一种利伐沙班片及其制备方法与流程

：
1.本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种利伐沙班片及其制备方法。


背景技术：

2.利伐沙班(rivaroxaban)，化学名称为5-氯-氮-((5s)-2-氧-3-[-4-(3-氧-4-吗啉基)苯基]-1,3-唑烷-5-基-2-噻吩-羧酰胺，分子结构式如下：
[0003][0004]
利伐沙班一种低分子量的具有高选择性抑制xa因子的口服抗凝药，用于预防髋关节或膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成。xa因子是外源性和内源性凝血途径的交汇点，是凝血过程中的关键点，利伐沙班可以选择性、直接抑制xa因子活性，从而抑制凝血酶的生成和血栓的形成。利伐沙班的药代动力学研究显示，其起效迅速，给药后2-4小时可以快速达到血浆浓度峰值。绝对生物利用度高达80-100％。而且服用后1-4小时即可获得最大抑制xa因子的作用，抗xa活性维持时间长，长达24小时。
[0005]
利伐沙班由德国拜耳制药公司开发，于2008年9月30日获得欧盟许可上市，首次批准其用于治疗选择性髋或膝关节置换手术的患者预防静脉血栓栓塞。利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市，并于2009年6月在中国正式上市，商品名为拜瑞妥。利伐沙班为脂溶性药物，在二甲基亚砜中溶解，在甲醇或水中几乎不溶，在25℃条件下，水性介质中溶解度仅为5-7mg/l，导致其制剂体外溶出度差，体内生物利用度非常低。目前现有的利伐沙班片剂的溶出度较低，稳定性较差，且药物杂质较多，最终影响疗效。


技术实现要素：

[0006]
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种利伐沙班片及其制备方法，该利伐沙班片的溶出速度快，稳定性高，杂质含量少，制备方法简单易操作。
[0007]
本发明一方面提供了一种利伐沙班片，包括以下重量份的各组分：利伐沙班10-20份、微晶纤维素37-67份、甘露醇12-22、海藻酸钠3-6份、羟丙基环糊精1.5-3份、交联羧甲基纤维素钠4.2-7份、聚维酮k
60 1.2-2.8份、硬脂酸镁0.7-1.5份和月桂醇硫酸镁0.4-0.7份。
[0008]
优选地，所述的利伐沙班和海藻酸钠的重量比为3-5:1；进一步优选地，所述的利伐沙班和海藻酸钠的重量比为4:1。
[0009]
优选地，所述的羟丙基环糊精和聚维酮k
60
的重量比为1-2:1；进一步优选地，所述的羟丙基环糊精和聚维酮k
60
的重量比为1.5:1。
[0010]
更优选地，所所述的利伐沙班片包括以下重量份的各组分：利伐沙班16份、微晶纤
维素54份、甘露醇14份、海藻酸钠4份、羟丙基环糊精2.4份、交联羧甲基纤维素钠6.3份、聚维酮k
60 1.6份、硬脂酸镁1.2份和月桂醇硫酸镁0.5份。
[0011]
本发明另一方面提供了一种上述利伐沙班片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0012]
(1)利伐沙班过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为4％的聚维酮水溶液；
[0013]
(2)按重量份取利伐沙班、微晶纤维素、甘露醇、海藻酸钠、羟丙基环糊精，以及1/2重量份的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和月桂醇硫酸镁，搅拌混匀，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，烘干，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0014]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，烘干，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到利伐沙班片。
[0015]
优选地，步骤(2)和(3)中所述的烘干的条件是40-60℃烘干6-10分钟。
[0016]
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
[0017]
本发明提供了一种利伐沙班片及其制备方法。该利伐沙班片的溶出速度快，稳定性高，药物总杂质含量少，本发明还发现通过调整利伐沙班和海藻酸钠配比，药物总杂质含量相应降低；通过调整羟丙基环糊精和聚维酮k
60
的比例，药物的溶出度和稳定性明显提高。另外，本发明提供的利伐沙班片的制备方法工艺简单，容易操作，适合工业化大批量生产。
具体实施方式
[0018]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结合具体实施例进一步阐明本发明，但下述实施例仅为本发明的优选实施例，并非全部。基于实施方式中的实施例，本领域技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得其它实施例，都属于本发明的保护范围。
[0019]
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的药品、材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
[0020]
实施例1
[0021]
一种利伐沙班片，包括以下重量份的各组分：利伐沙班10份、微晶纤维素67份、甘露醇12、海藻酸钠3份、羟丙基环糊精1.5份、交联羧甲基纤维素钠4.2份、聚维酮k
60 1.2份、硬脂酸镁0.7份和月桂醇硫酸镁0.4份。
[0022]
上述的利伐沙班片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0023]
(1)利伐沙班过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为4％的聚维酮水溶液；
[0024]
(2)按重量份取利伐沙班、微晶纤维素、甘露醇、海藻酸钠、羟丙基环糊精，以及1/2重量份的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和月桂醇硫酸镁，搅拌混匀，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，40℃烘干10分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0025]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，40℃烘干10分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成
片，得到利伐沙班片。
[0026]
实施例2
[0027]
一种利伐沙班片，包括以下重量份的各组分：利伐沙班20份、微晶纤维素37份、甘露醇22、海藻酸钠6份、羟丙基环糊精3份、交联羧甲基纤维素钠7份、聚维酮k
60 2.8份、硬脂酸镁1.5份和月桂醇硫酸镁0.7份。
[0028]
上述的利伐沙班片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0029]
(1)利伐沙班过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为4％的聚维酮水溶液；
[0030]
(2)按重量份取利伐沙班、微晶纤维素、甘露醇、海藻酸钠、羟丙基环糊精，以及1/2重量份的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和月桂醇硫酸镁，搅拌混匀，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，60℃烘干6分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0031]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，60℃烘干6分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到利伐沙班片。
[0032]
实施例3
[0033]
一种利伐沙班片，包括以下重量份的各组分：利伐沙班16份、微晶纤维素54份、甘露醇14份、海藻酸钠4份、羟丙基环糊精2.4份、交联羧甲基纤维素钠6.3份、聚维酮k
60 1.6份、硬脂酸镁1.2份和月桂醇硫酸镁0.5份。即，所述的利伐沙班和海藻酸钠的重量比为4:1；所述的羟丙基环糊精和聚维酮k
60
的重量比为1.5:1。
[0034]
上述的利伐沙班片的制备方法，所述的制备方法包括以下步骤：
[0035]
(1)利伐沙班过100目筛，其他辅料过80目筛，按重量份取聚维酮k
60
，加入纯化水，配制成浓度为4％的聚维酮水溶液；
[0036]
(2)按重量份取利伐沙班、微晶纤维素、甘露醇、海藻酸钠、羟丙基环糊精，以及1/2重量份的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁和月桂醇硫酸镁，搅拌混匀，再加入步骤(1)配制好的4/5重量份的聚维酮水溶液，搅拌混匀，50℃烘干8分钟，过20目筛整粒，得到初级颗粒；
[0037]
(3)在步骤(2)得到的初级颗粒中加入剩余的交联羧甲基纤维素钠、硬脂酸镁、月桂醇硫酸镁和聚维酮水溶液，搅拌混匀，50℃烘干8分钟，过20目筛整粒，压片机上压制成片，得到利伐沙班片。
[0038]
实施例4
[0039]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，利伐沙班15份，海藻酸钠5份，即，所述的利伐沙班和海藻酸钠的重量比为3:1。
[0040]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0041]
实施例5
[0042]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，利伐沙班20份，海藻酸钠4份，即，所述的利伐沙班和海藻酸钠的重量比为5:1。
[0043]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0044]
实施例6
[0045]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，羟丙基环糊精2份，聚维酮k
60 2份，即，羟丙基环糊精和聚维酮k
60
的重量比为1:1。
[0046]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0047]
实施例7
[0048]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，羟丙基环糊精2.8份，聚维酮k
60 1.4份，即，羟丙基环糊精和聚维酮k
60
的重量比为21。
[0049]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0050]
对比例1
[0051]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，不加海藻酸钠。
[0052]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0053]
对比例2
[0054]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，不加羟丙基环糊精。
[0055]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0056]
对比例3
[0057]
一种利伐沙班片，与实施例3的区别仅在于，不加聚维酮k
60
。
[0058]
所述的制备方法与实施例3相同。
[0059]
对比例4
[0060]
中国专利cn105267169b中公开了一种利伐沙班片剂及其制备方法，以该发明专利的实施例1所述的利伐沙班片剂作为本对比例。
[0061]
对比例5
[0062]
中国专利cn104055743b中公开了一种含利伐沙班口服制剂的制备方法，以该发明专利的配方8所述的利伐沙班片剂作为本对比例。
[0063]
实验例1
[0064]
溶出度效果检测:
[0065]
检测方法按照溶出度测定法(中国药典2010年版二部附录xc第二法)，测量条件为：以醋酸盐缓冲液(取2.99g醋酸钠，置1000ml水中，加1.66ml冰醋酸和20ml的10％sds溶液，用氢氧化钠溶液或冰醋酸调节ph值至4.50
±
0.1)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转。分别在5、10、20和30min检测溶出度。样品为本发明实施例1-7和对比例1-5所述的利伐沙班片，相同条件重复检测50次，并计算平均值，结果如表1所示。
[0066]
表1：不同样品溶出度(％)
[0067]
组别5min10min20min30min实施例167.485.894.799.2实施例269.886.595.399.4实施例373.689.798.1100实施例473.189.297.699.8实施例573.489.597.999.9实施例672.888.997.299.7实施例770.787.696.599.5对比例165.382.691.795.4对比例261.875.484.589.2对比例354.369.775.981.4
对比例458.173.879.596.7对比例560.383.892.697.2
[0068]
由表1可知，本发明提供的利伐沙班片溶出速度快，30分钟时的累计溶出度均在99％以上。根据实施例3、实施例6-7以及对比例2和3的结果相比，发现羟丙基环糊精和聚维酮k
60
具有协同作用，可通过对羟丙基环糊精和聚维酮k
60
配比的调整，提高药物溶出度。
[0069]
实验例2
[0070]
稳定性试验：
[0071]
参照《中国药典》2010年版附录中药物稳定性考察指导原则要求，将本发明实施例1-7和对比例1-5所述的利伐沙班片，分别在高温(60℃)和高湿(rh92.5％)条件下放置15天后进行检测；另外，进行加速试验检测，条件为40℃
±
2℃，rh75％
±
5％放置6个月。对药物中活性成分、总杂质和溶出度等指标进行考察，结果见表2-4。
[0072]
表2：高温条件下的检测结果
[0073][0074][0075]
表3：高湿条件下的检测结果
[0076][0077]
表4：加速试验检测的检测结果
[0078][0079]
由表2-4可知，本发明实施例1-7所述的利伐沙班片在高温、高湿和加速条件下，其活性成分含量、药物总杂质含量和溶出度的变化并不明显，说明本发明提供的利伐沙班片稳定性好，药物总杂质含量少。根据实施例3-5和对比例1第0天的结果相比发现，通过对利伐沙班和海藻酸钠的调整，药物总杂质含量减少；根据实施例3、6、7以及对比例2和3的结果比较，发现羟丙基环糊精和聚维酮k
60
影响着药物的稳定性，通过对羟丙基环糊精和聚维酮k
60
配比的调整，可提高药物稳定性。
[0080]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例而已，并非对本发明做任何形式上的限制，故凡未脱离本发明技术方案的内容，依据本发明的技术实质对以上实施例所做的任何简单修改、等同变化均视为本发明的保护范围。