本发明属于中药领域，具体涉及一种安胎止吐的药物组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：妊娠恶阻，西医谓之妊娠剧吐，是指孕妇妊娠早期出现恶心呕吐，头晕厌食、恶闻食味、甚至食入即吐等症状，若不及时干预，可致胚胎生长发育缓慢，增加妊娠高血压综合征发病率及钾、钠、氯、钙及酸碱失衡，甚至妊娠终止，更严重时甚至威胁孕妇生命安全。目前西医针对此病尚无兼具安全性及显著疗效的治疗方法。西医治疗方法主要包括支持疗法和药物治疗。支持疗法为用大剂量生理盐水或乳酸盐激素溶液进行液体复苏，然后用含有5％葡萄糖的溶液改善恶心症状，此外，补充血清电解质镁、磷酸盐、钾，并应监测钠水平，为预防韦尼克氏脑病必要时给予100毫克胸腺嘧啶。药物治疗是使用如diclegis、异丙嗪、可乐定、甲氧氯普胺、zofran、米氮平、皮质类固醇类药物等进行药物治疗。这些西药虽然能够治疗妊娠剧吐，但是对孕妇和胎儿具有一定的副作用，如：diclegis会导致嗜睡等不良反应；zofran可能引起明显的过敏反应，并可能与胎儿心脏畸形相关；异丙嗪对胎儿的神经系统有影响；甲氧氯普胺可能导致迟发性运动障碍及先前存在的精神疾病恶化；米氮平可能会增加出生缺陷等等。中医治疗妊娠恶阻有丰富的经验。“妊娠”首见于《金匮要略·妊娠病脉证并治篇》：“妇人得平脉，阴脉小弱，其人渴，不能食，无寒热，名妊娠。”而“恶阻”之名，则首见于《诸病源候论》：“恶阻者，心中馈闷，头眩，四肢烦痛，懈惰不欲执作，恶闻食气。”中医学认为，妊娠恶阻的主要病机是孕妇素体脾胃虚弱，胃失和降，冲脉之气上逆。因素体脾胃虚弱，受孕之后，血聚以养胎，经血不泻，冲脉之气较盛，冲脉附于阳明，其气上逆则犯胃，胃失和降故恶心呕吐；又因脾虚不运则痰湿内生或因阴血聚以养胎，肝血不足，肝气偏旺，肝气横逆犯胃而肝胃不和；又可因呕吐不能制止，饮食少进而致气阴亏损。所以本病的发生以脾胃虚弱、肝胃不和、胃失和降为本。目前，中医治疗妊娠恶阻主要以汤剂、针灸、穴位贴敷等多种手段治疗，具体如下：(1)中药汤剂治疗：包括健脾益胃法，代表方香砂六君子汤、理中汤等加减治疗妊娠恶阻脾胃虚弱证。和胃降逆法以轻量黄连、苏叶、生姜等治疗胃气上逆证。养肝和胃法以和胃降逆汤、顺肝逆气汤等平肝和胃降逆。疏肝和胃法：以小柴胡汤加减治疗。抑肝和胃法以抑肝和胃饮(苏叶，黄连，陈皮，竹茹，钩藤，黄芩，生姜等)治疗肝胃不和证。(2)针刺治疗：谢瑜等选取攒竹、内关、足三里、阴陵泉、中脘、关元、天枢等治疗妊娠恶阻，总有效率96％。阎凌等选取毫针针刺中脘、上脘、下脘、足三里、上巨虚、丰隆、太冲、内关、百会、四神聪等穴位结合西医常规补液治疗，总有效率明显高于单纯西医疗法组，且治疗时间短、复发率低。(3)穴位注射：穴位注射多选取内关、足三里、丰隆穴等穴进行。杨和珍于内关穴穴位注射维生素b6联合氯化钾、维生素c、维生素b6补液治疗，可以明显改善尿酮体及降低妊娠恶阻症状。曹正祥等研究显示穴位注射足三里或丰隆穴配合耳穴神门穴等治疗治愈率达81.8％。(4)中药穴位贴敷法：陈芳观察吴茱萸3g调和麻油5ml外敷涌泉穴治疗妊娠恶阻，观察组疗效明显优于对照组。李红彩运用丁姜和胃膏外敷神阙穴联合静脉输液治疗妊娠恶阻，治疗组4、7天后治愈率优于对照组，治疗后头晕、倦怠、呕吐消失率优于对照组。徐迪红采用丁香、陈皮、半夏各3g调膏外敷神阙穴可改善恶心、呕吐症状及尿酮体结果。此外治疗妊娠恶阻的方法还有耳穴压豆法、穴位隔姜灸法、穴位超声波疗法、中药鼻下熏蒸疗法以及联合治疗法，大量临床试验观察表明，中医药不仅可以减轻患者的症状，还能够有效改善尿酮体等指标，且中医手段较之西医有着安全、经济、低或无毒副作用的优势，值得大力推广。但尚未见使用本发明药物组合物治疗妊娠恶阻。技术实现要素：为了解决上述问题，本发明提供了一种安胎止吐的药物组合物及其制备方法和用途。本发明提供了一种安胎止吐的药物组合物，它是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：木香8～12份，砂仁8～12份，姜半夏8～12份，陈皮8～12份，南沙参16～24份，茯苓8～12份，白术16～24份，苏叶8～12份，黄连1～10份，藿香8～12份，竹茹8～12份，枇杷叶10～20份。进一步地，前述的药物组合物是由如下重量配比的原料药制备而成的制剂：木香10份，砂仁10份，姜半夏10份，陈皮10份，南沙参20份，茯苓10份，白术20份，苏叶10份，黄连5份，藿香10份，竹茹10份，枇杷叶15份。进一步地，前述的药物组合物是由各重量配比原料药的原生药粉、或水或有机溶剂提取物，加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂；优选地，所述制剂为外用制剂；更优选地，所述外用制剂为贴剂或巴布膏剂。本发明还提供了一种制备前述的药物组合物的方法，它包括如下步骤：取各重量配比的原料药，直接打粉，或者加入水或有机溶剂提取，再加入药学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。本发明还提供了一种安胎止吐的贴剂，它是由如下重量配比的原辅料制备而成：木香8～12份，砂仁8～12份，姜半夏8～12份，陈皮8～12份，南沙参16～24份，茯苓8～12份，白术16～24份，苏叶8～12份，黄连1～10份，藿香8～12份，竹茹8～12份，枇杷叶10～20份，卡波姆1～10份，聚乙烯醇2～10份，明胶2～15份，聚丙烯酸3～10份；优选地，它是由如下重量配比的原辅料制备而成：木香10份，砂仁10份，姜半夏10份，陈皮10份，南沙参20份，茯苓10份，白术20份，苏叶10份，黄连5份，藿香10份，竹茹10份，枇杷叶15份，卡波姆1～10份，聚乙烯醇2～10份，明胶2～15份，聚丙烯酸3～10份。进一步地，所述贴剂用于穴位贴敷；优选地，所述穴位为中脘、双侧内关、双侧足三里。本发明还提供了一种前述的贴剂的制备方法，它包括如下步骤：(1)取各重量配比的原辅料；(2)将辅料卡波姆、聚乙烯醇、明胶和聚丙烯酸混合加热，得胶液混合物；(3)称取原料木香、砂仁、姜半夏、陈皮、南沙参、茯苓、白术、苏叶、黄连、藿香、竹茹和枇杷叶加水煎煮，过滤得药液混合物；(4)将药液混合物与胶液混合物均搅拌除去气泡，混合匀质，制备成贴剂；优选地，步骤(3)中，所述加水煎煮为加入8～10倍量的水，煎煮1～1.5小时。本发明还提供了一种安胎止吐的联合用药物，它含有相同或者不同规格的同时或者分别给药的前述的药物组合物或前述的贴剂和补液药物，以及药学上可接受的载体；优选地，所述补液药物为维生素和5％葡萄糖注射液或0.9％生理盐水注射液；更优选地，所述维生素为维生素c和维生素b6；进一步地优选地，所述补液药物为500-1000ml的5％葡萄糖注射液或0.9％生理盐水注射液中含2-3g维生素c、0.1-0.2g维生素b6；更进一步优选地，所述补液药物的使用方式为静脉注射。本发明还提供了前述的药物组合物、前述的贴剂、或前述联合用药物在制备安胎止吐的药物中的用途；优选地，所述药物是用于治疗妊娠恶阻的药物；更优选地，所述药物是用于治疗肝胃不和型妊娠恶阻的药物。本发明还提供了前述的药物组合物、前述的贴剂、或前述联合用药物在制备疏肝健脾、降逆止呕，治疗脾胃虚弱、肝胃不和、胃失和降的药物中的用途。本发明中，苏叶就是紫苏叶，为唇形科植物紫苏perillafrutescens(l.)britt.的干燥叶(或带嫩枝)。藿香为为唇形科草本植物广藿香pogostemincablin(blanco)benth.或藿香agastacherugosus(fisch.etmey)o.ktze.的地上部份。本发明中：白术健脾益胃，补气安胎；黄连清湿热，苦以降上冲之火，苏叶甘辛芳香，通降顺气，用以治疗胎前恶阻，可使正气宣布，邪气潜消；姜半夏、陈皮化痰止呕，木香、砂仁化湿行气，藿香醒脾辟秽和中，茯苓健脾以利湿；竹茹既可化痰止呕、清心除烦，又能防诸药健脾行气温补太过而耗伤胃阴，加南沙参亦能清胃热、养胃阴、健脾气；枇杷叶入胃经，善清胃热、降胃气而止呕哕，配伍半夏可加强止呕之力。诸药合用，共奏健脾疏肝、理气化痰降逆止呕护胃之功，标本兼治。穴位贴敷是经络腧穴治疗与中药治疗的结合，既可调节脏腑气血阴阳又可沟通经脉，有效发挥了两者的双重作用。穴位贴敷不似中药汤剂经胃肠给药，避免了口服药物对妊娠的毒副作用。且本发明创新性的将中药组合物制成药液混合物，与胶质混合物混合匀质后以透皮给药穴位贴敷方式进行治疗妊娠恶阻，不同于以往药物磨粉制膏穴位贴敷的方式，能更好的发挥药物的作用，使药物有效成分更易通过皮肤经毛细血管吸收，同时有效避免了肝脏首过效应，给药过程产生恒定可控的血药浓度，有利于降低毒副反应。本发明创新性的选用卡波姆、聚乙烯醇、明胶、聚丙烯酸为基质材料，加入本发明安胎止吐药物组合物共同制成安胎止吐贴剂。卡波姆是一种高分子共聚物，具有极强的包水性，与皮肤生物粘附性极好，有利于药物有效成分透皮吸收，而且剥离无痛感提高了使用舒适性。其对生态环境无污染，载药量较大，且较高的含水量有利于药物从贴布向皮肤释放，并在水分蒸发的同时带走皮肤局部的热量，使用感清凉舒适，具有对皮肤无致敏及刺激作用，剥离时无疼痛感和残留等优点，易于推广应用。本申请选用卡波姆、聚乙烯醇、明胶、聚丙烯酸为基质材料，加入安胎止吐的药物组合物共同制成安胎止吐贴剂。与传统膏药、敷贴比较，具有以下优势：(1)安胎止吐贴剂舒适性高：由于安胎止吐贴剂是由水溶性高分子框架结构的物质组成，比传统敷贴更加湿润，贴后可以随时微观调整位置，引起粘性较好，不会因再次粘贴而影响粘着力。其不会在皮肤上形成胶固状态，故不会在撕脱时引起扯汗毛、疼痛、局部红肿等情况。(2)安胎止吐贴剂延展性强：本剂型使用无纺布，延展度良好，药膏可随皮肤的伸展而伸缩。(3)安胎止吐贴剂渗透性强：本贴剂中药物可在短时间内快速渗透进入人体皮肤，并迅速到达局部组织。(4)安胎止吐贴剂可靠性高：该剂型基本不会引起过敏等不良反应。药物分子量小，与较大分子、含水量低的硬膏剂相比可靠性显著提高。综上，本发明中药组合物制备成安胎止吐贴剂，结合中医传统穴位贴敷可以调节五脏六腑及全身经络之气血阴阳，有效治疗妊娠恶阻，特别是肝胃不和型妊娠恶阻。同时，安胎止吐贴剂采用外敷方式，避免了口服中药胃肠给药的方式对妊娠的毒副作用。此外，该安胎止吐贴剂使用的基质材料生物相容性好，对生态环境无污染，载药量较大，有利于药物有效成分快速透皮吸收，且剥离无痛感提高了使用舒适性，避免了一般穴位贴敷对皮肤的致敏及刺激作用，具有安全、经济、无毒副作用的优势，具有良好的应用前景。显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。具体实施方式本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。实施例1、本发明药物组合物的制备1、原料药配方：木香10g，砂仁10g，姜半夏10g，陈皮10g，南沙参20g，茯苓10g，白术20g，苏叶10g，黄连5g，藿香10g，竹茹10g，枇杷叶15g。2、制备方法：称取上述原料药，加入8倍量的水煎煮1小时，过滤，所得滤液即为药液混合物。实施例2、本发明药物组合物的制备1、原料药配方：木香8g，砂仁8g，姜半夏8g，陈皮8g，南沙参16g，茯苓8g，白术16g，苏叶8g，黄连1g，藿香8g，竹茹8g，枇杷叶10g。2、制备方法：同实施例1。实施例3、本发明药物组合物的制备1、原料药配方：木香12g，砂仁12g，姜半夏12g，陈皮12g，南沙参24g，茯苓12g，白术24g，苏叶12g，黄连10g，藿香12g，竹茹12g，枇杷叶20g。2、制备方法：同实施例1。实施例4、本发明贴剂的制备1、原辅料配方：卡波姆1～10g，聚乙烯醇2～10g，明胶2～15g，聚丙烯酸3～10g，木香10g，砂仁10g，姜半夏10g，陈皮10g，南沙参20g，茯苓10g，白术20g，苏叶10g，黄连5g，藿香10g，竹茹10g，枇杷叶15g。2、制备方法：(1)将辅料卡波姆、聚乙烯醇、明胶和聚丙烯酸混合加热，得胶液混合物；(2)称取原料药木香、砂仁、姜半夏、陈皮、南沙参、茯苓、白术、苏叶、黄连、藿香、竹茹和枇杷叶，加入8倍量的水煎煮1小时，过滤，所得滤液即为药液混合物。(3)将药液混合物与胶液混合物均搅拌除去气泡，采用常规制备方法，通过混合釜、捏合机以动态静态结合方式混合匀质后，倒入真空装置，成形后贴布及切模，即得。实施例5、本发明药物组合物制备成其他制剂实施例2和实施例3原料药也可以按照实施例4所述方法制备成贴剂。同时，按照实施例1～3所述原料药配比称取各原料药，并按照本领域常规技术手段还可制备成其他常规外用制剂形式。以下通过具体的试验例证明本发明的有益效果。试验例1、本发明药物组合物的临床治疗效果1、临床资料1.1资料来源收集2020年01月01日至2020年06月30日广安市中医院妇产科及成都中医药大学附属医院妇科诊断为肝胃不和型妊娠恶阻患者60例，根据随机数字表进行分组，治疗组和对照组各30例，年龄20-35岁，孕周5-13+6周(13+6周为13周加6天)。1.2诊断标准(1)西医诊断标准：参照《妇产科学》(人民卫生出版社，谢幸主编)中妊娠剧吐的诊断标准制定：①病史：有停经史，有早孕反应，恶心呕吐随妊娠进展逐渐加重；②症状：频繁呕吐，仅能进食少量流质饮食，甚则不能进食导致脱水，严重者出现嗜睡、意识模糊；③体征：精神疲乏，形体消瘦，口唇皮肤干燥，尿量减少等；④实验室检查：尿妊娠阳性、b超确定宫内妊娠，电解质轻度甚至中重度紊乱，尿酮体阳性等。(2)中医诊断标准：参考《中医妇科学》(中国中医药出版社，张玉珍主编)妊娠恶阻篇制定：妊娠早期出现恶心呕吐，不思饮食甚至食入即吐。妊娠恶阻肝胃不和证主要证候：妊娠早期出现恶心，呕吐酸水或苦水，恶闻油腻，烦渴，口干口苦，头胀而晕，胸满胁痛，嗳气叹息，舌淡红，苔微黄，脉弦滑。1.3纳入标准符合妊娠恶阻(妊娠剧吐)诊断标准，且辨证属于肝胃不和证，无严重电解质紊乱及严重酸碱平衡紊乱，无wernicke脑病的患者；同意接受安慰组或治疗组治疗，并自愿签署知情同意书，配合课题组人员试验者。1.4排除及剔除标准①胃肠炎、神经官能性呕吐、脑肿瘤、感染性疾病等消化、神经、内分泌、心脑血管等内科系统疾病者。②血或尿hcg阳性但彩超未证实宫内妊娠者，异位妊娠、葡萄胎、妊娠滋养细胞性疾病者。③合并有先兆流产、妊娠期糖尿病、妊娠期高血压等妊娠合并症者。④穴位贴敷部位有皮肤病者。⑤既往有治疗药物过敏史。⑥有精神疾患或精神状态异常者。⑦纳入后因资料不全或中途终止妊娠者。⑧因治疗引起严重过敏反应或严重不良事件者。⑨自愿退出要求终止试验者。2.方法2.1研究方法将纳入患者按照就诊顺序依次以阿拉伯数字编号，采用随机数表法分为对照组和治疗组。治疗组使用本发明实施例4制备的安胎止吐贴剂；对照组使用安慰剂贴剂，安慰剂贴剂与本发明实施例4安胎止吐贴剂外观、颜色、质地均完全相同。所有贴剂统一密封保存于阴凉干燥处，由药物专员负责接收、处理和分配药物。两组患者皆于停用止吐或镇静药物后进行治疗。对照组：予基础治疗(补液治疗)加安慰剂贴剂治疗。静脉补液采用5％葡萄糖注射液或0.9％生理盐水注射液500-1000ml，加入2-3g维生素c，0.1-0.2g维生素b6静脉滴注；依电解质结果每日补钾3-4g，予10％氯化钾注射液10-20ml加入10％葡萄糖注射液500ml中缓慢点滴；若患者合并代谢性酸中毒，血气分析提示co2结合力小于18mmol/l时，可予5％碳酸氢钠注射液适当补充；根据患者体重、呕吐情况、进食情况、尿量，酌情调整补液量。加用安慰剂贴剂(使用混合釜、捏合机等将食用色素溶液与实施例4的胶液混合物混合制成)，选取中脘、双侧内关、双侧足三里穴进行穴位贴敷，每天1次，每次贴敷4h，5天为一个疗程，治疗两个疗程。治疗组：予基础治疗(补液治疗)加本发明安胎止吐贴剂治疗。即在对照组补液治疗基础上，将安慰剂贴剂改为本发明实施例4制备得到的贴剂，取中脘、双侧内关、双侧足三里穴进行穴位贴敷，每天1次，每次贴敷4h，5天为一个疗程，治疗两个疗程，贴敷时观察皮肤是否有瘙痒、发红等不适，予以记录。2.2观察指标及疗效判定方法①两组治疗前后症状和体征按程度评分，包括恶心呕吐，呕吐酸水或苦水，甚则食入即吐，头晕倦怠，脘腹胀满，口苦咽干等症状改善情况，按轻、中、重程度分为3级，分别记作1、2、3分，并计算临床疗效。②尿酮体水平变化：观察治疗前、治疗7、14d后，将尿酮体水平(－)、(+)、(++)、(+++及以上)，分别记作0、1、2、3分，并对其分数进行统计分析。③妊娠恶心呕吐专用量表(pregnancy-uniquequantificationofemesisandnauseascale,puqe)评价两组治疗前后评分；④疗效评价标准：参照《中药新药临床研究指导原则》拟定：痊愈：恶心呕吐停止，能正常进食，各种症状消失，尿酮体检查连续3次阴性，各项检查均恢复正常。显效：恶心呕吐停止或偶见，纳食改善，各项检查均明显改善，尿酮体检查阴性或减少2个以上“+”。有效：恶心呕吐次数减少，程度减轻，可进食，各项检查有所改善。无效：症状无改善，尿酮体检验持续阳性。有效率＝(痊愈病例数+显效病例数+有效病例数)/总病例数×100％。3、治疗结果(1)本发明药物组合物的临床疗效结果如表1所示。表1.本发明药物组合物的临床疗效结果组别例数痊愈(例)显效(例)好转(例)无效(例)有效率(％)实验组302152293.33％对照组301285583.33％试验结果说明：治疗组的痊愈病例数和总有效率均显著高于对照组，说明本发明安胎止吐贴剂能有效治疗肝胃不和型妊娠恶阻。综上，本发明中药组合物制备成安胎止吐贴剂，结合中医传统穴位贴敷可以调节五脏六腑及全身经络之气血阴阳，有效治疗妊娠恶阻，特别是肝胃不和型妊娠恶阻。同时，安胎止吐贴剂采用外敷方式，避免了口服中药胃肠给药的方式对妊娠的毒副作用。此外，该安胎止吐贴剂使用的基质材料生物相容性好，对生态环境无污染，载药量较大，有利于药物有效成分快速透皮吸收，且剥离无痛感提高了使用舒适性，避免了一般穴位贴敷对皮肤的致敏及刺激作用，具有安全、经济、无毒副作用的优势，具有良好的应用前景。当前第1页12