专利名称：一类嘧啶衍生物的制备及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于治疗与血管发生相关疾病的药物领域，更具体地是涉及一类含饱和环 的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐、含有它们的药物组合物和作为蛋白酪氨酸激酶抑制 剂的抗肿瘤用途。
背景技术：
威胁人类健康的重大疾病之一肿瘤的生长和转移与血管密切相关，新生血管是肿 瘤赖以生长和生存的物质基础，为迅速生长的肿瘤提供营养及排泄代谢物。因此，抑制肿 瘤的新生血管形成可以抑制肿瘤生长。内皮生长因子受体VEGFR在内皮细胞增殖、转移进 而生成血管过程中起十分关键的作用。作为血管靶向治疗的理想靶点，VEGFR具有以下优 势在肿瘤新生血管中高表达；血管内皮细胞具有遗传稳定性使VEGFR抑制剂不易产生耐 药性。现已上市和处于临床研究的VEGFR小分子抑制剂从结构上分大致有几种喹啉及喹 唑啉类、吲哚及吲唑类、哒嗪类和含脲取代基团化合物等。表皮生长因子受体EGFR与肿瘤 的血管生成、增殖、转移及细胞凋亡的抑制也密切相关，EGFR的过表达或突变在恶性肿瘤中 起重要作用，乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肺癌等组织中都有EGFR的过表达。
发明内容
本发明的一个目的是提供一种抗肿瘤血管生成、具有通式M的含饱和环的嘧啶类 衍生物或其药学上可接受的盐。本发明的另一个目的是提供含有通式M的化合物或其药学上可接受的盐作为有 效成分，与一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂的药用组合物和其在治疗与血管发生 相关疾病方面的应用。现结合本发明的目的对本发明内容进行具体描述。本发明的通式M化合物具有下述结构式
权利要求
1.具有通式M结构的化合物或其药学上可接受的盐
2.权利要求1所述的通式M化合物代表以下化合物，Ml =N4- (2-甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(环己胺基)-嘧啶-2，4- 二胺； M2 =N4- (2，3- 二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(环己胺基)-N4-甲基-嘧啶-2,4- 二胺； M3 :炉-(2，3-二甲基-2!1-吲唑-6-基)-妒-(3-甲基-哌啶基)-N4-甲基-嘧啶_2， 4- 二胺；M4 :N4-(2-甲基-2H- B引唑-6-基)-N2-(环己胺基)-嘧啶-2，4- 二胺柠檬酸盐。
3.权利要求1或2所述通式M化合物在药学上可接受的盐，是指与无机酸或有机酸成盐。
4.一种具有抗肿瘤用途的药物组合物，它含有权利要求1至3任一所述的式M化合物或其药学上可接受的盐作为有效成分， 以及含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，其活性成分含量以重量比例计算在 0. 5% -99%。
5.权利要求4所述抗肿瘤方面的用途包括头部及颈部肿瘤、口腔肿瘤、乳腺癌、非小 细胞肺癌、胃癌、结肠癌、前列癌、骨肉瘤、淋巴瘤、黑色素瘤及白血病。
全文摘要
本发明属于治疗与血管发生相关疾病的药物领域，提供了具有通式M结构的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐。式中，R1为氢、甲基；R2为具体通式M化合物的名称，M1N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(环己胺基)-嘧啶-2，4-二胺；M2N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(环己胺基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；M3N4-(2，3-二甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(3-甲基-哌啶基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺；M4N4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)-N2-(环己胺基)-嘧啶-2，4-二胺柠檬酸盐。本发明还提供了此类化合物或其药学上可接受的盐作为药物，特别是作为抗肿瘤药物的用途。
文档编号C07D403/12GK102093339SQ201010579039
公开日2011年6月15日 申请日期2010年12月9日 优先权日2010年12月9日
发明者刘冰妮, 刘登科, 刘颖, 刘默, 商倩, 张士俊, 徐为人, 祁浩飞 申请人:天津药物研究院