一种利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用制剂及其应用的制作方法

[0001]
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用制剂及其应用。


背景技术：

[0002]
疼痛是许多疾病诊断的定义特征，是一种令人不愉快的感觉和体验。当外部刺激强度达到阈值时，便会激活伤害性感觉纤维产生神经冲动，神经冲动经传入神经传导至脊髓及中枢从而产生反射性反应及痛觉。常见的疼痛类型包括针刺、高温、挤压等所致的保护性疼痛、炎症性疼痛及神经病理性疼痛。疼痛可持续数小时、数天乃至数年，不仅降低了患者的生活质量，且严重影响他们的心理及身体健康。
[0003]
缓解疼痛的手段主要包括口服镇痛药物及局部注射麻醉药物，以减少神经冲动的产生或阻断神经冲动的传导。但口服给药的起效时间较长，且一般具有较强的胃肠道副作用或其他不良反应，不宜长期用药。局部注射麻醉药物必须由医护人员进行操作，易导致注射部位疼痛，患者顺应性较差。此外，若超剂量使用局部麻醉药物，产生系统麻醉、中枢毒性及心脏毒性的风险大大增加，安全性较低。因此，虽然部分检查或手术已通过局部涂抹麻醉药物以实现局部麻醉或镇痛的目的，但由于使用剂量不精确，且无法长时间持续渗透，该剂型的使用空间较为局限。而透皮贴片具有剂量精确、无创无痛给药、避免胃肠道副作用及首过作用、减少给药频率等优点，提高了给药安全性及患者顺应性。
[0004]
目前，欧美等国家已将局部麻醉剂利多卡因的凝胶贴膏作为带状疱疹后遗神经痛的一线治疗药物。研究表明，利多卡因凝胶贴膏经皮给药时，药物的释放速率较慢，且贴膏中残留量较大，导致活性成分的利用率较低。此外，利多卡因的肝脏代谢产物还具有与活性成分类似的麻醉、抗心律失常活性，若过量使用，不良反应的风险较大。而将利多卡因与其他药物联合使用，可降低利多卡因的给药量，减少不良反应发生率的同时还可实现增效的目的。
[0005]
利多卡因-丙胺卡因药物组合物的乳膏及凝胶已批准用于浅表镇痛及口腔局部麻醉。丙胺卡因与利多卡因类似，均属于酰胺类局部麻醉剂，二者均可通过阻滞钠离子通道，限制钠离子的内流从而阻断神经冲动的产生及传导，发挥局部麻醉或镇痛的作用。利多卡因与丙胺卡因在一定比例下可形成油性共熔物。研究表明，相较于二者单独使用，以上共熔物的经皮渗透速率及吸收程度均显著上升，可提高二者的药效。且二者联用减少了利多卡因及丙胺卡因的使用量，可降低二者的不良反应及毒副作用发生率，提高给药安全性。但上述凝胶及乳膏使用时，无法长期停留，易被衣物擦除；若将其进行封包，则导致操作繁琐。综上可知，目前利多卡因-丙胺卡因药物组合物的制剂仍存在一定缺陷。


技术实现要素：

[0006]
有鉴于此，本发明的主要目的在于提供一种利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用制剂及其应用，以用于局部浅表麻醉或缓解局部疼痛。
[0007]
本发明的技术方案如下：本发明提供了一种利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用制剂，处方组成包括利多卡因、丙胺卡因、骨架基质材料及药学上可接受的外用制剂辅料，其特征在于，利多卡因-丙胺卡因药物组合物在外用制剂中的含量为1%
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10%。其中，利多卡因-丙胺卡因药物组合物以油性共熔物存在。
[0008]
所述外用制剂包括贴剂和凝胶贴膏。其中，利多卡因-丙胺卡因药物组合物以油性共熔物存在于贴剂中；利多卡因-丙胺卡因药物组合物以o/w型微乳存在于凝胶贴膏中。
[0009]
所述贴剂的处方组成包括利多卡因、丙胺卡因、非亲水性基质材料及药学上可接受的外用制剂辅料，所述凝胶贴膏的处方组成包括利多卡因、丙胺卡因、乳化剂、亲水性凝胶基质材料及药学上可接受的外用制剂辅料。
[0010]
所述外用制剂的处方组成中添加了骨架基质材料，包括亲水性凝胶基质材料及非亲水性基质材料。其中，非亲水性基质材料包括溶剂型、乳液型及热熔型基质材料。
[0011]
亲水性凝胶基质材料包括但不限于明胶、阿拉伯胶、不同聚合度的聚丙烯酸及其钠盐、羧甲基纤维素钠、卡波姆、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮中的一种或多种。
[0012]
非亲水性基质材料包括但不限于聚丙烯酸酯类及其衍生物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物（sis）、聚异丁烯类及其衍生物、硅橡胶、硅酮中的一种或多种。
[0013]
所述外用制剂的处方组成中添加了药学上可接受的外用制剂辅料，包括但不限于增粘剂、保湿剂、透皮促进剂、乳化剂、抗氧化剂、填充剂、防腐剂中的一种或多种。
[0014]
增粘剂包括但不限于萜烯树脂、聚苯丙烯树脂、松香树脂中的一种或多种。
[0015]
保湿剂包括但不限于甘油、山梨醇、尿囊素、聚乙二醇中的一种或多种。
[0016]
透皮促进剂包括但不限于丙二醇、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、薄荷脑中的一种或多种。
[0017]
乳化剂包括但不限于聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、单硬脂酸甘油酯、磷脂中的一种或多种。
[0018]
抗氧化剂包括但不限于二丁基羟基甲苯、生育酚、抗坏血酸及其盐中的一种或多种。
[0019]
填充剂包括但不限于高岭土、二氧化钛、碳酸钙、硅酸中的一种或多种。
[0020]
防腐剂包括但不限于对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯中的一种或多种。
[0021]
所述外用制剂中，贴剂含药层的处方组成包括但不限于：利多卡因 1%-10%丙胺卡因 1%-10%聚丙烯酸酯(duro-tak 180-129a) 10%-50%生育酚 5%-15%高岭土 0%-20%丙二醇 0.1%-5%对羟基苯甲酸甲酯 0.1%-5%。
[0022]
所述外用制剂中，贴剂含药层的处方组成包括但不限于：利多卡因 1%-10%
丙胺卡因 1%-10%sis d1163p 10%-50%萜烯树脂 10%-30%液体石蜡 20%-30%二丁基羟基甲苯 5%-15%高岭土 0%-20%丙二醇 0.1%-5%对羟基苯甲酸甲酯 0.1%-5%。
[0023]
所述外用制剂中，凝胶贴膏含药层的处方组成包括但不限于：利多卡因 1%-10%丙胺卡因 1%-10%聚山梨酯-80 10%-30%聚丙烯酸钠np-700 10%-50%聚乙烯醇 10%-30%甘油 10%-15%丙二醇 0.1%-5%甘羟铝 0%-5%高岭土 0%-20%对羟基苯甲酸甲酯 0.1%-5%纯化水40-60%。
[0024]
本发明所述的外用制剂可用于局部浅表麻醉或缓解局部疼痛。优选地，可用于缓解注射后疼痛、穿刺后疼痛、静脉置留针所致疼痛、带状疱疹后遗神经痛、椎间盘突出所致触摸痛等局部疼痛。
[0025]
本发明的优势在于：本发明提供了利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用贴剂及凝胶贴膏，可以用于局部浅表麻醉或缓解局部疼痛。利多卡因与丙胺卡因联用可降低二者的使用量，从而降低毒副作用的发生率。此外，本发明中，利多卡因与丙胺卡因的药物组合物以油性共熔物的形式存在于外用制剂中，可提高两者的经皮渗透速率及吸收程度，产生协同增效的效果。基于以上，本发明所提供的利多卡因-丙胺卡因药物组合物的外用制剂安全性好、药物利用率高，为患者及医务工作人员的镇痛、麻醉需求提供了新的选择。
附图说明
[0026]
图1 各实验组给药后对针刺激产生负反应的变化。
具体实施方式
[0027]
在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以很多不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似改进，因此本发明不受下面公开的具体实施的限制。
[0028]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的
技术人员通常理解的含义相同。在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0029]
实施例1 ：利多卡因-丙胺卡因贴剂（溶剂型基质）处方组成： 制备工艺：取处方量的利多卡因与丙胺卡因至容器中，加热至40-50℃，搅拌混匀至其完全熔化，形成透明的油性共熔物液体。取处方量duro-tak 180-129a、高岭土、生育酚、丙二醇、对羟基苯甲酸甲酯及利多卡因-丙胺卡因油性共熔物至混合容器中，搅拌混合均匀得含药层。将含药层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯pet膜上，与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得利多卡因-丙胺卡因贴剂。
[0030]
实施例2 ：利多卡因-丙胺卡因贴剂（热熔型基质）处方组成：制备工艺：取处方量的利多卡因与丙胺卡因至容器中，加热至40-50℃，搅拌混匀至其完全熔化，形成透明的油性共熔物液体。取处方量sis d1163p、萜烯树脂、液体石蜡、二丁基羟基甲苯、高岭土、丙二醇及对羟基苯甲酸甲酯，加热至150℃使其熔融并混合均匀。随后，将利多卡因-丙胺卡因油性共熔物加至混合容器中，搅拌混合均匀得含药层。将含药层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯pet膜上，与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得利多卡因-丙胺卡因贴剂。
[0031]
实施例3：利多卡因-丙胺卡因凝胶贴膏处方组成：
制备工艺：取处方量的利多卡因与丙胺卡因至容器中，加热至40-50℃，搅拌混匀至其完全熔化，形成透明的油性共熔物液体。将聚山梨酯80、利多卡因-丙胺卡因共熔物及适量纯化水置于混合容器中，搅拌均质使其乳化，制得o/w型乳液。
[0032]
取处方量的聚丙烯酸钠np-700及聚乙烯醇溶解于纯化水中，将甘羟铝、丙二醇、高岭土、甘油、对羟基苯甲酸甲酯充分混合后加至以上纯化水溶液中，交联形成凝胶基质。随后将o/w型乳液加至凝胶基质中，搅拌混合均匀得含药层。将含药层均匀涂布至聚对苯二甲酸乙二醇酯pet膜上，静置成形。与无纺布贴合后，裁切成所需尺寸，即得利多卡因-丙胺卡因凝胶贴膏。
[0033]
实施例4：局部镇痛效果评价（1）实验动物处理取雄性昆明种大鼠固定于鼠板上，用电剪剃除腹部鼠毛，在腹部皮肤上固定一直径为2cm的圆周。将电极置于中心，另一电极于圆周的每个十等分点变动。调整生理刺激仪的输出电压，刺激持续时间为1秒。当输出电压为0时，刺激10次有连续5次发出嘶鸣声和输出电压为72v时，刺激10次有连续5次不叫者弃去。筛选出合格的大鼠，备用。
[0034]
取豚鼠固定于鼠板上，用电动剃刀剃掉背部正中皮肤的鼠毛，约10cm2大小区域，使皮肤裸露。剃毛后将豚鼠放置休息24h，使其背部皮肤恢复至自然状态。
[0035]
（2）实验组别分类
①
空白对照组（空白基质，不给药）；
②
2.5%利多卡因凝胶贴膏组；
③
2.5%丙胺卡因凝胶贴膏组；
④
5%利多卡因凝胶贴膏组；
⑤
5%丙胺卡因凝胶贴膏组；
⑥
2.5%利多卡因-2.5%丙胺卡因凝胶贴膏组（非共熔）；
⑦
2.5%利多卡因-2.5%丙胺卡因凝胶贴膏组（共熔，实施例3）注：除空白对照组（1只）外，其他每组均包括6只豚鼠。
[0036]
（3）给药方案及评价取实验组所需数量豚鼠，进行分组。随后，在裸露区的皮肤贴敷上已裁切的相同尺寸的各凝胶贴膏，面积约为4cm2。用针刺测试用药部分皮肤区域周边宽约6mm的带状区的痛觉反应，痛觉尚存在时，刺激处的皮肤有收缩现象。每次每只豚鼠在带状区的不同点总共刺激10次，记录每只豚鼠对刺激的负反应数（即针刺后豚鼠背部皮肤无收缩现象）。给药后分别于5、10、15、20、30、40、60、80、100、120min测试一次。结果如附图所示，实施例3所制得的利多
卡因-丙胺卡因凝胶贴膏的起效速度快，且镇痛效果明显优于其他实验组。此外，实验组
⑥
与实验组
⑦
所用药物虽都为利多卡因-丙胺卡因药物组合物的凝胶贴膏，但后者的起效时间及镇痛效果明显优于前者。以上结果说明，与单独给药及普通联合给药相比，以利多卡因-丙胺卡因共熔物形式给药可获得预料之外的效果，极大地提升药效。
[0037]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。