本发明属于医药领域，具体涉及一种17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体制剂及其制备方法。
背景技术：
17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯，cas号：154229-18-2，其结构式如下所示：
17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯是一种口服的17α-羟化酶/c17,20-裂解酶抑制剂，通过抑制雄激素合成中的关键酶—cyp450c17而降低雄激素水平，且对睾丸和身体其他部位的雄激素都有抑制作用。
17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯为白色结晶性粉末，在水性介质(ph1.2～6.8)中溶解度为0.02mg/ml，在乙腈、甲醇中极微溶解。17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯的水不溶、脂难溶特性，导致其生物利用度差，绝对生物利用度约为45％。因此，开发一种能增加17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯溶出度并提高其生物利用度的固体制剂具有重要的现实意义。
技术实现要素：
针对现有技术存在的问题，本发明提供了一种17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂及其制备方法，目的是大幅提高17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度。
本发明的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂由下述质量份的组分组成：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体10-50份，辅料5-20份；
其中，所述的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体由17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯、增溶剂与载体材料按照质量比1:(0.2～2)：(0.2～2)的比例组成；
所述辅料选自填充剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。
优选的，所述17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂由下述质量份的组分组成：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体20-30份，辅料10-15份；更优选的，所述17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂由下述质量份的组分组成：17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体20份，辅料10份。
优选的，所述的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体由17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯、增溶剂与载体材料按照质量比1:(0.2～1.0)：(0.2～1.0)的比例组成；更优选的，17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体由17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯、增溶剂与载体材料按照质量比1:0.5:0.5的比例组成。
其中，所述的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯原料粒径d90<50μm。
所述的增溶剂为聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(solutolhs-15)、聚山梨酯80、十二烷基硫酸钠中的至少一种，优选聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯(solutolhs-15)。
所述的载体材料是水溶性载体材料，选自聚乙二醇peg、聚维酮pvp、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(hpmcas)以及表面活性剂中至少一种；其中聚乙二醇peg为peg-4000、peg-6000中的一种或两种；所述聚维酮pvp选自pvp-k15至pvp-k90中的至少一种，其中优选pvp-k30；所述hpmcas分为3个型号：l、m和h，每个型号又可细分为粗粒径g和细粒径f两个小规格(粗粒径赋予更好的流动性，而细粒径赋予更好的混合均匀性)；所述表面活性剂类为泊洛沙姆188；优选的，所述载体材料是peg-6000与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯质量比为1：(1～3)的混合物，更优选的，所述载体材料是peg-6000与醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯质量比1：1.5的混合物。
本发明优选的hpmcas为hpmcaslg(颗粒级)，其为具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羟丙氧基、5.0-9.0wt％乙酰基以及14.0-18.0wt％琥珀酰基的hpmcas。
所述的填充剂为甘露醇、乳糖、淀粉和微晶纤维素中的一种或其中两种以上的混合物；优选为甘露醇和微晶纤维素按照质量比1:1的混合物。使用前需分别过80目筛网。
所述的崩解剂为低取代羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钙、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)和交联羧甲基纤维素钠中的一种或其中两种以上的混合物。
所述的粘合剂为羟丙基甲基纤维素或羟丙纤维素。
所述的润滑剂为硬脂酸镁或硬脂富马酸钠中的一种或两种的混合物。
所述的助流剂为胶体二氧化硅或滑石粉中的一种或两种的混合物。
优选的，所述辅料由甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)按质量比1:1:0.1的比例组成。
所述固体制剂具体可为片剂或胶囊剂。
本发明的再一个目的是提供上述17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂的制备方法。
本发明所提供的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂的制备方法包括下述步骤：
(1)溶解：将所述载体材料分散于有机溶剂中，再加入所述增溶剂、17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯，采用超声辅助溶解得到混合液；
(2)喷雾干燥：对步骤(1)的混合溶液进行喷雾干燥，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体粉末；
(3)制备固体制剂：取步骤(2)制备的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯的固体分散体，加入辅料，混合均匀直接压片或灌装胶囊，制备成片剂或胶囊剂剂型，即得17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体的固体制剂。
上述步骤(1)中，所述有机溶剂为无水乙醇、甲醇、体积分数95％乙醇水溶液、乙酸乙酯、异丙醇中的一种，优选体积分数95％乙醇水溶液与甲醇体积比4:1的混合溶剂。
上述步骤(2)中，所述喷雾干燥的工艺参数为：进风风量40～60m3/h，进风温度60～70℃，喷雾速度10g/min，雾化压力0.5mpa，出风温度50～55℃。
上述步骤2)中制备的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体外观呈球形粉末，流动性良好。
与现有技术相比，本发明的特点和有益效果是：
本发明提供的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体固体制剂，药物与载体材料形成固体分散体，采用水溶性材料作为载体制备而成，既可以使药物保持高度分散状态，还对药物具有良好的润湿性，17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯原料以微晶态、胶体分散态或分子分散态存在，具有很大的分散度，当与胃肠液接触后，药物的溶出速度加快，可以促进药物的吸收，提高生物利用度。
本发明提供的固体分散体固体制剂，有着更佳的溶出度，能大幅提高其在难溶性介质中的溶出量，进而提高其生物利用度，从而保证药效。本发明采用粉未直接压片技术，与常规湿法制粒压片技术相比，降低了生产工艺，提高了生产效率，，制备过程比较容易控制，可以实现大规模生产。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此，凡在本发明的精神和原则之内所做的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
下述实施例中的定量试验，均设置三次重复实验，结果取平均值。
下述实施例中所使用的hpmcas为hpmcaslg(颗粒级)，其为具有20-24.0wt％甲氧基、5.0-9.0wt％羟丙氧基、5.0-9.0wt％乙酰基以及14.0-18.0wt％琥珀酰基的hpmcas。
实施例1、本实施例提供了制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
采用的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯原料为粉末，其粒径控制在d90<50μm；所采用的甘露醇、微晶纤维素分别过80目筛，备用。
制备方法，包括下述步骤：
1)称取处方量的peg-6000、hpmcaslg(颗粒级)分散于5l溶剂中(体积分数95％乙醇水溶液与甲醇体积比4:1的混合溶剂)，然后加入hs-15、17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯，采用超声辅助溶解得到混合液。
2)对步骤1)的混合溶液进行喷雾干燥，喷雾干燥工艺条件为：进风风量50m3/h，进风温度65℃，喷雾速度10g/min，雾化压力0.5mpa，出风温度50～55℃，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体粉末。该粉末外观呈球形粉末，流动性良好。
3)将得到的固体分散体粉末与处方量的甘露醇、微晶纤维素以及交联聚乙烯吡络烷酮混合均匀直接压片，得到17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯固体分散体片芯。所得到的片芯为白色片，完整，光洁。
4)配制质量分数12％的欧巴代薄膜包衣预混剂，溶剂为水，取溶剂置搅拌筒内，开启搅拌器使整个液面形成漩涡，以均衡的速度加入欧巴代薄膜包衣预混剂，加料完毕后，将搅拌速度放慢使液面漩涡刚刚消失，持续搅拌45min至包衣粉完全溶散，停机后经80目筛过滤，滤液备用；
取制备好的片芯，筛去细粉后称重，投入预热的包衣锅中，开启包衣机，调整转速10～15转/分，进风温度为55℃～65℃，片床温度达到35℃～40℃时喷包衣液，待衣层致密，厚薄均一，干燥牢固，包衣增重约为2.5％时结束包衣。所得的薄膜衣片，衣膜完整、光洁，色泽均匀。
实施例2、本实施例提供了制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法同时实施例1。
实施例3、本实施例提供了制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法同时实施例1
实施例4-5、制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法同时实施例1。
实施例6-8、制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
制备方法同时实施例1。
实施例9-10、制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
制备方法基本同实施例1。
将上述制剂与实施例1制备的片剂性能进行考察，结果见表1。
表1片剂中不同辅料考察结果
由表1结果可知，选择“甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮(pvpp)按质量比1:1:0.1的比例组成的辅料”作为制备的片剂，崩解较快。
对比例1、制备1000片17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(规格为250mg/片)的处方及制备方法，具体如下：
处方组成同时实施例1。
制备方法如下：
1)称取处方量的hpmcas、peg-6000加热熔融，待完全熔化后，称取处方量的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯(用适量乙醇溶解)、聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯，在慢速搅拌条件下加入到上述熔融物中，全部加入后剧烈搅拌，然后将熔融物在-20℃条件下迅速冷却固化2h，然后置真空干燥箱中20℃干燥过夜，取出，粉碎、过筛后使用。
2)其余步骤同实施例1。
实施例11、17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片体外累计溶出度测定
溶出度试验方法如下：桨法，转速为每分钟50转，900ml溶出介质。分别测定了ph4.5醋酸盐缓冲溶液+0.25％sds、ph6.8磷酸盐缓冲液+2.0％sds中的溶出曲线，在不同的溶出时间内取溶液5ml，用10μm滤膜滤过，取续滤液作为供试品溶液；另精密称取17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯对照品30mg，置100ml量瓶中，加乙腈4ml溶解，加溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。照高效液相色谱法，用十八烷基硅胶键合硅胶为填充剂色谱柱，以乙腈-水-甲酸(550:500:0.5)为流动相，检测波长为252nm，柱温为40℃，精密量取10ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算溶出度，见表2～表3。
表2、片剂在ph4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出度
表3、片剂在ph6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出度
实施例12、17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片的稳定性考察
高温和水分可以增加分子迁移速率，加速重结晶的过程。将本发明制备的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片在温度40℃，湿度75％的条件下存储3个月，与0天制备的产品进行比较。
表417-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片经加速试验后在ph6.8磷酸盐缓冲液中的溶出度
由表4结果可知，本发明制备的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片经加速试验后，其在ph6.8磷酸盐缓冲液中的累积溶出度与初始时相比无显著差异。
表517-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片经加速试验后含量测定
由表5结果可知，本发明制备的17-(3-吡啶基)雄甾-5,16-二烯-3β-醇醋酸酯片经加速试验后，溶剂喷雾干燥法优于溶剂熔融法。