第二导管层内。

在本发明的一些实施方案中，第一导管层包括第一可塑性形变的材料，第一可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度，并且第二导管层包括第一可塑性形变的材料。

在本发明的一些实施方案中，第一导管层包括第一可塑性形变的材料，第一可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度，第二导管层包括第二材料，其中第一可塑性形变的材料与第二材料不同。

在本发明的一些实施方案中，第一导管层包括含氟聚合物材料，第二导管层包括含氟聚合物材料，或者第一导管层和第二导管层两者每个包括含氟聚合物材料。

在本发明的一些实施方案中，第一导管层是可生物降解的。

在本发明的一些实施方案中，第一导管层包括非可塑性形变的材料。

在本发明的一些实施方案中，第二导管层包括支架。

在本发明的一些实施方案中，瓣膜结构包括单个瓣叶。

在本发明的一些实施方案中，瓣膜结构包括多个瓣叶。

在本发明的一些实施方案中，瓣膜结构包括可塑性形变的材料。

在本发明的一些实施方案中，瓣膜结构包括瓣膜材料，并且瓣膜材料与可塑性形变的材料不同。

在本发明的一些实施方案中，瓣膜化导管被配置来被植入到动物中。

本发明还公开了一种制造用于植入到动物中的包括可塑性形变的材料的瓣膜化导管的方法，方法包括：

获取至少部分依赖于动物的一个或更多个解剖结构或生理功能的至少一个数据；

确定瓣膜化导管的初始径向尺寸；

确定至少部分依赖于在一个或更多个解剖结构或生理功能中的变化的用于导管的至少一个扩展测度；

使用计算装置运算代表流体流动通过初始瓣膜化导管的初始流动量度、初始径向尺寸，以及可塑性形变的材料的至少一个塑性性能，初始瓣膜化导管具有至少部分基于至少一个数据的瓣膜化导管的初始数学模型的物理特点；

使用计算装置运算代表流体流动通过第二瓣膜化导管的至少第二流动量度、扩展测度，以及至少一个塑性性能，第二瓣膜化导管具有至少部分基于至少一个数据的瓣膜化导管的至少第二数学模型的物理特点；

使用计算装置运算至少部分基于初始流动量度和至少一个第二流动量度的形变量度；以及

如果形变量度大于或者等于可接受值，至少部分基于瓣膜化导管的初始数学模型的物理特点制造瓣膜化导管，

其中可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

本发明还公开了一种更换植入在动物中的包括可塑性形变的材料的第一瓣膜化导管的方法，方法包括：

用扩展装置接触第一瓣膜化导管的内表面；

使得扩展装置扩展，由此径向增加第一瓣膜化导管的至少一部分；

将第二瓣膜化导管引入第一瓣膜化导管的至少一部分内；以及

使得第二瓣膜化导管在第一瓣膜化导管的至少一部分内扩展，

其中可塑性形变的材料具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度和大于约4mpa的极限抗拉强度。

附图说明

图1图示说明根据本公开的具有二叶式瓣叶的可扩展的瓣膜化导管在扩展之前的剖面视图的实施方案。

图2a和2b图示说明根据本公开的分别在开启位置和闭合位置的可扩展的瓣膜化导管的实施方案。

图3a和3b图示说明根据本公开的分别以网格形式的，以及在被转换为固体3d模型之后的20mm导管的模型的实施方案。

图4图示说明根据本公开的对流动通过在生理位置的20mm直径的弯曲导管的计算流体动力学模拟的实施方案。

图5是根据本公开的用于由可塑性形变的材料制造可扩展的瓣膜化导管的方法的流程图。

图6是根据本公开的用于用第二可扩展的瓣膜化导管更换第一可扩展的瓣膜化导管的方法的流程图。

图7a和7b是分别针对可以被使用在根据本公开的瓣膜化导管中的两种示例性可塑性形变的材料获得的应变/应力曲线。

具体实施方式

在描述本方法之前，要理解本发明不限于描述的特定的系统、方法或者方案，因为他们可能变化。也要理解，这里使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，并不意在限定本公开的范围，本公开的范围仅由所附的权利要求书限定。

为本公开的目的，术语“可塑性形变的材料”指可以改变材料的形状、尺寸或者形状和尺寸两者以响应施置在所述材料上的形变力，并且一旦所述形变力已被移除，所述材料不会完全恢复它原来的形状、尺寸或者形状和尺寸两者的材料。

为本公开的目的，术语“弹性材料”指可以改变材料的形状、尺寸或者形状和尺寸两者以响应施置在所述材料上的形变力，并且一旦所述形变力已被移除，所述材料恢复它原来的形状、尺寸或者形状和尺寸两者的材料。

为本公开的目的，术语“形变力”指当施加到材料时，将导致所述材料在形状、尺寸或者形状和尺寸两者上的变化的力。

为本公开的目的，术语“屈服强度”指当施加到材料时，将导致所述材料在形状、尺寸或者形状和尺寸两者上的不可恢复的变化的最小形变力。

为本公开的目的，术语“极限抗拉强度”指当施加到材料时，将导致所述材料折断或者失效(failure)的最小形变力。

为本公开的目的，术语“解剖顺应性(anatomiccompliance)”或“解剖顺应的(anatomicallycompliant)”指材料或结构改变尺寸、形状，或者改变尺寸和形状以响应患者内(由患者生长导致的)解剖结构的变化的能力，所述材料或结构已被植入在所述患者中。

为本公开的目的，术语“生理顺应性(physiologicalcompliance)”或“生理顺应的(physiologicalcompliant)”指材料或结构在正常的生理条件下维持所述材料或结构的结构完整性的能力。像这样，生理顺应的材料或装置可以展现足够的弹性，以允许所述材料或装置扩展，并且在正常的生理条件下恢复到所述材料或装置原来的形状。例如，被设计要被合并到循环系统中的生理顺应的装置在正常的生理条件下可以展现类似于健康的血管的弹性。

本发明的各种实施方案针对这样的可植入导管，所述可植入导管在生理条件下是生理顺应的，但是在非生理条件下还可以塑性形变，允许导管径向和/或纵向扩展。这样的形变允许导管扩展以适合患者的需要。例如，在儿童或者青少年患者的植入中，这样的可植入导管可以具有与患者的年龄、尺寸或身体条件符合的第一生理学上适当的半径。随着患者生长，可植入导管的半径可以通过使用，例如气囊导管(ballooncatheter)，施加足够的径向力来增加，以使得可植入导管形变，获得第二生理学上适当的半径。可替换地，随着患者生长，作为与患者生长相关联的解剖和/或生理力的结果，可植入导管的半径可以增加至更大的生理学上适当的半径。在稳定的扩展之后，导管在生理条件下将仍旧是生理顺应的。因此，可扩展的导管可以被形变以随着患者扩展或生长，由此当患者需要改变时，减少对于更换导管的侵入性外科手术的需要。

本文公开的可扩展的导管还可以是对于更换已经变得功能失调或者功能不足的先前移植的同种移植物或者其他导管是有用的。针对所公开的导管的附加用途可以包括与小儿和成人的包括心脏的其他区域或者更普遍至身体的其他部分的机能失调的治疗相关的应用。附加用途的一些实施例可以还包括与小儿左心室流出道(lvot)病理修复相关联的手术，以及用于使用在fontan/kreutzer手术中。还可以理解，为兽医目的，这样的可扩展的导管同样可以在非人类动物中找到用途。

各种实施方案的可扩展的导管可以至少部分地由一种或更多种生物相容的聚合物构成，所述生物相容的聚合物在一些条件下是可塑性形变的，而在其他条件下是有弹性的。

特别地，在一些生理条件下导管可以是有弹性的。在应力条件或者高强度活动中，典型的血液流动在血管上施以直至约0.02mpa的压力。在这样的条件下，血管的自然弹性允许所述血管径向扩展以允许增加的血液流动。在较低的稳态压力下，血管恢复到所述血管正常的直径。各种实施方案的可扩展的导管展现类似的弹性。例如，在一些实施方案中，导管可以是在从约0.0001mpa至约0.02mpa、约0.0001mpa至约0.015mpa、约0.0001mpa至约0.004mpa，或者包含在这些示例范围中的任何个别压力或范围的压力下有弹性的。

这样的实施方案的导管可以是在大于上文描述的那些压力的非生理压力下可形变的。因此，当患者需要改变时，这样的导管可以通过施加压力被扩大，所述压力超过将由例如自然的血液流动所产生的压力。在这样的实施方案中，在上文描述的压力下有弹性的可扩展的导管可以通过气囊导管或其他装置的使用被径向形变。在各种实施方案中，这样的导管可以是在例如，约0.05mpa至约2.5mpa、约0.3mpa至约2.5mpa、约0.1mpa至约4mpa，或者包含在这些示例范围中的任何范围或个别压力的压力(屈服强度)下可塑性形变的。可以理解，本文公开的具体的屈服强度值不应认为是限制性的，并且可扩展的导管的一些实施方案可以包括具有大于约4mpa的屈服强度值的那些可扩展的导管。具有这样大的屈服强度值的导管可以对于与能够施以大于约4mpa的径向压力的扩展装置(如气囊导管)一起使用是有用的。

在特定的实施方案中，导管可以展现允许在某些生理条件下扩展的屈服强度。例如，在一些实施方案中，可扩展的导管可以展现约0.004mpa至约0.02mpa、约0.015mpa至约0.04mpa，或者包含在这些示例范围中的任何范围或个别屈服强度的屈服强度。因为这样的压力很少是在生理条件下获得的，这样的导管可以在植入后缓慢地扩展，并且该缓慢的扩展可以允许导管随患者的生长而扩展，减少对于使用气囊导管或其他装置的人工扩展的需要。

在上文描述的实施方案的每个中，导管可以典型地展现大于约2.5mpa、3.0mpa、4.0mpa或5.0mpa的极限抗拉强度。这样的极限抗拉强度保证导管在生理条件下或者在形变压力下都不会爆裂。在一些可替换的实施方案中，导管可以展现比所述导管的屈服强度大约1mpa的极限抗拉强度。这样的导管的非限制性的实施例可以包括具有约0.02mpa的屈服强度和大于约1.0mpa的极限抗拉强度的导管，具有约0.3mpa的屈服强度和大于约1.3mpa的极限抗拉强度的导管，具有约1.0mpa的屈服强度和大于约2.0mpa的极限抗拉强度的导管，具有约2.5mpa的屈服强度和大于约3.5mpa的极限抗拉强度的导管，以及具有约4mpa的屈服强度和大于约5mpa的极限抗拉强度的导管。

由以这样的屈服强度和极限抗拉强度的组合为特征的材料制造的导管可以使用缝合被植入到血管结构中。可以理解，导管的附加的强度特点可以是与缝合固位力相关的。在一些非限制性的实施例中，缝合固位力可以是大于或者约等于50克的力(约0.5n)。在一些可替换的非限制性的实施例中，缝合固位力可以大于或者约等于80克的力(约0.8n)。

具有如上文公开的屈服强度和极限抗拉强度的导管的实施方案可以是压缩的或者扩展的。这样的压缩或者扩展可以沿径向维度或者沿纵向维度被提供。在一些实施例中，导管可以展现超过所述导管的初始扩展前半径约20％至约200％的径向可扩展性。这样的百分数的径向可扩展性的实施例可以包括，没有限制，超过初始扩展前半径约20％、约40％、约50％、约100％、约150％和约200％，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，导管可以展现初始压缩前半径的约33％至约83％的径向可压缩性。这样的百分数的径向可压缩性的实施例可以包括，没有限制，初始压缩前半径的约33％、约40％、约45％、约50％、约60％、约70％、约80％和约83％，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。在一些可替换的实施例中，导管可以展现超过初始扩展前长度约5％至约500％的纵向可扩展性。这样的百分数的纵向可扩展性的实施例可以包括，没有限制，超过初始扩展前长度约5％、约10％、约50％、约100％、约150％、约200％、约300％、约400％和约500％，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。在一些附加的实施例中，导管可以展现初始压缩前长度的约33％至约91％的纵向可压缩性。这样的百分数的纵向可压缩性的实施例可以包括，没有限制，初始压缩前长度的约33％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％和约91％，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。

上文公开的具有这样的弹性和塑性性能的导管的实施方案可以不被限制到任何具体的材料、材料的组合、形状、大小或者生产方式。这样的导管的非限制性的实施例可以包括如下文公开的其他有用的特点。上文描述的性能可以使用任何本领域可获得的手段取得。例如，在一些实施方案中，具有，例如，约0.05mpa至约2.5mpa、约0.1mpa至约2.0mpa、约0.1mpa至约1.5mpa，或者包含在这些示例范围中的任何范围或个别压力的屈服强度的材料可以被生产成导管。

在一些实施方案中，可扩展的导管可以由一种或更多种生物相容的材料构成，并且在某些实施方案中，生物相容的材料可以是含氟聚合物。这样的生物相容的材料的非限制性实施例可以包括聚四氟乙烯、膨体聚四氟乙烯聚酯(eptfe)、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚二甲硅氧烷、聚氨酯和/或这些材料的组合。这样的生物相容的聚合物还可以以节间距离(intermodedistance)(ind)为特征，所述节间距离为在聚合物网络中形成的节点之间的平均距离的测量值。在一些实施例中，使用在可扩展的导管中的生物相容的材料可以具有约10μm至约40μm的节间距离。在一些可替换的实施方案中，生物相容的材料可以具有小于200μm的节间距离。这样的节间距离的实施例可以包括，没有限制，约20μm、约40μm、约60μm、约80μm、约100μm、约120μm、约140μm、约160μm、约180μm、约200μm，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。

在各种实施方案中，这样的材料可以具有小于约2mg/mm³的密度。在一些实施例中，材料可以具有约0.2mg/mm³至约2mg/mm³的密度。在一些可替换的实施例中，材料可以具有约0.2mg/mm³至约0.5mg/mm³的密度。这样的材料密度的实施例可以包括，没有限制，约0.2mg/mm³、约0.4mg/mm³、约0.6mg/mm³、约0.8mg/mm³、约1.0mg/mm³、约1.5mg/mm³、约2.0mg/mm³，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。

在一些实施方案中，可扩展的导管可以是由这样的聚合物制作的，所述聚合物已经覆有具有有用的生物医学性能的材料。在一些附加的实施方案中，导管可以合并生物活性覆层。这样的生物活性覆层的非限制性的实施例可以包括一种或更多种抗凝血剂材料。抗凝血剂材料的非限制性的实施例可以包括香豆素(coumarin)、肝素、肝素衍生物、xa因子抑制剂、直接的凝血酶抑制剂、裂纤酶、烧结多孔钛微球和/或这些材料的组合。

在一些附加的实施方案中，可扩展的导管可以由物理预处理的材料制造。材料的物理预处理可以包括采用加热的纵向机械压缩。进一步，在预处理过程中可以添加附加的材料。由这样的预处理的材料制造的导管的屈服强度可以取决于导管被扩展的最终长度或半径。例如，纵向或者径向扩展直至原始材料长度或半径(即，在压缩/加热之前的材料的长度或半径)的导管可以具有远小于原始材料的屈服强度的屈服强度。作为实施例，导管的原始材料可以具有约10mpa的屈服强度，但是包括这样的预处理的材料，用于扩展直至材料的约原始长度或半径的导管可以具有约1mpa的屈服强度。

在一些实施方案中，可扩展的导管可以由多种材料构成。例如，导管可以由具有第一屈服强度和第一极限抗拉强度的材料构成，并且可以浸渍有具有第二屈服强度和/或第二极限抗拉强度的第二材料。在附加的非限制性的实施例中，所述导管可以由编织在一起的两种或更多种可弹性形变或可塑性形变的材料制造。

在可扩展的导管包括多于一层材料的实施方案中，多层导管的每层可以由相同的材料构成。在其他的实施方案中，多层导管的每层可以由不同的材料构成。在进一步的实施方案中，多层导管的每层可以由以不同机械性能为特征的材料构成。例如，多层导管的内层可以包括具有第一屈服强度和第一极限抗拉强度的材料，并且所述多层导管的外层可以包括具有第二屈服强度和/或第二极限抗拉强度的第二材料。第一屈服强度可以大于、约等于或者小于第二屈服强度。第一极限抗拉强度可以大于、约等于或者小于第二极限抗拉强度。可替换地，内层可以包括可弹性形变或可塑性形变的材料，并且外层可以包括非弹性的或者脆性的材料。

由多层构成的导管可以具有取决于多层的材料性能的扩展能力。例如，由可生物降解的外层和可弹性形变或可塑性形变的内层构成的导管可以由于在所述导管中流动的流体的力被扩展，但是仅在外层已经降解以后扩展。在另一个实施例中，具有非弹性的或者脆性的外层和可弹性形变或可塑性形变的内层的导管可以保持为非扩展状态直到例如由插入的扩展装置提供的足够的力由内部被施加来使外层破裂，并且因此允许内层扩展。

可以理解，导管材料、配方和/或机械性能可以是在遍及导管的纵向维度上恒定的。可替换地，导管的导管材料、配方和/或机械性能可以沿导管的长度或者任何一部分的长度变化。具有多个分支的导管可以具有导管的分支和/或主圆柱形管之间不同的机械性能。

在一些实施例中，导管可以形成大致上圆柱形的管。在其他实施例中，导管可以具有更复杂的几何结构，包括具有分支的几何结构。在一些实施例中，导管可以沿导管的一部分长度形成主圆柱形管，并且随后分支为两个或者更多个管状部分。在可替换的实施例中，导管可以沿导管的长度形成主圆柱形管，其中管状部分从主圆柱形管延伸。可以理解，被公开为由“圆柱形管”构成的导管可以包括任意数目的沿所述圆柱形管的纵向轴的弯折(bends)、扭结或者其他形变。

导管一般可以是任何大小或形状，包括具有大于或者等于约2mm并且小于约20mm的扩展前内直径。这样的扩展前内直径的实施例可以包括，没有限制，约2mm、约4mm、约6mm、约8mm、约10mm、约15mm、约20mm，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。在一些其他的实施例中，导管可以具有大于或者等于约4mm并且小于约14mm的扩展前内直径。这样的扩展前内直径的实施例可以包括，没有限制，约4mm、约6mm、约8mm、约10mm、约12mm、约14mm，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。扩展以后，导管可以具有大于或者等于约8mm并且小于约24mm的内直径。在其他实施例中，扩展以后，导管可以具有大于或者等于约4mm并且小于约34mm的内直径。这样的扩展后内直径的实施例可以包括，没有限制，约4mm、约6mm、约8mm、约10mm、约15mm、约20mm、约25mm、约30mm、约34mm，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。在一些实施例中，可扩展的导管可以由具有约0.01mm至约2mm的厚度的可塑性形变的材料制造。在一些实施例中，导管可以具有大于或者等于约10μm并且小于约2000μm的壁厚度。在其他非限制性的实施例中，导管可以具有约100μm至约1000μm的壁厚度。这样的导管壁厚度的实施例可以包括，没有限制，约10μm、约20μm、约50μm、约100μm、约200μm、约500μm、约1000μm、约2000μm，以及在这些值中任意两个之间的范围(包括端点)。

在一些可替换的实施方案中，可扩展的导管的机械性能可以是在纵向维度和径向维度上约相等的，或者可以在纵向维度和径向维度之间不同。在一个实施例中，可扩展的导管可以具有大于0.2mpa的沿纵向维度的第一屈服强度，和大于0.2mpa的沿径向维度的第二屈服强度。在可替换的实施例中，在导管的纵向维度上的第一屈服强度可以大于约10mpa，并且在导管的径向维度上的第二屈服强度可以大于约2.75mpa。

在某些实施方案中，上文描述的导管可以包括附加的组成部分。例如，在一些实施方案中，导管可以包括被附接至构成导管的材料或者被所述构成导管的材料包封的支架，或者内层可以包括支架而外层可以包括可弹性形变或可塑性形变的材料。在再另一个实施例中，导管可以由可生物降解的外层和可弹性形变或可塑性形变的内层构成。在一些进一步的实施例中，多层可扩展的导管可以包括包含编织材料的第一内层和包括编织材料的第二外层。可以理解，构成内层的编织材料可以与构成外层的编织材料相同。可替换地，构成内层的编织材料可以与构成外层的编织材料不同。

尽管上文公开的是由各种材料构成并且具有与所述各种材料相关联的各种机械性能的导管，可以领会，这样的材料和性能可以同样适用于包括瓣膜结构的导管(下称瓣膜化导管)。除了瓣膜结构之外，这样的可植入导管可以包括一个或更多个窦形凸起几何结构。在一些实施例中，瓣膜化导管在相对于瓣膜结构的近侧(流动上游)部分可以包括一个或更多个窦形凸起。可替换地，瓣膜化导管在相对于瓣膜结构的远侧(流动下游)部分可以包括一个或更多个窦形凸起。这样的被包括在瓣膜化导管中的窦形凸起几何结构可以由于施加到导管的至少一部分的热和/或压力而被制造。可以进一步理解，由多层构成的瓣膜化导管可以具有与最内层相关联的瓣膜结构。为兽医目的，这样的瓣膜化导管还可以在用于动物的植入中找到用途。

图1描绘根据一个非限制性实施例的可以被植入动物或人中的可扩展的瓣膜化导管的剖面视图。可扩展的瓣膜化导管可以包括由合成材料构造的导管110和瓣膜结构120。瓣膜结构120可以包括包含在导管110内的一个或更多个瓣叶部件125a、125b。一个或更多个瓣叶部件125a、125b中的每个可以具有一个或更多个能够移动的自由边缘，以及可以与导管110机械连通的一个或更多个边缘。在一些非限制性的实施例中，与导管110机械相连的边缘可以被附接到内导管表面。

图2a和2b描绘可扩展的瓣膜化导管的实施例的剖面视图；图2a描绘开启状态的瓣膜化导管，并且图2b描绘闭合状态的瓣膜化导管，所述闭合状态可以导致瓣膜的开启的瓣口区域的大部分的闭合，同时保留开启的隙区域。

图2a和2b两者图示说明其中包括瓣膜结构220的导管210。在图2a和2b描绘的非限制性的实施例中，瓣膜结构220可以由两个瓣叶225a和225b构成。可以理解，瓣膜结构220的可替换的实施方案可以包括一个瓣叶、三个瓣叶或任何数目的瓣叶。图2a描绘开启状态的瓣膜化导管，其中由于流体流动的力，瓣膜瓣叶225a和225b可以被分开一些距离并且可以附加地至少部分倾向导管210的内表面。在开启状态，瓣膜瓣叶225a和225b可以被设置以在所述瓣膜瓣叶225a和225b之间提供开启的瓣口区域，所述开启的瓣口区域具有与导管210的剖面面积几乎相同的瓣口面积。

图2b描绘闭合状态的瓣膜化导管，在闭合状态，瓣膜瓣叶225a’和225b’可以邻近彼此。在一些非限制性的实施方案中，瓣膜瓣叶225a’和225b’可以彼此边缘对边缘。在一些其他非限制性的实施方案中，瓣膜瓣叶225a’和225b’可以至少部分地彼此重叠。在一些其他非限制性的实施方案中，瓣膜瓣叶225a’和225b’可以是穹状或部分穹状的。图2b图示说明与瓣膜结构220相关联的其他可能的特征。这样的附加特征可以包括将瓣膜瓣叶225a’和225b’的至少一部分衔接在一起的结合部230，以及在至少一个瓣叶(225a’、225b’或两者)的至少一个自由边缘和导管210的内表面之间的隙235。

一般地，合并在瓣膜化导管中的瓣膜结构可以由与构成导管的那些材料相同的材料构造，包括，没有限制，可塑性形变的材料、弹性材料、不可形变的材料或其混合物。在一些实施例中，瓣膜结构可以由与导管相同的材料构成并且具有与导管相同的机械性能。在一些其他的实施例中，瓣膜结构可以由于导管相同的材料构成但是具有不同于导管的机械性能的机械性能。在一些附加的实施例中，瓣膜结构可以由与导管的那些材料不同的材料构成。在一个实施例中，导管、瓣膜结构，或者导管和瓣膜结构两者都可以由已经覆有抗凝血剂材料的聚合物制作。在一些附加的实施例中，导管、瓣膜结构，或者导管和瓣膜结构两者都可以合并生物活性覆层。

在另一个实施方案中，瓣膜化导管可以包括具有第一导管层的导管，所述第一导管层具有与第二导管层的外表面物理连通的内表面，并且瓣膜结构被设置在第二导管层内。作为这样的多层瓣膜化导管的一个实施例，第一导管层可以由具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度的第一可塑性形变的材料构成，并且第二导管层可以由与第一层相同的可塑性形变的材料构成。在可替换的实施例中，多层瓣膜化导管可以由这样的第一导管层和第二导管层构成，所述第一导管层含有具有约0.1mpa至约4mpa的屈服强度的第一可塑性形变的材料，所述第二导管层由可以与第一材料不同的第二材料构成。在再另一个实施例中，瓣膜化导管可以具有由编织材料构成的第一导管层、由编织材料构成的第二导管层，或者第一导管层和第二导管层两者每个均可以由编织材料构成。在多层瓣膜化导管的一些实施方案中，第一导管层可以是可生物降解的。在多层瓣膜化导管的一些可替换的实施方案中，第一导管层可以包括不可塑性形变的材料。在再另一个实施方案中，多层瓣膜化导管可以包括作为第二导管层的一部分的支架。

为了保证在导管的整个寿命中维持合适的瓣膜功能，包括扩展，本文公开计算机优化过程，所述计算机优化过程可以准确并精确地模拟不同的瓣膜瓣叶设计在改变的位置上并且在贯穿导管扩展的不同阶段中的几何结构。通过计算流体动力学的使用，这些瓣叶几何结构可以在生理流动条件下被模拟。基于这样的模拟，最优瓣叶可以被设计成在贯穿导管的寿命中，在心室舒张期最小化回流并且在心室收缩期最大化开启的瓣口区域。

合并到瓣膜化导管中的瓣膜结构可以至少部分基于在计算装置中实现的建模/优化算法被设计。这样的算法可以被使用来设计能够满足针对当导管径向扩大时流动通过瓣膜化导管的流体的一个或更多个验收准则的瓣膜结构。在一个实施例中，建模/优化算法可以使用来自可能需要导管的实际患者的身体数据。这些建模/优化算法可以包括计算流体动力学(cfd)、固体力学建模及其他优化过程。验收准则可以包括当导管径向扩大并且瓣膜结构在导管内改变位置时流体流动通过瓣膜结构的流体湍流、回流及其他动力学参数的测量。与瓣膜化导管的结构组成部分相关的附加参数可以包括当在开启配置时瓣膜结构的瓣口面积、流动通过开启的瓣膜结构的流体体积，以及与瓣膜结构瓣叶和导管内表面的物理接触有关的测量。

在一个实施方案中，建模和/或优化运算可以被用来减少通过心脏瓣膜结构的舒张回流，以及提高有效瓣口面积及全部心脏瓣膜结构功能。在一个非限制性的实施方案中，至少基于几何参数和固体力学原理，心脏瓣膜瓣叶结构建模程序可以预测地产生一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构模型。在另一个非限制性的实施方案中，可以按照一种或更多种流体流动分析方法，分析一个或更多个固体心脏瓣膜瓣叶结构模型。例如，图3a描述由固体力学模拟算法产生的心脏瓣膜瓣叶的网格结构模型；图3b描述由图3a中的网格结构构造的固体模型。

这种流体流动分析方法的非限制性的实施例可以包括流体结构相互作用(fsi)和计算流体动力学(cfd)模拟。在非限制性的实施方案中，产生心脏瓣膜瓣叶结构模型的迭代优化方法可以包括：(1)基于一套包括一个或多个几何参数的参数运算心脏瓣膜瓣叶结构模型；(2)至少部分地基于一个或更多个流体流动分析方法分析心脏瓣膜瓣叶结构的性能；(3)通过一个或更多个流体流动分析模型运算出的数据运算性能成本函数；以及(4)在某种程度上改变一个或更多个心脏瓣膜瓣叶结构建模参数以最小化瓣膜性能成本函数值。

用于运算心脏瓣膜瓣叶结构的形状和/或尺寸的数学建模和/或优化运算可以包括，没有限制，计算流体动力学(cfd)、固体力学建模、流体结构相互作用(fsi)建模和血液流动优化算法。基于cfd模型的运算可以显示基于心脏瓣膜结构的导管组成部分的曲率的血液流动速度的区别。图4描述这样的流动-速度模拟的实施例。例如，血液流动模型可以指示：与具有较小的曲率半径的导管里的血液流动相反，沿具有大的曲率半径的导管轴的流动更大。例如，cfd模型可以提供数据以表明弯曲导管不应该在导管底部具有心脏瓣膜瓣叶结构，因为心脏瓣膜瓣叶结构下方的瓣叶可能被卡在闭合相，由此导致血栓。

数学运算和/或优化运算可以通过例如一个或更多个计算装置的手段执行。这种计算装置可以包括，没有限制，以下的一个或更多个：中央处理器、数值加速器、静态和/或动态存储器、数据储存装置、数据输入装置、数据输出装置、通信接口和视觉显示器。虽然单一计算装置可以用于这样的运算，也可以使用多个计算装置，例如在共享网络或云端配置中。可以领会到，一个或更多个计算装置可以独立运转或一起运转。另外，一个或更多个用户和一个或更多个计算装置之间的通信可以发生在一个或更多个输入接口装置上，包括，没有限制，键盘、鼠标、轨迹球、触针、语音识别系统和/或触摸板显示器。另外，通过一个或更多个输出接口装置，一个或更多个计算装置可以向一个或更多个用户提供输出信息，所述一个或更多个输出接口装置包括，没有限制，视觉显示器、打印机和/或音频接口。计算装置之间的数据通信可以发生在一个或更多个计算系统通信接口，包括但不限于：串行接口、并行接口、以太网接口、无线接口和/或光纤接口。计算装置之间或计算装置和用户之间的附加通信可以在一个或更多个计算系统通信协议上实现，所述一个或更多个计算系统通信协议包括但不限于：个体域网(如蓝牙)、局域网、广域网和/或卫星网络。

图5是图示说明用于设计由可塑性形变的材料构成的可植入瓣膜化导管的方法的实施方案的流程图。

最初，可以提供500瓣膜化导管建模参数给固体力学建模算法，所述参数包括与受体患者的解剖学和生理学有关的数据。这样的解剖和/或生理数据的实施例可以包括遍及瓣膜化导管内的瓣膜结构的压力、通过瓣膜化导管的流体流动速率，以及可以附接有瓣膜化导管的血管结构的物理测度。还可以提供505要建模的瓣膜化导管的初始径向尺寸。进一步，可以提供与可塑性形变的材料的可扩展性有关的数据给模型。这样的数据可以包括可塑性形变的材料的屈服强度、极限抗拉强度、弹性系数和其他机械性能。附加地，可以确定预期的患者的身体结构上的生长的测量值，或者作为对患者生长的应答的患者生理学的改变的测量值。预期患者的生长信息，和与瓣膜化导管材料的可塑性形变性有关的数据一起，可以被用来估计瓣膜化导管的可扩展性的期望的量。可以提供510这样的可扩展性数据给建模软件作为用于导管的一个或更多个扩展测度。

也可以提供与最初定义的瓣膜结构相关联的物理参数给建模软件。这样的物理参数可以包括，没有限制，导管长度和导管壁厚度。可以提供附加的与瓣膜结构的物理尺寸有关的物理参数给建模软件。这样的物理尺寸的一些实施例可以与可以包括瓣膜结构的瓣膜瓣叶的形状和大小有关。瓣膜瓣叶物理参数的非限制性的实施例可以包括窦形边缘形状、窦形边缘周长、扇形边缘形状、扇形边缘周长、高度、扇形结构高度、基线宽度和结合部长度中的一个或更多个。瓣膜结构建模计算可以随后生成与最初定义的瓣膜化导管的物理和机械性能有关的初始瓣膜化导管的初始数学模型。

表征初始瓣膜化导管的初始模型可以随后被使用在流体流动模拟算法中以确定通过初始瓣膜化导管的流体流动的特点。通过流体流动模拟算法可以随后运算515一个或更多个初始流体流动量度，所述初始流体流动量度包括，没有限制，流体速度分布、流体压力分布和流体体积流量分布。除了来自患者的解剖和/或生理数据，最初提出的导管径向尺寸，以及与瓣膜结构相关联的物理量度之外，在这样的流体流动模拟算法中还可以使用材料的一个或更多个可塑性形变性的特征。

一旦已经运算515初始流体流动量度，表征初始瓣膜化导管的初始数学模型可以被改变以提供表征至少第二瓣膜化导管的至少第二数学模型。所述至少第二瓣膜化导管模型可以与初始瓣膜化导管模型在各种方面不同，所述各种方面包括，但不限于：导管的径向尺寸、瓣膜瓣叶的物理参数、材料的扩展测度，以及与材料的塑性性能有关的一个或更多个测量值(如材料的应力或应变特点方面的变化)。随后可以通过流体流动模拟算法基于瓣膜化导管的所述至少第二模型运算520一个或更多个第二流体流动量度。

可以领会到，流体流动模拟算法可以顺序地应用到附加的瓣膜化导管模型中，之前的瓣膜化导管已经以某种方式改变为随后的瓣膜化导管，每个随后的模型表征随后的瓣膜化导管。因此，例如，可以建模仅在其导管径向尺寸方面不同的一系列瓣膜化导管。这样的系列可以表征随着患者生长并且导管扩展以适应患者生长时，植入的瓣膜化导管随着时间过去的径向变化。瓣膜化导管的径向尺寸随着时间的变化可以由流体流动模拟算法模拟为与每个由此被分析的随后的导管配置相关联的流体流动量度方面的变化。

一旦已经获得一系列的流体流动量度，包括初始流体流动量度和至少第二流体流动量度，可以运算525形变量度。形变量度可以以许多方式由流体流动量度的多重性来运算，所述方式包括，没有限制，流体流动量度的算术平均值、流体流动量度的几何平均值、流体流动量度的调和平均值或流体流动量度的加权平均数。流体流动量度的加权平均数可以被运算为流体流动量度的总和，每个流体流动量度按某个加权因子加权。在一个非限制性的实施例中，加权因子可以来源于与通过具有特定的一组特点(如径向尺寸)的瓣膜化导管结构的流体流动的有效性相关联的流动效率量度或成本函数。效率可以基于流体流动速率、流动期间瓣膜结构内的开启面积或者回流的测量值。

在优化运算完成时，如果运算出的形变量度大于或者等于可接受值，可以使用提供给瓣膜化导管的初始模型的导管和瓣膜结构的物理特点由可塑性形变的材料制造530瓣膜化导管。这样的可接受值的一些非限制性的实施例可以合并针对回流分数(fraction)、开启的瓣口区域和瓣叶/壁接触测量值的百分数中的一个或更多个运算的值。回流分数可以测量通过闭合状态的瓣膜向后流动的流体与通过开启状态的瓣膜向前流动的流体的比率。开启的瓣口区域可以以当瓣膜结构在开启位置时未被瓣膜结构挡住的导管内腔的剖面面积的百分数来运算。导管开放的附加测量值可以包括与导管的内表面接触的瓣膜结构瓣叶的分数(与总瓣叶面积相比)的测量值。可接受值的一些实施例可以包括小于或者等于约30％的回流分数、大于或者等于约80％的开启的瓣口区域，或者小于或者等于约15％的瓣叶/壁接触值。

尽管随着患者生长，由可塑性形变的材料制造的植入的瓣膜化导管可能能够扩展，由此提供一些长期的治疗，但是可能的是，单个的可塑性形变的瓣膜化导管可能不足以帮助患者从新生大小直到完全的成人大小。在这样的例子中，可能必要的是用能够从中间患者年龄直到完全的成人期扩展的第二瓣膜化导管更换初始瓣膜化导管。可塑性形变的瓣膜化导管可以在原位被更换，而不需要切除原来的并用第二瓣膜化导管更换原来的。

图6是可以被用来以第二可扩展的瓣膜化导管更换植入的第一可扩展的瓣膜化导管的一种方法的流程图。

如上文公开的，第一可扩展的瓣膜化导管可能不能够帮助患者生长一段时期后的患者。在一个非限制性的实施例中，导管可以径向扩大到瓣膜结构不再有效地调节血液流动的程度。当瓣膜结构的无效率可能变得明显时，第一瓣膜化导管可能没有扩展到它的完全扩展的状态。在这样的条件下，通过在第一瓣膜化导管内引入第二瓣膜化导管并且在原位扩展所述第二个，第一瓣膜化导管可以被第二瓣膜化导管更换。具体地，扩展装置，如气囊导管，可以被引入到血管中，从而扩展装置接触600第一瓣膜化导管的内表面。扩展装置随后可以在第一瓣膜化导管中被扩展610，由此径向增加第一瓣膜化导管的至少一部分。第二瓣膜化导管可以随后被引入620在已扩展的第一瓣膜化导管的至少一部分内。第二瓣膜化导管可以使用与当第一瓣膜化导管被扩展时用来扩展第一瓣膜化导管相同的扩展装置被引入。可替换地，通过使用替换装置，第二瓣膜化导管可以被引入620。一旦第二瓣膜化导管已经被安放，第二瓣膜化导管也可以被扩展630以提供能够调节通过导管的流体流动的瓣膜结构。

实施例

实施例1：可使用在可植入导管中的第一可塑性形变的材料

图7a描绘可以被用来制造可塑性形变的并且可植入的导管的第一可塑性形变的材料的应力/应变曲线。材料具有约2.1mpa的平均屈服强度和约5mpa的极限抗拉强度。材料在屈服强度下还展示出弹性形变，其特征为约5.9mpa的平均弹性模量。在材料从可弹性形变模式向可塑性形变模式转变处的应力/应变曲线部分，材料展示出在屈服应力点处超过原长度平均36％的延长。由于应力/应变曲线的延伸的区域表明与可弹性形变性相反的可塑性形变性，这样的材料可以有利地被用于能够扩展以满足生长的解剖结构的需要的可塑性形变的导管。

实施例2：可使用在可植入导管中的第二可塑性形变的材料

图7b描绘可以被用来制造可塑性形变的并且可植入的导管的第二可塑性形变的材料的应力/应变曲线。材料展示出约1.7mpa的平均屈服强度和约5.5mpa的极限抗拉强度。材料在屈服强度下还具有弹性形变，其特征为约7.4mpa的平均弹性模量。在材料从可弹性形变模式向可塑性形变模式转变处的应力/应变曲线部分，材料展示出在屈服应力点处超过原长度平均24％的延长。由于应力/应变曲线的延伸的区域表明与可弹性形变性相反的可塑性形变性，这样的材料可以有利地被用于能够扩展以满足生长的解剖结构的需要的可塑性形变的导管。

如不同方面的说明所意指的，本申请中描述的特定实施方案的条款对本公开不作限定。很多改造和变化能够无需背离它的精神和范围进行，因为对于本领域技术人员是显而易见的。从前述描述中，除了本公开列举的那些，在本公开的范围内的功能对等的方法和设备，对于那些本领域技术人员将是显然的。这样的改造和变化意指落入所附的权利要求的范围内的。根据这样的权利要求所赋予权力的对等的全范围，本公开仅被所附的权利要求中的条款限定。也要理解，本公开使用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，而不是有意作限定。

关于本公开中基本上任何多个和/或单个条款的使用，为适用于上下文和/或应用，本领域技术人员能够将多个翻译成单个和/或将单个翻译成多个。为清楚起见，本公开中所述各个单个/多个排列可以明确规定。本领域的技术人员会理解，一般地，本公开中使用的术语，尤其是所附的权利要求所使用的术语(例如，所附的权利要求的主体)，一般意为“开放”术语(例如，术语“包括的(including)”应当理解为“包括的但不限于”，术语“具有(having)”应当理解为“至少具有”，术语“包括(includes)”应当理解为“包括但不限于”等)。

本领域技术人员还要理解，如果意指特定条数的引用权利要求陈述，这样的意思将在所述权利要求中明确地陈述，并且在没有这样的陈述的情况下就不存在这种意思。比如，为了帮助理解，下列所附的权利要求可以含有引导语“至少一个”和“一个或更多个”的使用以引用权利要求陈述。然而，这样的短语的使用不应该解释为包含通过不定冠词“a”或“an”对权利要求陈述的所述引用限制任何特定权利要求包括这样的引用的权利要求陈述为仅包括一个这种陈述的实施方案，即使当同样的权利要求包括引导语“一个或更多个”或“至少一个”以及比如“a”或“an”(例如，“a”和/或“an”应该解读为意思是“至少一个”或“一个或更多个”)的不定冠词；对于使用用于引用权利要求陈述的不定冠词同样适用。另外，即使引用的权利要求陈述的特定条数是明确陈述的，对本领域熟悉的技术人员要识别这样的陈述应该解读为意思是至少陈述的数字(例如，“两个陈述”的直白陈述，没有其他的改造意思是至少两个陈述，或两个或更多个陈述)。本领域技术人员还要理解，事实上，无论是在说明书、权利要求还是图中的描述两种或更多种可更换术语的任何转折词和/或短语，都应该被理解为考虑包括所述术语中的一个、所述术语中的任一个或所有所述术语的可能性。例如，短语“a或b”理解为包括“a”或“b”或“a和b”的可能性。

如被本领域技术人员所要理解的，出于任何和所有目的，比如依据提供已写的说明书，本公开中公开的所有范围也包含任何和所有可能的子范围及其子范围的组合。如也要本领域技术人员所理解的，比如“上至”、“至少”等的语言包括陈述的数字，且如上面公开的，指随后被拆分成子范围的范围。最后，如本领域技术人员所要理解的，范围包括每个个体成员。

从前所述，可以领会到，本公开的多种实施方案是出于说明的目的描述的，并且可以使用多种改造，而不背离本公开的范围和精神。相应地，在下列权利要求指示的真正范围和精神下，公开的多种实施方案不是意在限定。