技术特征：
1.一种用于在患有癌症或自身免疫病的人受试者中促进表达嵌合抗原受体(car)的免疫细胞的接受的方法，所述方法包括：(a)向患有癌症或自身免疫病的人受试者施用治疗有效量的抗
‑
cd45抗体药物缀合物(adc)，其中所述抗
‑
cd45 adc包含通过接头与细胞毒素缀合的抗
‑
cd45抗体或其抗原结合片段；以及(b)向所述人受试者施用治疗有效量的表达car的免疫细胞，其中所述car包含与肿瘤抗原或与自身免疫病相关的抗原结合的胞外结构域、跨膜结构域和胞质结构域。2.根据权利要求1所述的方法，其中在步骤(b)之前、同时或之后，所述人受试者未施用阿仑单抗。3.根据权利要求1或2所述的方法，其中在步骤(b)之前、同时或之后，所述人受试者未施用淋巴耗竭化疗剂。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述淋巴耗竭化疗剂是氟达拉滨、环磷酰胺、苯达莫司汀和/或喷司他丁。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，还包括在步骤(b)之前向所述人受试者施用抗
‑
cd45 adc。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，所述方法包括在步骤(b)前约12小时至约21天向所述人受试者施用所述抗
‑
cd45adc。7.根据权利要求1
‑
6中任一项所述的方法，其中所述免疫细胞是同种异体细胞或自体细胞。8.根据权利要求7所述的方法，其中所述同种异体细胞是同种异体t细胞或同种异体nk细胞。9.根据权利要求1
‑
8任一项所述的方法，其中表达所述car的同种异体细胞的治疗有效量为约1x104至约7.0x108个细胞/kg。10.一种用于治疗患有肿瘤的人患者的方法，其包括(i)向人患者施用治疗有效量的抗
‑
cd45 adc，其中所述抗
‑
cd45 adc包含通过接头与细胞毒素缀合的抗
‑
cd45抗体或其抗原结合片段，以及(ii)向所述人患者施用约1x106至约7x108个car t细胞/kg的治疗有效量。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述car t细胞的治疗有效量为约1x106至约1x108个细胞/kg。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述抗
‑
cd45 adc以单剂量或多剂量向所述患者施用。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中在施用所述表达car的免疫细胞之后，所述人患者未发展中性粒细胞减少症。14.根据权利要求13所述的方法，其中中性粒细胞减少症被定义为绝对嗜中性粒细胞计数(anc)小于约1500/微升(1500/microl)的人患者。15.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中在施用所述表达car的免疫细胞之后，所述人受试者未发展严重的中性粒细胞减少症。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述严重的中性粒细胞减少症被定义为anc小于500/微升。17.一种用于对选择用于car
‑
t疗法的人患者进行淋巴耗竭的方法，其包括在向所述人
患者施用car
‑
t细胞之前向所述人患者施用治疗有效量的抗
‑
cd45 adc。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述人患者未以所述car
‑
t疗法的预处理施用环磷酰胺和/或氟达拉滨作为淋巴耗竭方案。19.根据权利要求17所述的方法，其中所述人患者未以所述car
‑
t疗法的预处理施用淋巴耗竭化疗作为淋巴耗竭方案。20.根据权利要求17
‑
19中任一项所述的方法，还包括向所述人患者施用car
‑
t疗法。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述抗
‑
cd45抗体或其抗原结合片段包含重链可变区，所述重链可变区包含分别具有如seq id no：1、2和3中所述的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3，并且包含轻链可变区，所述轻链可变区包含分别具有如seq id no：4、5和6中所述的氨基酸序列的cdr1、cdr2和cdr3。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗
‑
cd45抗体或其抗原结合片段是嵌合的或人源化的。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中所述抗
‑
cd45抗体或其抗原结合片段是igg1同种型或igg4同种型。24.根据权利要求1
‑
23所述的方法，其中所述细胞毒素是抗有丝分裂剂、核糖体失活蛋白(rip)或rna聚合酶抑制剂。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述rna聚合酶抑制剂是鹅膏蕈毒素。26.根据权利要求24所述的方法，其中所述rna聚合酶抑制剂是鹅膏蕈碱。27.根据权利要求26所述的方法，其中所述鹅膏蕈碱选自α
‑
鹅膏蕈碱、β
‑
鹅膏蕈碱、γ
‑
鹅膏蕈碱、ε
‑
鹅膏蕈碱、鹅膏素、鹅膏素酰胺、鹅膏无毒环肽、鹅膏无毒环肽酸、前鹅膏无毒环肽及其衍生物。28.根据权利要求1
‑
25中任一项所述的方法，其中所述抗
‑
cd45 adc由式(i)表示：其中r1是h、oh、or
a
或or
c
；r2是h,oh,or
b
或or
c
；r
a
和r
b
，当存在时，与它们所结合的氧原子一起，结合形成任选经取代的5元杂环烷基；r3是h、r
c
或r
d
；r4、r5、r6和r7各自独立地是h、oh、or
c
、or
d
、r
c
或r
d
；r8是oh、nh2、or
c
、or
d
、nhr
c
或nr
c
r
d
；
r9是h、oh、or
c
或or
d
；x是
‑
s
‑
、
‑
s(o)
‑
或
‑
so2‑
；r
c
是
‑
l
‑
z；r
d
是任选经取代的烷基(例如，c1‑
c6烷基)、任选经取代的杂烷基(例如，c1‑
c6杂烷基)、任选经取代的烯基(例如，c2‑
c6烯基)、任选经取代的杂烯基(例如，c2‑
c6杂烯基)、任选经取代的炔基(例如，c2‑
c6炔基)、任选经取代的杂炔基(例如，c2‑
c6杂炔基)、任选经取代的环烷基、任选经取代的杂环烷基、任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；l是选自下组的接头：任选经取代的亚烷基(例如，c1‑
c6亚烷基)；任选经取代的杂亚烷基(c1‑
c6杂亚烷基)；任选经取代的亚烯基(例如，c2‑
c6亚烯基)；任选经取代的杂亚烯基(例如，c2‑
c6杂亚烯基)；任选经取代的亚炔基(例如，c2‑
c6亚炔基)；任选经取代的杂亚炔基(例如，c2‑
c6杂亚炔基)；任选经取代的环亚烷基；任选经取代的杂环亚烷基；任选经取代的亚芳基；任选经取代的杂亚芳基；二肽；
‑
(c＝o)
‑
；肽；二硫化物；腙；
‑
(ch2ch2o)
p
‑
基团，其中p为1
‑
6的整数；((ch2)
m
o)
n
(ch2)
m
–
基团，其中n和每个m各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9和10；及其组合；并且z是由l上存在的反应性取代基z'与抗
‑
cd45抗体或其抗原结合片段内存在的反应性取代基之间的偶联反应形成的化学部分。29.根据利要求26所述的方法，其中所述抗有丝分裂剂是美登素或澳瑞他汀。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述澳瑞他汀是单甲基澳瑞他汀f(mmaf)或单甲基澳瑞他汀e(mmae)。31.根据权利要求26所述的方法，其中所述抗有丝分裂剂是吡咯并苯二氮卓(pbd)或卡奇霉素。32.根据权利要求1
‑
31中任一项所述的方法，其中所述接头，与所述adc的所述反应性取代基z'一起，是n
‑
β
‑
马来酰亚胺丙基
‑
val
‑
ala
‑
对氨基苄基(bmp
‑
val
‑
ala
‑
pab)。33.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的方法，其中所述adc的血清半衰期为3天或更短。34.根据权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述car的胞外结构域包含scfv抗体或单链t细胞受体(sctcr)。35.根据权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述胞外结构域包含非免疫球蛋白支架蛋白。36.根据权利要求1
‑
33中任一项所述的方法，其中所述肿瘤抗原是选自下组的抗原：cd19、cd22、cd30、cd7、bcma、cd137、cd22、cd20、afp、gpc3、muc1、间皮素、cd38、pd1、egfr(例如，egfrviii)、mg7、bcma、taci、cea、psca、cea、her2、muc1、cd33、ror2、nkr
‑
2、psca、cd28、taa、nkg2d或cd123。37.根据权利要求1
‑
36中任一项所述的方法，其中所述car的胞质结构域包含cd28细胞质信号传导结构域、cd3ζ细胞质信号传导结构域、ox40细胞质信号传导结构域和/或cd137(4
‑
1bb)胞质信号传导结构域。38.根据权利要求1
‑
37中任一项所述的方法，其中所述car的胞质结构域包含cd3ζ细胞质信号传导结构域。39.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中患有癌症的人受试者患有选自下组的癌症：白血病、成人晚期癌症、胰腺癌、不可切除性胰腺癌、结肠直肠癌、转移性结肠直肠
癌、卵巢癌、三阴性乳腺癌、造血/淋巴样癌、结肠癌肝转移、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、b细胞淋巴瘤、复发性或难治性b细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤、弥漫性大细胞淋巴瘤、复发性或难治性弥漫性大细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、原发性纵隔b细胞淋巴瘤、复发性纵隔、难治性纵隔大b细胞淋巴瘤、大b细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤、难治性侵袭性非霍奇金淋巴瘤、b细胞非霍奇金淋巴瘤、难治性非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、胃癌、胰腺癌，三阴性侵入性乳腺癌、肾细胞癌、肺鳞状细胞癌、肝细胞癌、膀胱上皮癌、白血病、b细胞白血病、b细胞急性淋巴细胞白血病、b细胞急性淋巴母细胞白血病、成人急性淋巴母细胞白血病、b细胞幼淋巴细胞白血病、儿童急性淋巴母细胞白血病、难治性儿童急性淋巴母细胞白血病、急性白血病、急性淋巴母细胞白血病、急性淋巴细胞白血病、幼淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞白血病、急性髓系白血病、复发性浆细胞骨髓瘤、难治性浆细胞骨髓瘤、多发性骨髓瘤、复发性或难治性多发性骨髓瘤、骨多发性骨髓瘤、脑恶性胶质瘤、骨髓增生异常综合征、egfr阳性结肠直肠癌、多形性胶质母细胞瘤、新生物、母细胞浆细胞样树突状细胞新生物、肝转移、实体瘤、晚期实体瘤、间皮素阳性肿瘤、血液恶性肿瘤及其他晚期恶性肿瘤。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中以治疗有效量向所述受试者施用所述抗
‑
cd45 adc，使得在所述患者中维持造血干细胞(hsc)水平。41.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者中hsc的水平是相对于所述受试者在抗
‑
cd45 adc治疗之前的hsc水平的70％或更高。42.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者中hsc的水平是相对于所述受试者在抗
‑
cd45 adc治疗之前的hsc水平的80％或更高。43.根据权利要求40所述的方法，其中所述受试者中hsc的水平是相对于所述受试者在抗
‑
cd45 adc治疗之前的hsc水平的90％或更高。44.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的方法，其中所述抗
‑
cd45 adc治疗与t细胞耗竭疗法组合施用。45.根据权利要求44所述的方法，其中在施用所述抗
‑
cd45 adc治疗之前、同时或之后施用所述t细胞耗竭疗法。46.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括与在人t细胞的细胞表面上表达的抗原结合的药剂。47.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括与在活化的人t细胞的细胞表面上表达的抗原结合的药剂。48.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括抗
‑
cd4抗体。49.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括抗
‑
cd8抗体。50.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括抗
‑
cd137抗体。51.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括抗
‑
cd52抗体。52.根据权利要求51所述的方法，其中所述抗
‑
cd52抗体是阿仑单抗。53.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括抗胸腺细胞球蛋白(atg)。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述atg是兔atg(ratg)。55.根据权利要求53所述的方法，其中所述atg是马atg(eatg)。
56.根据权利要求44所述的方法，其中所述t细胞耗竭疗法包括全身照射(tbi)。57.根据权利要求1
‑
56中任一项所述的方法，其中在施用抗
‑
cd45 adc之后，所述人受试者中一种或更多种car
‑
t移植细胞因子的水平增加。58.根据权利要求57所述的方法，其中所述car
‑
t移植细胞因子是il
‑
15或il
‑
7。59.根据权利要求1
‑
58中任一项所述的方法，其中在施用抗
‑
cd45 adc之后，所述人患者中一种或更多种细胞因子释放综合征(crs)
‑
细胞因子的水平基本上不增加。60.根据权利要求59的方法，其中所述一种或更多种crs
‑
细胞因子是ifnγ、il
‑
10、il
‑
6、il
‑
8、mip
‑
1α、mip
‑
1β或il
‑
10。
技术总结
本发明提供了一种用于在经受嵌合抗原受体(CAR)免疫疗法的人患者中耗竭CD45+细胞以促进表达CAR的免疫细胞的接受的方法。向接受自体或同种异体的表达CAR的免疫细胞的人患者作为预处理方案施用抗
技术研发人员：G.O.吉拉德 A.博伊塔诺 M.库克
受保护的技术使用者：美真达治疗公司
技术研发日：2020.01.07
技术公布日：2021/10/8