一种含伊布替尼的口服制剂及制备方法与流程

本发明属于药物制剂
技术领域：
，具体涉及一种含伊布替尼的口服制剂及制备方法。
背景技术：
：伊布替尼，为首个上市的布鲁顿型酪氨酸激酶(btk)抑制剂，由美国pharmacyclics和美国johnson&johnson共同研发，2013年获美国fda批准上市，2014年获欧洲ema批准上市，2016年获日本pmda批准上市，2017年获中国cfda批准上市，商品名为伊布替尼最初获fda批准的适应症为曾接受至少1次既往治疗的套细胞淋巴瘤(mcl)，后又获fda先后批准多个适应症，其中包括慢性淋巴细胞白血病(cll)、携带或不携带del17p删除突变的小淋巴细胞淋巴瘤、waldenstrom的巨球蛋白血症(wm)、至少经1种抗cd20疗法治疗且需系统治疗的复发或难治性边缘区淋巴瘤、既往接受一种或更多种疗法失败的慢性移植物抗宿主病。另外，伊布替尼还处于针对其他适应症的临床研究，包括弥漫性大b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、胰腺癌，急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、中枢神经系统肿瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、非小细胞肺癌、肾细胞癌等等。伊布替尼的作用靶点为布鲁顿型酪氨酸激酶(btk)，该蛋白是非受体蛋白酪氨酸激酶tec家族的成员。btk在1993年被确定为人x-连锁无丙种球蛋白血症(xla)中的缺陷蛋白。这种蛋白在b细胞各个发展阶段均有表达(除了最终分化的浆细胞)，此外在骨髓细胞和红系祖细胞中也有少量表达。btk活化过程复杂，细胞膜上的一些受体受到相应配体的刺激后被激活，活化的受体会募集并磷酸化胞内的信号转导激酶pi3k，磷酸化的pi3k接着将膜上的磷脂酰肌醇二磷酸(pip2)转化为第二信使分子肌醇三磷酸(pip3)。pip3结合到btk的ph结构域，btk随后会被募集至细胞膜，随后btktyr-551残基被syk和lyn激酶磷酸化。btk接着在tyr-223残基进行自磷酸化反应从而具备生理活性。伊布替尼，化学名称：1-{(3r)-3-[4-氨基-3-(4-苯氧基苯酚)-1h-吡唑[3,4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-2-烯-1-酮，分子式：c25h24n6o2，其相对分子质量为440.50，化学结构式：伊布替尼是一种低溶解度高渗透性的药物，属于bcs二类，其易溶于二甲基亚砜，微溶于甲醇，微溶于乙腈，几乎不溶于水。原研公司开发的伊布替尼片剂和胶囊为保证生物利用度，采用将伊布替尼进行微粉化处理后添加表面活性剂十二烷基硫酸钠来增加药物的溶解度，但是按此方法生产的制剂其生物利用度不高，其说明书显示：空腹状态下患者(n＝8)口服吸收的绝对生物利用度为2.9％，进食状态下吸收加倍。微粉化不宜操作，工艺复杂，成本较高，且处方中添加了大量的十二烷基硫酸钠对药物的安全性有潜在的危险。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明公开了一种含伊布替尼的口服制剂及制备方法，口服制剂中采用水溶性聚合物载体来分散伊布替尼，有效提高了制剂中伊布替尼的溶解度和溶出度，同时不添加表面活性剂，提高了制剂的安全性。为了实现上述目的，本发明采用如下技术方案：一种含伊布替尼的口服制剂，包括伊布替尼和水溶性聚合物载体，所述伊布替尼与水溶性聚合物载体的质量比为1:0.1-3。作为优选，上述水溶性聚合物载体为聚维酮、泊洛沙姆、聚乙烯醇、聚丙烯酸、聚乙二醇、非离子型纤维素醚中的一种或几种；所述非离子型纤维素醚为乙基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠中的一种或几种。作为优选，上述水溶性聚合物载体为聚乙二醇6000。作为优选，上述伊布替尼与聚乙二醇6000的质量比为1:0.1-1。作为优选，上述的含伊布替尼的口服制剂，还包括药学上可接受的赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂中的一种或几种。作为优选，上述赋形剂为乳糖、碳酸钙、磷酸氢钙、微晶纤维素、淀粉、甘露醇中的一种或几种；所述粘合剂为羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、聚维酮、预胶化淀粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、玉米淀粉、交聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮中的一种或几种；所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、氢化植物油、硬脂酸、胶态二氧化硅中的一种或几种。作为优选，上述口服制剂为片剂或胶囊剂。一种含伊布替尼的口服制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)将水溶性聚合物载体溶解于水或者浓度为30-95％的乙醇水溶液中，得到质量浓度为20-30％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将伊布替尼分散于水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入药学上可接受的赋形剂，采用双螺杆挤出造粒，制成片剂或胶囊剂。作为优选，上述步骤(2)中喷雾干燥的工艺条件是：进风温度为120-150℃，出风温度为40-60℃，进料速度为5-20ml/min，喷雾气压为0.2-0.5mpa。作为优选，上述步骤(3)中双螺杆挤出造粒的工艺条件是：温度为25-50℃，载量为10-20％，螺杆转速为100-200rpm，饲料螺杆转速为100-150rpm。本发明具有如下的有益效果：(1)本发明采用水溶性聚合物载体来分散伊布替尼，有效提高了制剂中伊布替尼的溶解度和溶出度，无需添加表面活性剂，提高了制剂的安全性；(2)本发明含伊布替尼的口服制剂，有效提高了伊布替尼的生物利用度，达到78％以上；(3)本发明含伊布替尼的口服制剂，其有关物质的含量在高温30天后最高仅为35％，远低于原研药品伊布替尼胶囊和伊布替尼片，有效提高了伊布替尼的稳定性；(4)本发明的制备方法中配制的水溶性聚合物载体溶液的浓度为20-30％，浓度在20％以上，可以避免使用过多的水或乙醇水溶液而造成不必要的资源浪费，并避免乙醇使用过多可能会导致的安全风险，同时，浓度控制在30％以下，可以使水溶性聚合物载体溶液的黏度适中，不易在喷雾干燥过程中堵塞喷枪，影响生产；(5)本发明含伊布替尼的口服制剂无需进行微粉化，将伊布替尼分散于水溶性聚合物载体溶液后喷雾干燥得到伊布替尼固体分散体，然后向得到伊布替尼固体分散体中加入赋形剂，采用双螺杆挤出造粒，该制备方法更为简便，能够用于胶囊和片剂的连续化生产；(6)本发明含伊布替尼的口服制剂采用双螺杆挤出造粒，该法制得的颗粒可压性和溶出均优于高剪切湿法制粒，且连续化生产能降低生产成本，实现规模效应。附图说明下面结合附图和实施例对本发明进一步说明。图1是实施例1高温30天后的液相色谱图；图2是实施例2高温30天后的液相色谱图；图3是实施例3高温30天后的液相色谱图；图4是实施例4高温30天后的液相色谱图；图5是实施例5高温30天后的液相色谱图；图6是实施例6高温30天后的液相色谱图；图7是实施例7高温30天后的液相色谱图；图8是实施例8高温30天后的液相色谱图；图9是对比例1高温30天后的液相色谱图；图10是对比例2高温30天后的液相色谱图。具体实施方式现在结合实施例对本发明作进一步详细的说明。实施例1原辅料：140g伊布替尼、70g聚乙二醇6000、85.5g微晶纤维素、9.9g羟丙基纤维素、23g交联羧甲基纤维素钠、1.6g硬脂酸镁、若干粒0号硬明胶胶囊。制备方法：(1)称取70g聚乙二醇6000，溶解于质量浓度为50％的乙醇溶液中，得到浓度为30％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将140g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入85.5g微晶纤维素、9.9g羟丙基纤维素和23g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与1.6g硬脂酸镁投入到混合机中总混均匀，按照每粒装量330mg用0号硬明胶胶囊填充。实施例2原辅料：140g伊布替尼、70g聚乙二醇4000、85.5g微晶纤维素、9.9g羟丙基纤维素、23g交联羧甲基纤维素钠、1.6g硬脂酸镁、若干粒0号硬明胶胶囊。制备方法：(1)称取70g聚乙二醇4000，溶解于质量浓度为50％的乙醇溶液中，得到浓度为30％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将140g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入85.5g微晶纤维素、9.9g羟丙基纤维素和23g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与1.6g硬脂酸镁投入到混合机中总混均匀，按照每粒装量330mg用0号硬明胶胶囊填充。实施例3原辅料：140g伊布替尼、70g聚乙二醇8000、85.5g微晶纤维素、9.9g羟丙基纤维素、23g交联羧甲基纤维素钠、1.6g硬脂酸镁、若干粒0号硬明胶胶囊。制备方法：(1)称取70g聚乙二醇8000，溶解于质量浓度为50％的乙醇溶液中，得到浓度为30％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将140g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入85.5g微晶纤维素、9.9g羟丙基纤维素和23g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与硬脂酸镁1.6g投入到混合机中总混均匀，按照每粒装量330mg用0号硬明胶胶囊填充。实施例4原辅料：50g伊布替尼、150g聚乙二醇6000、30g微晶纤维素、3g羟丙基纤维素、8g交联羧甲基纤维素钠、1.2g硬脂酸镁、若干粒1号硬明胶胶囊。制备方法：(1)称取150g聚乙二醇6000，溶解于质量浓度为30％的乙醇溶液中，得到浓度为25％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将50g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入30g微晶纤维素、3g羟丙基纤维素和8g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与硬脂酸镁1.2g投入到混合机中总混均匀，按照每粒装量242.2mg用1号硬明胶胶囊填充。实施例5原辅料：50g伊布替尼、150g泊洛沙姆、30g微晶纤维素、3g羟丙基纤维素、8g交联羧甲基纤维素钠、1.2g硬脂酸镁、若干粒1号硬明胶胶囊。制备方法：(1)称取150g泊洛沙姆，溶解于质量浓度为30％的乙醇溶液中，得到浓度为25％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将50g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入30g微晶纤维素、3g羟丙基纤维素和8g交联羧甲基纤维素钠，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与硬脂酸镁1.2g投入到混合机中总混均匀，按照每粒装量242.2mg用1号硬明胶胶囊填充。实施例6原辅料：560g伊布替尼、112g聚维酮、40g甘露醇、80g交聚维酮、4g硬脂酸镁、4g胶态二氧化硅、24gopadry(白色)、适量纯化水。制备方法：(1)称取112g聚维酮，溶解于质量浓度为50％的乙醇溶液中，得到浓度为20％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将560g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入40g甘露醇和80g交聚维酮，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，制粒过程中添加适量纯化水。控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与硬脂酸镁、胶态二氧化硅总混，按照每片片重800mg压片，最后用opadry包衣粉添加适量纯化水配制好的白色包衣液包衣，增重控制在每片片重824mg。实施例7原辅料：560g伊布替尼、56g聚乙二醇6000、80g甘露醇、96g交聚维酮、4g硬脂酸镁、4g胶态二氧化硅、24gopadry(白色)、适量纯化水。制备方法：(1)称取56g聚乙二醇6000，溶解于质量浓度为50％的乙醇溶液中，得到浓度为20％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将560g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入80g甘露醇和96g交聚维酮，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，制粒过程中添加适量纯化水。控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与硬脂酸镁、胶态二氧化硅总混，按照每片片重800mg压片，最后用opadry包衣粉添加适量纯化水配制好的白色包衣液包衣，增重控制在每片片重824mg。实施例8原辅料：140g伊布替尼、140g聚乙二醇6000、20g甘露醇、32g交聚维酮、2g硬脂酸镁、2g胶态二氧化硅、12gopadry(白色)、适量纯化水。制备方法：(1)称取140g聚乙二醇6000，溶解于质量浓度为50％的乙醇溶液中，得到浓度为20％的水溶性聚合物载体溶液；(2)将140g伊布替尼分散于上述水溶性聚合物载体溶液中，搅拌、均质后进行喷雾干燥，控制进风温度为130℃，出风温度为50℃，进料速度为10ml/min，喷雾气压为0.3mpa，得到伊布替尼固体分散体；(3)向伊布替尼固体分散体中加入20g甘露醇和32g交聚维酮，混合均匀后，用双螺杆挤出造粒，制粒过程中添加适量纯化水。控制工艺参数：温度为40℃，载量为15％，螺杆转速为150rpm，饲料螺杆转速为120rpm。制得颗粒再与硬脂酸镁、胶态二氧化硅总混，按照每片片重336mg压片，最后用opadry包衣粉添加适量纯化水配制好的白色包衣液包衣，增重控制在每片片重348mg。性能测试：(1)溶解度将实施例1-8制成的伊布替尼固体分散体溶于20℃水中，制成饱和溶液，再将伊布替尼原料溶于20℃水中，制成饱和溶液。用紫外可见分光光度计在258nm处测定其吸光度，并计算其溶解度，结果见表1。表1伊布替尼原料和伊布替尼固体分散体的溶解度测定结果从表1可以看出，将伊布替尼制成固体分散体后，其溶解度是伊布替尼原料的1600倍以上。其中同一浓度下，聚乙二醇6000相比聚乙二醇4000和聚乙二醇8000形成的固体分散体溶解度更好，可能是由于聚乙二醇不同的聚合度对溶出度改善的差异，一定程度上，聚合度升高可增加其亲水性，而随着聚合度的增大，导致黏度增大，反而阻碍其溶解。相比其他水溶性聚合物载体，伊布替尼和聚乙二醇6000质量比在1:0.1-1范围内形成的固体分散体，其溶解度优于其他水溶性聚合物载体。(2)溶出度取上述实施例1-8制备的伊布替尼胶囊12粒、伊布替尼片12片，按中国药典2015年版二部附录溶出度测定法，采用桨法，75转/分钟，用水作为溶出介质，依法操作，5min、10min、15min、30min、45min、60min时抽取溶液5ml过滤，取续滤液20ul注入液相色谱仪检测溶出度。同时以原研药品伊布替尼胶囊(对比例1)和伊布替尼片(对比例2)为对照，对照结果见表2。表2伊布替尼固体口服制剂的溶出度测定结果从表2可以看出，实施例1-8采用水溶性聚合物对伊布替尼固体分散处理后，显著提高了伊布替尼的溶出速度，与对比例1的原研制剂伊布替尼胶囊和对比例2的伊布替尼片相比，即使去掉了辅料中用于增溶的表面活性剂十二烷基硫酸钠，实施例1-8的伊布替尼固体口服制剂的溶出度也都明显高于对比例1和对比例2，在15min的溶出度均大于85％，达到了快速溶出。相比其他水溶性聚合物载体，伊布替尼和聚乙二醇6000质量比在1:0.1-1范围内形成的固体分散体制成的胶囊、片剂，其溶出度优于其他水溶性聚合物载体。(3)体内药动学试验取家兔60只，分为10组，每组6只，分别灌服实施例1-8，对比例1、对比例2的胶囊和片剂，分别于30min、60min、90min、120min、180min、240min、300min耳缘静脉取血2ml，甲醇超声提取10min，离心，取上清液20ul进行hplc检测含量。将测得的伊布替尼血药浓度数据用3p87软件处理，曲线下面积以梯形法计算，计算生物利用度，结果见表3。表3伊布替尼固体口服制剂的生物利用度auc(h.ng/ml)cmax(ng/ml)tmax(h)f(％)实施例11448.32179.541.589.2实施例21326.11166.191.683.0实施例31257.33155.821.780.6实施例4550.1918.321.681.8实施例5492.6616.151.878.1实施例65688.94710.831.886.7实施例75821.29733.681.688.5实施例81532,65190.231.393.4对比例1260.1932.67216.5对比例21035.66126.12214.3从表3可以看出，伊布替尼按照本发明制备成固体分散体后，采用双螺杆造粒后制成的胶囊、片剂，其体内生物利用度达到78％以上，远远大于伊布替尼原研胶囊、片剂。相比其他水溶性聚合物载体，伊布替尼和聚乙二醇6000质量比在1:0.1-1范围内形成的固体分散体制成的胶囊、片剂，其生物利用度优于其他水溶性聚合物载体。(4)稳定性试验实施例1-8、对比例1、对比例2的胶囊和片剂分别置于60℃烘箱中放置30天，采用hplc法检测，按面积归一法计算有关物质，考察有关物质的变化情况，结果见表4和附图1-10。表4伊布替尼固体口服制剂的稳定性测定结果0天10天30天实施例10.10％0.16％0.24％实施例20.09％0.17％0.30％实施例30.10％0.18％0.32％实施例40.11％0.18％0.34％实施例50.06％0.19％0.35％实施例60.12％0.19％0.28％实施例70.11％0.17％0.26％实施例80.08％0.15％0.21％对比例10.09％0.32％0.82％对比例20.10％0.36％0.91％从表4可以看出，伊布替尼按照本发明制备成固体分散体后，采用双螺杆造粒后制成的胶囊、片剂，在高温60℃条件下放置30天其稳定性明显优于伊布替尼原研胶囊、片剂。相比其他水溶性聚合物载体，伊布替尼和聚乙二醇6000质量比在1:0.1-1范围内形成的固体分散体制成的胶囊、片剂，其稳定性优于其他水溶性聚合物载体。从图1-10也可以看出，实施例1-8的胶囊和片剂的杂质及杂质峰的峰面积均远低于对比例1和对比例2，说明实施例1-8的胶囊和片剂的稳定性均优于对比例1和对比例2。以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。当前第1页12