专利名称：一种制备利多卡因的方法
技术领域：
本发明涉及麻醉剂的合成技术领域，具体地说涉及一种制备利多卡因的方法。
背景技术：
近年来，虽然新型麻醉剂层出不穷，剂型也千变万化，但最为安全的麻醉药仍是使 用多年的老药。这些老药的副作用早已经在多年的临床实践中被人们所了解掌握，实际使 用时的安全性比同类新药要高。利多卡因是一种经多年临床应用的麻醉剂，于1934年由Lofgren首先合成，并用 作局部麻醉剂。50年代开始用于治疗手术过程中出现的室性心律失常。由于此药具有安全 有效、作用快、消失快等优点，目前已广泛用于治疗各种原因所引起的室性心律失常。此外， 本品做为酰胺类局麻药及抗心律失常药，其麻醉作用比普鲁卡因强2倍。目前国内外对利多卡因的研究主要集中在制剂方面，如盐酸利多卡因注射液、复 方利多卡因乳膏、利多卡因凝胶等。但是，利多卡因的合成方法却仍然延续着传统工艺方 法首先，采用冰醋酸做溶剂、酸钠为碱性催化剂，将2，6_ 二甲基苯胺与氯乙酰氯在45°C温 度下反应，产物经冷冻析出，水洗抽滤后烘干，从而制得中间体——氯乙酰_2，6- 二甲基苯 胺，其收率约在67%左右；然后，采用甲苯做溶剂，使中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺与二 乙胺回流反应，滤液用3mol/L盐酸萃取，然后加入6mol/L KOH溶液，再用戊烷萃取碱液，最 后蒸除戊烷得到固体产物利多卡因。但是，上述传统方法的收率较低，成本较高，且反应过程中使用的甲苯会对环境造 成不良影响。因此，如何提高利多卡因的产品收率，降低成本，将其工艺向绿色环保化学方 向靠近，就成了当前迫切需要解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备利多卡因的方法，该方法利用丙酮为溶剂、碳酸 盐为催化剂，提高了收率，且溶剂可回收，对环境友好。为了实现本发明的目的，本发明的制备利多卡因的方法，先以2，6_ 二甲基苯胺及 氯乙酰氯为原料制得中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二乙胺反应 制得利多卡因，其特征在于，反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂。所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。本发明的制备方法，其可以为两步法，包括如下步骤1)将2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后滴加氯乙酰氯， 20 35°C (室温)下搅拌反应池；反应完成后过滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性后，干燥， 制得中间体氯乙酰-2，6- 二甲基苯胺，收率约在94 %左右；2)将步骤1)制得的中间体溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后滴加二乙 胺，回流反应他；反应完成后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后重结晶、干燥，制得利多卡因。其中，步骤1)中2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳酸盐的摩尔比为1 1.2 1.7 1. 3 2.0，优选为 1 1.5 1.6。步骤2)中中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺、二乙胺与碳酸盐的摩尔比为 1 1.5 2. 5 1. 2 2.0，优选为 1 2 1. 5。此外，本发明的制备方法，由于两步反应中均以丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂，因 此可以在两步法的基础上对反应过程进一步优化，即生成的中间体不必经过后处理，通过 一锅法制备利多卡因。所述一锅法包括如下步骤将2，6_ 二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅 拌均勻后，滴加氯乙酰氯，20 35°C (室温)下反应池；反应完成后，不经过处理，直接滴 加二乙胺，回流反应8h，反应完成后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后重结晶、干燥，制得利多卡 因。其中，所述2，6_ 二甲基苯胺、氯乙酰氯、二乙胺及碳酸盐的摩尔比为1 1.2 1.7 1.5 2. 5 2. 5 3. 5，优选为 1 1. 5 2 2. 5。此外，本发明的制备方法，采用TLC监测反应进度，TLC的展开剂为石油醚乙酸 乙酯(V/V) =3:1。本发明的优点在于，本发明的制备利多卡因的方法合成工艺简单，不需要中间体 后处理中先酸洗再碱洗的繁杂步骤，避免了不必要的损失，因此本发明方法制得的中间体 及利多卡因的收率均较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99%以上，具有良好的工业应用 前景；此外，本发明方法使用丙酮做溶剂，该溶剂基本无毒无刺激，且能够回收利用，对环境 友好。
具体实施例方式以下通过具体实施例来进一步说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例1两步法制备利多卡因1)中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制备在IOOOmL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶剂，再加入 200g碳酸钾，机械搅拌均勻后滴加IOOmL氯乙酰氯(1.证滴完)，室温下Q(TC)搅拌反 应池；反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，然后在10(TC温度下干燥1小时，制 得156g白色粉末，即为中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率为94%，熔点为145.0 147. 0°C。2)利多卡因的制备在IOOOmL三口瓶中加入80g中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶 剂，溶解后加入112g碳酸钾，快速滴加60g 二乙胺，回流反应他；反应结束后抽滤，滤液在 40°C温度下减压除去溶剂，然后用150mL石油醚重结晶，抽滤，在40°C温度下真空干燥6h， 制得90g白色粉末，即为利多卡因，收率为95%，熔点为67. 0 68. 0°C，含量为99. 05%。实施例2两步法制备利多卡因1)中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制备在IOOOmL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶剂，再加入 163g碳酸钾，机械搅拌均勻后滴加SOmL氯乙酰氯(1.证滴完)，室温下Q(TC)搅拌反应 3h ；反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，然后在10(TC温度下干燥1小时，制得136g白色粉末，即为中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率为82%，熔点为145 146°C。2)利多卡因的制备在IOOOmL三口瓶中加入80g中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做 溶剂，溶解后加入90g碳酸钾，快速滴加45g 二乙胺，回流反应他；反应结束后抽滤，滤液在 40°C温度下减压除去溶剂，然后用150mL石油醚重结晶，抽滤，在40°C温度下真空干燥6h， 制得84g白色粉末，即为利多卡因，收率为89%，熔点为66 67°C，含量为99. 15%。实施例3两步法制备利多卡因1)中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制备在IOOOmL三口瓶中加入102g 2，6_ 二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶剂，再加入 250g碳酸钾，机械搅拌均勻后滴加113mL氯乙酰氯(1. 滴完)，室温下(20°C )搅拌反应 3h ；反应结束后抽滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，然后在10(TC温度下干燥1小时，制得 150g白色粉末，即为中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率为90%，熔点为147 148°C。2)利多卡因的制备在IOOOmL三口瓶中加入80g中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL丙酮做溶 齐U，溶解后加入150g碳酸钾，快速滴加75g 二乙胺，回流反应他；反应结束后抽滤，滤液在 40°C温度下减压除去溶剂，然后用150mL石油醚重结晶，抽滤，在40°C温度下真空干燥6h， 制得88g白色粉末，即为利多卡因，收率为93%，熔点为68 69°C，含量为98. 75%。实施例4 一锅法制备利多卡因在5000mL三口瓶中加入305g 2，6_ 二甲基苯胺，用2000mL丙酮做溶剂，再加入 700g碳酸钾，机械搅拌均勻后缓慢滴加230mL氯乙酰氯(1.证滴完)，室温(35°C )下搅拌 反应!3h，TLC点板(用石油醚乙酸乙酯(V/V) =3 1做展开剂)显示反应完全；然后滴 加550g 二乙胺，搅拌均勻后回流反应他，TLC监测(展开剂同上)显示反应完全；反应液抽 滤，滤液在40°C温度下减压除去溶剂，得浅黄色固体，然后用石油醚重结晶二次，制得482g 白色利多卡因晶体，总收率为82%，熔点为68. 0 69. 0°C，含量为99. 75%。比较例1现有方法制备利多卡因1)中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的制备在IOOOmL三口瓶中，将102g 2，6_ 二甲基苯胺溶于400mL冰乙酸，搅拌下缓慢加 入IOOmL氯乙酰氯，加热至45°C，然后加入200g固体乙酸钠(含结晶水)，反应池；反应结 束后，冰浴冷却到10°C以下，抽滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性，100°C温度下干燥1小时， 制得Illg白色粉末，即为中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，收率为67%熔点为145.0 148. 0°C。2)利多卡因的制备在IOOOmL三口瓶中加入80g中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，用400mL甲苯做溶 剂，溶解后快速滴加60g 二乙胺，回流反应3. 5h ；反应结束后，冰浴冷却至5°C，抽滤，滤液 用3mol/L盐酸萃取，然后将萃取得到的酸液冷却至10°C，搅拌下缓慢加入6mol/L KOH溶 液，至溶液呈碱性(PH8 9)，冰浴冷却至20°C后用戊烷萃取，有机层经水洗、无水碳酸钾 干燥后，蒸汽浴蒸除溶剂，制得74g白色粉末，即为利多卡因，收率为78%，熔点为66. 0 67. 0°C，含量为 97. 15%。实施例1与比较例1相比，其中间体氯乙酰-2，6_ 二甲基苯胺的收率明显提高，达到94%，最终产物利多卡因的总收率也有明显提高，且利多卡因的含量提高到99%左右。 实施例4与比较例1相比，利多卡因的总收率有明显提高，达到82%，且含量提高到99%以 上。 虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案，对本发明作了详尽的描述，但在 本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因 此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。
权利要求
1.一种制备利多卡因的方法，该方法首先以2，6-二甲基苯胺及氯乙酰氯为原料制得 中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二乙胺反应制得利多卡因，其特 征在于，反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述碳酸盐为碳酸钾或碳酸钠。
3.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括如下步骤1)将2，6_二甲基苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后滴加氯乙酰氯，20 35°C温度下搅拌反应池；反应完成后过滤，滤饼用水洗涤至滤液呈中性后，干燥，制得中间 体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺；2)将步骤1)制得的中间体溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后滴加二乙胺，回 流反应他；反应完成后过滤，滤液经减压蒸除溶剂后重结晶、干燥，制得利多卡因。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤1)中2，6_二甲基苯胺、氯乙酰 氯及碳酸盐的摩尔比为1 1.2 1.7 1.3 2.0。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，所述2，6_二甲基苯胺、氯乙酰氯及碳 酸盐的摩尔比为1 1.5 1.6。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，步骤幻中中间体氯乙酰-2，6-二甲 基苯胺、二乙胺与碳酸盐的摩尔比为1 1.5 2. 5 1.2 2.0。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯 胺、二乙胺与碳酸盐的摩尔比为1 2 1.5。
8.根据权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法为将2，6-二甲基 苯胺溶于丙酮中，然后加入碳酸盐，搅拌均勻后，滴加氯乙酰氯，20 35°C温度下反应池； 反应完成后，不经过处理，直接滴加二乙胺，回流反应他，反应完成后过滤，滤液经减压蒸除 溶剂后重结晶、干燥，制得利多卡因。
9.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述2，6_二甲基苯胺、氯乙酰氯、二 乙胺及碳酸盐的摩尔比为1 1.2 1.7 1.5 2. 5 2. 5 3. 5。
10.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述2，6_二甲基苯胺、氯乙酰氯、二 乙胺及碳酸盐的摩尔比为1 1.5 2 2.5。
全文摘要
本发明提供了一种制备利多卡因的方法，该方法首先以2，6-二甲基苯胺及氯乙酰氯为原料制得中间体氯乙酰-2，6-二甲基苯胺，然后使生成的中间体与二乙胺反应制得利多卡因，反应过程中使用丙酮为溶剂、碳酸盐为催化剂。本发明方法合成工艺简单，不需要中间体后处理中先酸洗再碱洗的繁杂步骤，避免了不必要的损失，因此本发明方法制得的中间体及利多卡因的收率均较高，且制得的利多卡因纯度好，达到99％以上，具有良好的工业应用前景；此外，本发明方法使用丙酮做溶剂，该溶剂基本无毒无刺激，且能够回收利用，对环境友好。
文档编号C07C237/04GK102070483SQ201010579590
公开日2011年5月25日 申请日期2010年12月3日 优先权日2010年12月3日
发明者张亚, 戴荣欢, 胡媛, 赵辉, 郑爱, 陈文婕 申请人:蚌埠丰原医药科技发展有限公司