本发明涉及药物制剂加工
技术领域：
，具体地说，涉及一种辅料组合物及其制备方法与应用。
背景技术：
：在药物制备领域，粉末直压因具有工艺过程简单，节能省时、可更好地保护药物稳定性，工业自动化程度高等优点，正越来越多地被医药企业所采用，成为口服固体片剂的首选。不过粉末直压工艺对辅料的要求较高，用于直接压片的辅料必须满足良好的粉体学性质：流动性、可压性、润滑性、含量均一性等。传统的单一辅料很难同时满足以上的所有要求，制约了粉末直压的发展。因此，新型复配辅料应运而生。新型复配辅料是将两种或两种以上单一辅料按特定比例，以特殊的生产工艺如喷雾干燥，流化床干燥，物理/化学修饰，共同结晶等方式进行处理，形成一种具有特定功能、表现均一的辅料。片剂物料经压片机压制成片时，需具有一定的硬度，以保证在包装、运输过程中不发生磨损和裂片。一定压力下，片剂的硬度与物料的可压性有关，可压性良好的物料在较低的压力条件下即可产生较大的硬度。同时，常规片剂要求在遇水后短时间内能够崩解，以释放其中的药物，分散片对崩解性能要求更高，崩解时间应≤3分钟。若物料可压性差，往往需要提高压片时的压力，以增加其硬度，保证包装和运输过程中片的完整性，但压力过大会影响药物的崩解，造成崩解时间过长。因此，需要对片剂物料进行进一步研究，以解决上述技术问题。技术实现要素：针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种可有效提升药物片剂可压性，使其可兼顾硬度及崩解性能的辅料组合物。为了实现该目的，本发明的技术方案如下：一种(用于药物片剂的)辅料组合物，包括填充剂和第一崩解剂，所述辅料组合物为颗粒状；所述填充剂为微晶纤维素，所述第一崩解剂为低取代羟丙纤维素；所述微晶纤维素和所述低取代羟丙纤维素的质量之和占所述辅料组合物总质量的90％-99％，所述微晶纤维素和所述低取代羟丙纤维素的质量比为(60-98)：(1-30)；所述辅料组合物的颗粒的比表面积≥6.0m2/g，粒径d90≤200μm。由于不同药物活性成分的溶解性、吸湿性、流动性等理化性质各有不同，这使得在将它们制为药物片剂时，现有技术中往往针对不同的活性成分，对应研究不同的辅料配方，以使得制备原料整体可以获得理想的粉体学性质，来在压制时满足生产、包装、运输等环节对于硬度的要求，且保证药物崩解的速率，以发挥片剂药物的功能。而本发明经研究发现，在片剂制备时，可从辅料与活性成分的化学性质及物理结构配合的角度进行研发，从而获得可适用于多种活性成分的通用片剂辅料。具体地，本发明发现当仅采用微晶纤维素这一种填充剂，再配合特定比例的低取代羟丙纤维素，将两者以高于90％的比例作为辅料组合物的主要成分时，将所有辅料组分整体制为在特定粒径下具有特定比表面积的疏松多孔颗粒状结构后，可与具有5-100μm平均粒径、35-50度休止角、高溶解度的一类活性成分通过特定的嵌合结构及特定的表面积、表面能，来既实现片剂硬度的提升，又缩短片剂的崩解时间，从而使得在后续新品种的片剂制备时，可通过考量活性成分的特定物理指标，即可对应获得同时具备理想生产和使用性能的片剂，无需每开发一种活性成分就再次反复研究与之配套的辅料组成与混合制备方式。本发明中，所述微晶纤维素和所述低取代羟丙纤维素的质量比优选为(80-97)：(2-5)，在保证物料流动性的前提下，获得更好的崩解性和可压性。本发明中，所述颗粒的比表面积优选≥6.8m2/g，以结合着各原料的理化性质，实现更佳的可压性和崩解速率。本发明中，所述低取代羟丙纤维素的羟丙基含量为11％，平均粒径约为50μm，以与其他组分配合后，既保证片剂的粘结力，又实现理想的崩解性能。和/或，所述微晶纤维素的粒径为d90＝100～300μm，以使辅料组合物具有适宜的粒径，提高与活性成分混合后的均匀性，并具有较好的流动性。本发明中，所述辅料组合物还包括润滑剂和助流剂；所述润滑剂为硬脂富马酸钠、硬脂酸镁、硬脂酸中的一种或多种；所述助流剂为胶态二氧化硅和/或滑石粉。优选，所述微晶纤维素和所述低取代羟丙纤维素的质量之和与所述润滑剂的质量比为(61-99)：(0.1-3)；更优选为(82-99)：(0.5-1)，以保证压片过程中无粘冲现象，各原料可易组合压制成特定结构。本发明中，按重量份计包括：1-30份的低取代羟丙纤维素，60-98份的微晶纤维素，0.1-3份的润滑剂和0.1-2份的助流剂；优选包括：2-5份的低取代羟丙纤维素，80-97份的微晶纤维素，0.5-1份的润滑剂和0.2-1份的助流剂。本发明综合考量了辅料中各组分相互作用的理化性质，确定了润滑剂和助流剂的选择和配比，以使得制备得到的辅料颗粒可在特定组成下，实现本发明限定的物理结构，从而更好地发挥与特定物理性能的活性成分的配合效果。本发明中，所述辅料组合物还包括第二崩解剂；所述第二崩解剂为交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲淀粉钠中的一种或多种；所述第二崩解剂与所述第一崩解剂的质量比为(0.5-15)：(1-30)。在本发明的辅料组合物体系中，额外加入特定用量和组成的第二崩解剂后，可在不大幅影响强度的情况下，进一步提升崩解性能。本发明中，所述辅料组合物还可包括按重量份计0.1-2份的矫味剂；所述矫味剂为三氯蔗糖、香精、糖精钠、阿司帕坦中的一种或多种。本发明还提供一种制备上述辅料组合物的方法，其先将除所述微晶纤维素外的其他组分在分散介质中进行混合，再加入微晶纤维素进行高速剪切。本发明的辅料组合物制备方式可使得各组分充分混合，并实现特定物理结构特性，以满足后续应用于片剂制备的需求。且制得的片剂性能均一，片间差异小。本发明中，所述分散介质为体积浓度为5％～60％，优选为20％-30％的乙醇溶液，以利于组合物中不溶性成分的分散；所述分散介质的用量为所述辅料组合物总质量的10-20倍，以利于物料喷干时进液的稳定性；和/或，高速剪切的转速为5000～20000rpm，时间为5～30min，以利于物料的充分混合且保证组合物在压制中形成特定结构，从而实现与活性成分相互配合获得满足产品要求的片剂的效果。优选，除所述微晶纤维素外的其他组分在分散介质中进行混合的温度为常温～30℃，时间为5～60min。本发明中，在进行高速剪切后还包括喷雾干燥的步骤；优选地，喷雾干燥的进风温度为100～180℃，待出风温度达到90℃时开始进料，并确保出风温度≥60℃。本发明另提供一种上述辅料组合物或上述方法在制备片剂中的应用；优选地，所述片剂的活性成分具有较好的水溶性，溶解度≥10mg/ml，平均粒径为5-100μm，休止角为35-50度。本发明的活性成分的结晶形态可以为片状结晶、层状结晶、颗粒状结晶或表面粗糙的晶体形态等。本发明的辅料组合物可与具有特定物理性质的活性成分混合后直接压片，满足片剂的各项要求。且对于可压性较差的药物，也可适用本发明的辅料组合物。最终制备得到的片剂硬度和崩解性能可同时兼顾，尤其是还可通过调整辅料配方和物理结构来压制成符合分散片要求的片剂。对微粉化活性成分也具有良好的包容性。所述活性成分可为阿替洛尔、对乙酰氨基酚、盐酸普萘洛尔、氢氯沙坦钾等，或其药学上可接受的盐。优选，所述活性成分与辅料组合物的质量比为(0.1～40)：(60～99.9)。本发明还提供一种片剂组合物，其包含上述辅料组合物或上述方法制备得到的辅料组合物。本发明的有益效果至少在于：1、本发明通过对常规辅料的研究，找到了一种辅料配比和物理性质在特定限定下，可提高具一类特定物理性质的活性成分的片剂的可压性，并兼具较优的崩解性能的方案。可节省针对不同活性成分购买、检验不同辅料，寻找配套辅料配方所需的时间，极大提高了生产效率。2、本发明的辅料组合物采用特定的高剪切及喷雾干燥工艺，保证了辅料组合物颗粒的比表面积大，粒径小，流动性、可压性、崩解性良好，更易混匀且不易分层。且工艺设备简单、方法易行、可控，可解决多种单一辅料混合工艺复杂、耗时长、检验繁琐等问题，适于大规模生产。3、本发明还选择性地加入矫味剂，来改善成品药物的口感，尤其提升了儿童用药的顺应性，减少儿童对服用药物的抗拒。4、本发明方法中辅料组合物颗粒是在干燥后再与活性成分混合，避免了片剂制备时干燥高温对活性成分稳定性的影响，而且杂质含量低。具体实施方式下面将结合实施例对本发明的优选实施方式进行详细说明。需要理解的是以下实施例的给出仅是为了起到说明的目的，并不是用于对本发明的范围进行限制。本领域的技术人员在不背离本发明的宗旨和精神的情况下，可以对本发明进行各种修改和替换。下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。本发明具体实施方式部分所用的微晶纤维素粒径为d90＝100～300μm、低取代羟丙纤维素羟丙基含量为11％，平均粒径约为50μm、交联羧甲基纤维素钠购自荷兰dmv、胶态二氧化硅购自安徽山河药用辅料股份有限公司、交联聚维酮购自德国basf、硬脂富马酸钠购自nitikapharmaceuticalspecialitiespvt.ltd。片重采用电子天平称量测试；硬度采用硬度仪测定；崩解时间依据《中国药典》2020版四部通则0921崩解时限检查法，以水为介质进行测试。实施例1本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表1。表1名称作用比例用量微晶纤维素填充剂95％95g低取代羟丙纤维素崩解剂2％2g交联羧甲基纤维素钠崩解剂1％1g硬脂富马酸钠润滑剂0.5％0.5g胶态二氧化硅助流剂1.5％1.5g制备方法包括以下步骤：称取50％乙醇溶液1kg，搅拌状态下加入低取代羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠，室温下搅拌0.5h使分散均匀。加入微晶纤维素，使用高速剪切机分散20min，转速设置10000rpm，将混悬液喷雾干燥，设置进风温度180℃，待出风温度达到90℃开始进料，出风温度80℃。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表2。表2检测项目检测方法结果水分干燥失重法3.89％休止角通过物料堆积的tan值，计算休止角32.2°粒径(d90)用粒度分布仪(干法)测定粒径152.1μm比表面积氮气吸附法7.2m2/g本实施例进一步进行药物片剂的制备，制备方法如下：取阿替洛尔(溶解度为13.5mg/ml，平均粒径为54.2μm，休止角为42度)1份，与上述制得的辅料组合物5份，混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片的片重、硬度、崩解时间等进行测定，测试结果见表3，其中共选取制备得到的片剂22片，分别进行片重、硬度、崩解时间的测定。选取制备得到的片剂33片，进行脆碎度的测试。表3检测项目实验结果片重192～211mg硬度86.5～97.3n脆碎度0.1％崩解时间≤1min08s实施例2本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表4。表4名称作用比例用量微晶纤维素填充剂88％88g低取代羟丙纤维素崩解剂9％9g硬脂富马酸钠润滑剂0.5％0.5g胶态二氧化硅助流剂1.5％1.5g三氯蔗糖矫味剂0.5％0.5g草莓香精矫味剂0.5％0.5g制备方法包括以下步骤：称取20％乙醇溶液1.5kg，搅拌状态下加三氯蔗糖、草莓香精、低取代羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅，室温下搅拌1h分散均匀，最后加入微晶纤维素，用均质机对其进行混合、剪切，转速设置10000rpm，对溶液中的辅料进行分散剪切，20min后通过喷雾干燥方式，设置进风温度180℃，待出风温度达到90℃开始进料，调节蠕动泵转速，确保出风温度在90℃左右，制备所需样品。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表5。表5本实施例进一步进行药物片剂的制备，制备方法如下：取阿替洛尔(溶解度为13.5mg/ml，平均粒径为54.2μm，休止角为42度)1份，与上述制得的辅料组合物5份，混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表6。表6依据实施例2，将样品加入水中，处方中的三氯蔗糖使样品水溶液口感偏甜，草莓香精特有的草莓香味可降低服用者对药物的抗拒，尤其适合儿童用分散片、口崩片等。实施例3本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表7。表7名称作用比例用量微晶纤维素填充剂91％91g交联羧甲基纤维素钠崩解剂1％1g低取代羟丙纤维素崩解剂5％5g硬脂富马酸钠润滑剂0.5％0.5g胶态二氧化硅助流剂1.5％1.5g三氯蔗糖矫味剂0.5％0.5g草莓香精矫味剂0.5％0.5g制备方法包括以下步骤：称取20％乙醇溶液1.5kg，搅拌状态下加三氯蔗糖、草莓香精、低取代羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠，室温下搅拌0.5h后使分散均匀，最后加入微晶纤维素，同时用均质机对其进行混合、剪切，分别设置转速10000rpm、15000rpm、20000rpm三个处理，对溶液中的辅料进行分散剪切，10min后通过喷雾干燥方式，设置进风温度180℃，待出风温度达到90℃开始进料，调节蠕动泵转速，确保出风温度在90℃左右，制备所需样品。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表8。表8取盐酸普萘洛尔(溶解度100mg/ml，粒径为35.6μm，休止角为40度)1份，与上述制得的辅料组合物4份，混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(每个处理22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表9。表9检测项目10000rpm15000rpm20000rpm片重182～195mg188～199mg180～196mg硬度88～96n88～93n81～99n崩解时间≤58s≤1min10s≤1min14s不同转数混合剪切，对成品压片后崩解时间略有影响，且剪切速度越快，喷干后制得的成品粒径越小，更适合与微粉化的药物混合。实施例4本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表10。表10名称作用比例用量微晶纤维素填充剂91％91g交联羧甲基纤维素钠崩解剂1％1g低取代羟丙纤维素崩解剂5％5g硬脂富马酸钠润滑剂0.5％0.5g胶态二氧化硅助流剂1.5％1.5g三氯蔗糖矫味剂0.5％0.5g草莓香精矫味剂0.5％0.5g制备方法包括以下步骤：称取30％乙醇溶液1kg，搅拌状态下加三氯蔗糖、草莓香精、低取代羟丙纤维素、硬脂富马酸钠、胶态二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠，室温下搅拌1h使分散均匀，最后加入微晶纤维素，同时用均质机对其进行混合、剪切，分别设置转速10000rpm，对溶液中的辅料进行分散剪切，分别剪切20min、30min后通过喷雾干燥方式，设置进风温度180℃，待出风温度达到90℃开始进料，调节蠕动泵转速，确保出风温度在90℃左右，制备所需样品。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表11。表11取盐酸普萘洛尔(溶解度100mg/ml，粒径为35.6μm，休止角为40度)1份，与上述制得的辅料组合物4份，混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(每个处理22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表12。表12检测项目20min30min片重187～201mg192～202mg硬度88～95n83～98n崩解时间≤1min28s≤2min12s在相同转数下，混合时间越长，喷干后成品粒径越小。可通过剪切转数和剪切时间，控制喷干后成品的粒径范围，以适应不同粒径药物的混合需求。实施例5本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表13。表13制备方法同实施例2。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表14。表14本实施例进一步进行药物片剂的制备，制备方法同实施例2，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表15：表15检测项目实验结果片重193～206mg硬度92～98n崩解时间≤1min42s实施例6本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表16。表16名称作用比例用量微晶纤维素填充剂65％65g低取代羟丙纤维素崩解剂29％29g硬脂酸镁润滑剂3.0％3.0g滑石粉助流剂2.0％2.0g三氯蔗糖矫味剂0.5％0.5g草莓香精矫味剂0.5％0.5g制备方法包括以下步骤：称取20％乙醇溶液1.5kg，搅拌状态下加三氯蔗糖、草莓香精、低取代羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉，30℃搅拌10min分散均匀，最后加入微晶纤维素，用均质机对其进行混合、剪切，转速设置5000rpm，对溶液中的辅料进行分散剪切，30min后通过喷雾干燥方式，设置进风温度120℃，待出风温度达到90℃开始进料，调节蠕动泵转速，确保出风温度在70℃左右，制备所需样品。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表17。表17取氯沙坦钾(溶解度大于1g/ml，粒径为67.6μm，休止角为46度)1份，与上述制得的辅料组合物1.5份，混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表18：表18检测项目实验结果片重197～212mg硬度72～83n崩解时间≤3min42s实施例7本实施例提供一种本发明的辅料组合物及其制备方法。具体配方见表19。表19制备方法同实施例1(将加入交联羧甲基纤维素钠的步骤改为加入交联聚维酮)。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表20。表20取氯沙坦钾(溶解度大于1g/ml，粒径为67.6μm，休止角为46度)1份，与上述制得的辅料组合物4份，混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表21：表21检测项目实验结果片重189～201mg硬度88～96n崩解时间20s内全部崩解对比例1本对比例提供一种辅料组合物及其制备方法。具体配方见表22。表22名称作用比例用量微晶纤维素填充剂60％60g低取代羟丙纤维素崩解剂25％25g交联羧甲基纤维素钠崩解剂13％13g硬脂富马酸钠润滑剂0.5％0.5g胶态二氧化硅助流剂1.5％1.5g制备方法同实施例1。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表23。表23检测项目检测方法结果水分干燥失重法3.78％休止角通过物料堆积的tan值，计算休止角43.3°粒径(d90)用粒度分布仪(干法)测定粒径132.3μm比表面积氮气吸附法5.02m2/g本对比例进一步进行药物片剂的制备，制备方法同实施例1，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，选取制备得到的片剂33片，进行脆碎度的测试。测试结果见表24：表24检测项目实验结果片重194～212mg硬度66～78n脆碎度1.1％崩解时间≤25s对比例2本对比例提供一种辅料组合物及其制备方法。具体配方与实施例2相同，区别仅在于制备时将20％乙醇改为95％乙醇，将进风温度由180℃改为140℃。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表25。表25本对比例进一步进行药物片剂的制备，制备方法同实施例2，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表26：表26对比例3本对比例提供一种辅料组合物及其制备方法。具体配方和制备方法与实施例1相同，区别仅在于：配方中以交联聚维酮替代低取代羟丙纤维素。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表27。表27本对比例进一步进行药物片剂的制备，制备方法同实施例1，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，选取制备得到的片剂33片，进行脆碎度的测试。测试结果见表28：表28检测项目实验结果片重195～213mg硬度69～82n脆碎度0.9％崩解时间≤1min10s对比例4本对比例提供一种辅料组合物及其制备方法。具体配方与实施例2相同，区别仅在于：制备时将阿替洛尔与所有辅料组合物中的组分按实施例2中的配比先整体混合，过60目筛5次混合均匀，测定理化性质，之后再直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表29、表30。表29表30检测项目实验结果片重192～211mg硬度88～99n崩解时间≤1min40s对比例5本对比例提供一种辅料组合物及其制备方法。具体配方见表31。表31名称作用比例用量微晶纤维素填充剂55％55g低取代羟丙纤维素崩解剂36％36g交联羧甲基纤维素钠崩解剂8％8g硬脂富马酸钠润滑剂0.8％0.8g胶态二氧化硅助流剂0.2％0.2g制备方法同实施例1。对所制得的辅料组合物的理化性质进行测试。测试结果和方法见表32。表32检测项目检测方法结果水分干燥失重法3.26％休止角通过物料堆积的tan值，计算休止角43.9°粒径(d90)用粒度分布仪(干法)测定粒径196.5μm比表面积氮气吸附法1.70m2/g本对比例进一步进行药物片剂的制备，制备方法同实施例1，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，选取制备得到的片剂33片，进行脆碎度的测试。测试结果见表33。表33检测项目实验结果片重189～220mg硬度97～134n脆碎度1.1％崩解时间≤2min17s对比例6本对比例提供一种药物片剂，其采用5份实施例1制备得到的辅料组合物颗粒，与1份苯磺酸氨氯地平(溶解度3.5mg/ml，粒径为16.2μm，休止角为52.8度)混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，测试结果见表34。表34检测项目实验结果片重178～217mg硬度87～99n崩解时间≤7min16s对比例7本对比例提供一种药物片剂，其采用5份实施例1制备得到的辅料组合物颗粒，与1份阿替洛尔(溶解度为13.5mg/ml，平均粒径为120μm，休止角为38度)混合均匀后直接压片，保持填充和压力不变，对所压片(共22片)的片重、硬度、崩解时间分别进行测定，选取制备得到的片剂33片，进行脆碎度的测试。测试结果见表35。表35检测项目实验结果片重198～214mg硬度58～73n脆碎度1.5％崩解时间≤54s虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。当前第1页12