他汀组合物及其在制备抑制肝肾毒性的降脂药物中的用途的制作方法

[0001]
本发明涉及药物。更具体地说，本发明涉及一种他汀组合物在制备抑制肝肾毒性的降脂药物中的用途。


背景技术：

[0002]
他汀类药物是具有萘酯环骨架结构的羟甲戊二酰辅酶a还原酶抑制剂，即hmg-coa还原酶抑制剂，代表药物有洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀等。他汀类药物对高血脂患者具有良好的疗效，但在20多年的临床应用中，他汀类药物表现出多种毒副作用，以肝肾毒性尤为突出，他汀类药物能导致无症状性转氨酶升高、胆汁淤积、肝炎甚至急性肝功能衰竭、蛋白尿等。对于长时间服用他汀类药物的患者，如何保障用药安全有效是一个重要的临床问题。


技术实现要素：

[0003]
本发明的一个目的是解决至少上述问题，并提供至少后面将说明的优点。
[0004]
本发明还有一个目的是提供一种他汀组合物在制备抑制肝肾毒性的降脂药物中的用途，其能够具有较好的高血脂治疗效果，同时能够降低他汀类药物的肝肾毒性，毒性不增加，降低他汀的使用量。
[0005]
为了实现根据本发明的这些目的和其它优点，提供了一种他汀组合物，其包括以下重量份的原料：hmg-coa还原酶抑制剂1-10份，维生素d 1000-20000单位，茯苓多糖0.1-0.5份，石菖蒲提取物0.01-0.02份。
[0006]
优选的是，其包括治疗有效量的hmg-coa还原酶抑制剂、维生素d、茯苓多糖、石菖蒲提取物和药学上可接受的载体。
[0007]
优选的是，hmg-coa还原酶抑制剂包括洛伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀或匹伐他汀。
[0008]
优选的是，所述组合物被制成药学上允许的剂型。
[0009]
优选的是，所述剂型包括片剂、胶囊、颗粒剂、崩解剂、分散剂、丸剂、口服液、膜剂。
[0010]
所述的他汀组合物在制备抑制肝肾毒性的降脂药物中的用途。
[0011]
本发明至少包括以下有益效果：
[0012]
第一、本发明的配方具有协同作用，能够提高他汀类药物治疗高血脂的疗效，毒性不增加，同时降低他汀的使用量，降低用药成本；
[0013]
第二、本发明能够降低他汀类药物的肝肾毒性，能够改善bun、ua、alt、ast、gsh-px、mda、肾脏指数水平，优于单独使用他汀+维生素d的组合；
[0014]
第三、本发明经临床试用能够减少肝肾损伤，服用药物复查后肝肾功能得到有效改善。
[0015]
本发明的其它优点、目标和特征将部分通过下面的说明体现，部分还将通过对本发明的研究和实践而为本领域的技术人员所理解。
具体实施方式
[0016]
下面结合实例对本发明做进一步的详细说明，以令本领域技术人员参照说明书文字能够据以实施。
[0017]
应当理解，本文所使用的诸如“具有”、“包含”以及“包括”术语并不配出一个或多个其它元件或其组合的存在或添加。
[0018]
需要说明的是，下述实施方案中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0019]
本药的经口给药的固体制剂可采用片剂、胶囊、颗粒剂、崩解剂、分散剂、丸剂、膜剂等形式。以上剂型混合了三种活性成分以及至少一种惰性稀释剂，例如乳糖、甘露糖醇、葡萄糖、羟丙基纤维素、微晶纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、琼脂、果胶、硅铝酸镁等，还可以添加其他助剂，例如硬脂酸镁等润滑剂、纤维素乙醇酸钙等崩解剂、乳糖等稳定剂、谷氨酸或天冬氨酸等助溶剂，还可以在外部包裹蔗糖、明胶、羟丙甲纤维素等糖衣或胃溶性、肠溶性薄膜。经口给药的液体制剂可采用口服液、乳浊剂、悬浮剂、糖浆剂等形式。以上剂型混合了三种活性成分以及至少一种惰性稀释剂，例如精制水、乙醇等，还可以添加其他助剂，例如润湿剂、悬浮剂、甜味剂、矫味剂、芳香剂和防腐剂等。
[0020]
<实例1>
[0021]
他汀组合物，其包括以下重量份的原料：辛伐他汀5mg，维生素d 10000单位，茯苓多糖0.3mg，石菖蒲提取物0.02mg。每日给药量为20mg/天。
[0022]
<实例2>
[0023]
他汀组合物，其包括以下重量份的原料：洛伐他汀10mg，维生素d 20000单位，茯苓多糖0.5mg，石菖蒲提取物0.02mg。每日给药量为40mg/天。
[0024]
<实例3>
[0025]
他汀组合物，其包括以下重量份的原料：匹伐他汀1mg，维生素d 1000单位，茯苓多糖0.1mg，石菖蒲提取物0.01mg。每日给药量为2mg/天。
[0026]
<对比例1>
[0027]
他汀组合物，其包括以下重量份的原料：辛伐他汀5mg，维生素d 10000单位。
[0028]
<对比例2>
[0029]
他汀组合物，其包括以下重量份的原料：辛伐他汀5mg，维生素d 10000单位，茯苓多糖0.03mg。
[0030]
<对比例3>
[0031]
他汀组合物，其包括以下重量份的原料：辛伐他汀5mg，维生素d 3000单位，石菖蒲提取物0.002mg。
[0032]
<小鼠毒性试验>
[0033]
使用8周龄c57雄性小鼠，雌雄各半，体重18-22g，将其随机分为给药组和对照组，每组20只，雌雄各半，给药组分别使用实例1-3制备的药物，每日给药量为6次/天。试验前首先将小鼠禁食12小时，观察记录小鼠的外观和活动情况，称重，每组小鼠均灌胃给药，连续给药7天。给药后立即观察小鼠毒性反应，连续记录七天，包括小鼠五官、四肢、行为、精神、食欲、大小便等有无异常，如有小鼠死亡，及时进行尸检做病理检查。
[0034]
结果表明，小鼠灌药后饮食、活动、毛色粪便均正常，无动物死亡。给药组小鼠体重
同对照组相比未见明显变化。试验结束后将小鼠拉断脊髓解剖，心、肝、脾、肺、肾等内脏器官均未见异常，组织器官及腹腔均未见异常和肿物。可以看出，小鼠灌胃的给药量高于临床用量3倍，未见急性毒性反应。
[0035]
<高血脂治疗疗效试验>
[0036]
使用8周龄c57雄性小鼠，雌雄各半，体重18-22g，将其随机分为空白对照组、模型对照组、辛伐他汀组、实例1药物组、洛伐他汀组、实例2药物组、匹伐他汀组、实例3药物组、对比例2-3组，每组5只，雌雄各半，其中除空白对照组给予正常饲料喂养以外，其他组给予高脂饲料喂养进行高脂动物造模，连续喂养6周，抽血化验tc、tg、hdl-c、ldl-c水平，tc、tg、ldl-c水平均升高，hdl-c水平降低，有统计学差异(p＜0.05)，造模成功，辛伐他汀组、对比例2-3组给药量同实例1药物组，洛伐他汀组给药量同实例2药物组，匹伐他汀组给药量同实例3药物组，每日给药量为2次/天，连续给药56天。每组小鼠均灌胃给药，连续给药56天。然后静脉采血，测定tc(总胆固醇)、tg(甘油三酯)、hdl-c(高密度脂蛋白)、ldl-c水平(低密度脂蛋白)，测量计算结果如表1所示。
[0037]
表1
[0038][0039]
与模型对照组相比，所有组别的tc、tg、ldl-c水平均明显降低，hdl-c水平明显升高，其中，实例1药物组、实例2药物组、实例3药物组在他汀主药用量略低的情况下药效更甚，说明他汀类药物、他汀联合药物能够改善高血脂，他汀联合药物治疗效果更加。对比例2-3组水平接近辛伐他汀组，与实例1药物组相较而言略差，这可能是因为辛伐他汀、维生素d、茯苓多糖、石菖蒲提取物的配方协同作用，茯苓多糖、细辛醚等成分能够使肝脏ldl受体密度增加，有利于胆固醇的降解，同时与他汀类药物联用无明显副作用。
[0040]
<抑制肝肾毒性试验>
[0041]
使用8周龄c57雄性小鼠，将其随机分为空白对照组、模型对照组、辛伐他汀组、实例1药物组、洛伐他汀组、实例2药物组、匹伐他汀组、实例3药物组、对比例1组，每组5只，雌
雄各半，其中除空白对照组给予正常饲料喂养以外，其他组给予高脂饲料喂养进行高脂动物造模，连续喂养6周，抽血化验tc、tg、hdl-c、ldl-c水平，tc、tg、ldl-c水平均升高，hdl-c水平降低，有统计学差异(p＜0.05)，造模成功，辛伐他汀组给药量同实例1药物组，洛伐他汀组给药量同实例2药物组，匹伐他汀组给药量同实例3药物组，每日给药量为2次/天。每组小鼠均灌胃给药，连续给药56天。然后静脉采血，测定血清尿素(bun)、尿酸(ua)、谷丙转氨酶(alt)、谷草转氨酶(ast)水平，然后称重，记录体重，处死，取左肾清洗并吸干表面水分，称重，计算肾脏指数，肾脏指数＝左肾重量/体重，结果如表2-3所示，取左肾匀浆，取上清液，分别用比色法和硫代巴比妥酸(tba)法测定测量谷胱甘肽过氧化物酶(gsh-px)、丙二醛(mda)的含量，结果如表4所示。
[0042]
表2
[0043]
组别alt(u/l)ast(u/l)空白对照组43.67
±
0.6690.20
±
0.56模型对照组62.45
±
0.43138.75
±
0.72辛伐他汀组53.27
±
0.55114.87
±
0.29实例1药物组46.08
±
0.43101.25
±
0.38对比例1组50.27
±
0.22108.35
±
0.81洛伐他汀组54.13
±
0.41115.25
±
0.68实例2药物组45.62
±
0.14102.55
±
0.62匹伐他汀组51.89
±
0.30113.21
±
0.27实例3药物组44.80
±
0.32101.35
±
0.80
[0044]
表3
[0045][0046][0047]
表4
[0048]
组别gsh-px(u/mg proain)mda(nmol/mg protain)空白对照组104.31
±
9.903.61
±
0.56
模型对照组78.22
±
5.326.80
±
1.21辛伐他汀组84.56
±
3.265.94
±
1.13实例1药物组95.62
±
4.574.67
±
0.52对比例1组88.89
±
2.615.04
±
2.09洛伐他汀组87.78
±
6.506.12
±
1.08实例2药物组98.77
±
5.034.90
±
0.22匹伐他汀组82.24
±
4.175.68
±
0.78实例3药物组94.65
±
4.074.46
±
1.26
[0049]
由表2可以看出，与空白对照组相比，模型对照组小鼠肝功能明显损伤，alt、ast明显升高。实例1药物组、实例2药物组、实例3药物组给药之后，alt、ast水平明显降低，且幅度大于他汀组。对比例1组水平优于辛伐他汀组，但与实例1药物组相较而言略差，这可能是因为辛伐他汀、维生素d、茯苓多糖、石菖蒲提取物的配方协同作用，可有效缓解高脂饮食造成的肝损伤。
[0050]
由表3可以看出，与空白对照组相比，模型对照组小鼠肾功能明显损伤，bun、ua、肾脏指数明显升高。实例1药物组、实例2药物组、实例3药物组给药之后，bun、ua、肾脏指数水平明显降低，且幅度大于他汀组。对比例1组水平优于辛伐他汀组，但与实例1药物组相较而言略差，这可能是因为辛伐他汀、维生素d、茯苓多糖、石菖蒲提取物的配方协同作用，可有效缓解高脂饮食造成的肾损伤。
[0051]
由表4可以看出，与空白对照组相比，模型对照组小鼠肾功能明显损伤，gsh-px明显降低、mda明显升高。实例1药物组、实例2药物组、实例3药物组给药之后，gsh-px明显升高、mda明显降低，且幅度大于他汀组。对比例1组水平优于辛伐他汀组，但与实例1药物组相较而言略差，这可能是因为辛伐他汀、维生素d、茯苓多糖、石菖蒲提取物的配方协同作用，可有效缓解高脂饮食造成的肾损伤，其中茯苓多糖、石菖蒲提取物可逆转氧化还原失衡，在体内产生抗氧化作用。
[0052]
<临床典型病例>
[0053]
某女性患者，68岁，高血脂症，长期服用辛伐他汀20mg，qd，定期检查肝功，发现“肝功异常”，alt 221.1u/l，ast 369.3u/l。排除其他病因，考虑为药物肝损伤可能，调整药物，按照实例1药物组合服用药物，连续服用7天，复查肝功能，alt 101.1u/l，ast 210.3u/l。
[0054]
某女性患者，70岁，糖尿病史3年，伴有高血脂症，长期服用洛伐他汀20mg，qd，检查肝肾功能，发现“肾功异常”，bun 23.6mmol/l、ua 821.2μmol/l、cr 205.1μmol/l。排除其他病因，考虑为药物肾损伤可能，调整药物，按照实例2药物组合服用药物，连续服用7天，复查肾功能三项，bun 10.6mmol/l、ua 410.2 1mol/l、cr 109.1μmol/l。
[0055]
某女性患者，55岁，高血脂症，长期服用匹伐他汀2mg，qd，检查肝肾功能，发现“肝功异常”，alt 301.1u/l，ast 401.2u/l。排除其他病因，考虑为药物肝损伤可能，调整药物，按照实例3药物组合服用药物，连续服用7天，复查肝功能，alt 98.1u/l，ast 106.3u/l。
[0056]
这里说明的设备数量和处理规模是用来简化本发明的说明的。对本发明的应用、修改和变化对本领域的技术人员来说是显而易见的。
[0057]
尽管本发明的实施方案已公开如上，但其并不仅仅限于说明书和实施方式中所列运用，它完全可以被适用于各种适合本发明的领域，对于熟悉本领域的人员而言，可容易地
实现另外的修改，因此在不背离权利要求及等同范围所限定的一般概念下，本发明并不限于特定的细节和这里示出与描述的细节。