大麻二酚在治疗癫痫性痉挛中的用途发明领域1.本发明涉及大麻二酚(cbd)用于治疗癫痫性痉挛的用途。特别地，治疗的癫痫性痉挛与结节性硬化复合症(tsc)相关。在另外的实施方案中，癫痫性痉挛用与氯巴占(clobazam)组合的cbd治疗。2.优选地，所使用的cbd呈植物来源的纯化cbd的形式，其包含大于或等于98％(w/w)的cbd和小于或等于2％(w/w)的其他大麻素。存在的其他大麻素是浓度小于或等于0.1％(w/w)的thc；浓度小于或等于0.15％(w/w)的cbd‑c1；浓度小于或等于0.8％(w/w)的cbdv；和浓度小于或等于0.4％(w/w)的cbd‑c4。植物来源的纯化cbd优选地还包含反式thc和顺式thc两者的混合物。可选择地，使用合成产生的cbd。3.当cbd与包括氯巴占的一种或更多种其他抗癫痫药物(aed)伴随给予时，cbd可以被配制用于与一种或更多种aed分开地、顺序地或同时地施用，或者可以以单一剂型提供组合。4.发明背景5.癫痫在全世界人口的约1％中发生(thurman等人,2011)，其中70％能够利用可用的现有抗癫痫药物(aed)充分控制其症状。然而，该患者组的30％(eadie等人,2012)无法用可用的aed获得无癫痫发作(seizurefreedom)，并且因此被称为患有顽固性癫痫(intractableepilepsy)或“难治性癫痫(treatment‑resistantepilepsy)”(tre)。6.顽固性癫痫(intractableepilepsy)或难治性癫痫(treatment‑resistantepilepsy)在2009年被国际抗癫痫联盟(internationalleagueagainstepilepsy，ilae)定义为“未能通过两种耐受的且适当选择和使用的aed方案(无论是作为单一疗法还是组合)的足够的试验来实现持续的无癫痫发作”(kwan等人,2009)。7.在生命的最初几年期间发展癫痫的个体通常难以治疗，并且因此通常被称为难治性。在儿童时期经历频繁的癫痫发作的儿童通常留下神经损伤，这可能引起认知、行为和运动的延迟。8.儿童癫痫是一种在儿童和年轻人中相对常见的神经紊乱，具有每100,000人中约700人的患病率。这是每单位人口中患有癫痫的成人的数目的两倍。9.当儿童或年轻人表现癫痫发作时，通常进行调查以便调查原因。儿童癫痫可能由许多不同的综合征和基因突变引起，并且因此对这些儿童的诊断可能花费一些时间。10.癫痫的主要症状是反复的癫痫发作。为了确定患者罹患的癫痫或癫痫综合征的类型，对患者正在经历的癫痫发作的类型进行调查。进行临床观察和脑电图学(eeg)测试，并且根据ilea分类对癫痫发作的类型进行分类。11.全身癫痫发作(generalisedseizure)(其中癫痫发作发生在双侧分布的网络内并且迅速进入双侧分布的网络)可以被分为六个亚型：强直阵挛性(大发作)癫痫发作；失神性(小发作)癫痫发作；阵挛性癫痫发作；强直性癫痫发作；失张力性癫痫发作和肌阵挛性癫痫发作。12.局灶性(部分性)癫痫发作(其中癫痫发作源自仅局限于一个半球的网络内)也被分为几个子类。在这里，癫痫发作根据癫痫发作的一个或更多个特征来表征，包括先兆(aura)、运动、自主和认知/反应。在癫痫发作以局部癫痫发作开始并且迅速演变为在双侧网络中分布时，这种癫痫发作被称为双侧惊厥性癫痫发作(bilateralconvulsiveseizure)，这是替代继发性全身癫痫发作(从局灶性癫痫发作演变且不再保持局部的全身癫痫发作)的所提出的术语。13.受试者的认知/反应被改变的局灶性癫痫发作被称为有损害的局灶性癫痫发作，并且受试者的认知或反应未受损的局灶性癫痫发作被称为无损害的局灶性癫痫发作。14.在2001年，国际抗癫痫联盟(ilae)将癫痫性痉挛(epilepticspasms,es)分类为癫痫的一种独特类型。癫痫性痉挛，也称为婴儿痉挛、青少年痉挛或韦斯特综合征(westsyndrome)，是阵发性癫痫发作，其运动表现由以下组成：中轴肌或肢体肌肉的突然屈曲、伸展或屈曲/伸展的组合。15.es的发病年龄通常在4个月和6个月之间的年龄；然而，es可以发生在生命的前两年中的任何时间，并且可以持续到成年时期。在占病例的45％‑61％的症状性es中，病因可以归因于潜在的神经状况，其中染色体异常(8％)、皮质畸形(8％)和结节性硬化复合症(tsc)(7％)最为常见。16.es的预后通常是非常差的，70％‑90％的患者表现出认知损害，并且50％的儿童发展顽固性癫痫发作(intractableseizure)。17.促肾上腺皮质激素(acth)、泼尼松和氨己烯酸(vgb)被不同的共识小组和委员会认为是优选的一线治疗。虽然这些药物在控制癫痫发作方面可以是有效的—acth的应答率在从42％至100％的范围内，泼尼松的应答率在29％至59％的范围内，并且vgb的应答率在0％至100％的范围内，但它们具有显著的风险，包括对于acth和泼尼松的增加的感染风险，以及对于vgb的视野缺损。18.来自大麻属植物的非精神活性衍生物大麻二酚(cbd)在动物模型和人类的若干份个案报告(anecdotalreports)、临床前研究和临床研究中都展示了抗惊厥性质。三项随机对照试验显示了cbd的纯化药物制剂对dravet综合征和lennox‑gastaut综合征患者的效力。19.基于这三项试验，一种植物来源的纯化cbd制品于2018年6月被fda批准用于治疗与dravet综合征和lennox‑gastaut综合征相关的癫痫发作。20.申请人已经通过开放标签、扩大访问程序的方式发现，使用cbd的治疗导致癫痫性痉挛的显著减少。此外，该治疗组在认知和行为领域存在显著改善。在具有癫痫性痉挛的tsc患者中存在特别的改善。此外，该程序中的所有患者都在服用氯巴占，并且所有患者均减少了他们的氯巴占剂量或者停用氯巴占。21.公开内容的简述22.根据本发明的第一方面，提供了一种大麻二酚(cbd)制品，所述大麻二酚(cbd)制品用于治疗癫痫性痉挛(es)。23.优选地，cbd制品包含大于或等于98％(w/w)的cbd和小于或等于2％(w/w)的其他大麻素，其中所述小于或等于2％(w/w)的其他大麻素包含大麻素四氢大麻酚(thc)；大麻二酚‑c1(cbd‑c1)；次大麻二酚(cbdv)；和大麻二酚‑c4(cbd‑c4)，并且其中thc以反式thc和顺式thc的混合物存在。24.优选地，cbd制品与一种或更多种伴随的抗癫痫药物(aed)组合使用。25.优选地，所述一种或更多种aed选自由以下组成的组：丙戊酸、左乙拉西坦(levetiracetam)、氯巴占、氨己烯酸、唑尼沙胺(zonisamide)、卢非酰胺(rufinamide)、拉科酰胺(lacosamide)、托吡酯(topiramate)和拉莫三嗪(lamotrigine)。更优选地，aed是氯巴占。26.在一种实施方案中，存在的cbd是从大麻属植物材料中分离的。优选地，存在于cbd制品中的至少一种大麻素的至少一部分是从大麻属植物材料中分离的。27.在另外的实施方案中，cbd作为合成制品存在。优选地，存在于cbd制品中的至少一种大麻素的至少一部分是合成制备的。28.优选地，cbd的剂量大于5mg/kg/天。更优选地，cbd的剂量是20mg/kg/天。更优选地，cbd的剂量是25mg/kg/天。更优选地，cbd的剂量是50mg/kg/天。29.在另外的实施方案中，癫痫性痉挛与结节性硬化复合症(tsc)相关。30.根据本发明的第二方面，提供了治疗患有癫痫性痉挛(es)的患者的方法，该方法包括向有相应需要的受试者施用大麻二酚(cbd)制品。31.定义32.用于描述本发明的一些术语的定义在下文详细描述：33.已经鉴定出超过100种不同的大麻素，参见例如，handbookofcannabis，rogerpertwee，第1章，第3至15页。这些大麻素可以被分为如下不同的组：植物大麻素；内源性大麻素和合成大麻素(其可以是新颖的大麻素或合成产生的植物大麻素或内源性大麻素)。[0034]“植物大麻素”是源于自然界的大麻素，并且可以在大麻属植物中发现。植物大麻素可以从植物中分离以产生高度纯化的提取物，或者可以合成地重现。[0035]“高度纯化的大麻素”被定义为这样的大麻素：已经从大麻属植物中提取，并且被纯化到其他大麻素和与大麻素共同提取的非大麻素组分已经被除去的程度，使得高度纯化的大麻素是大于或等于95％(w/w)纯的。[0036]“合成大麻素”是具有大麻素或大麻素样结构并且使用化学手段制造而不是通过植物制造的化合物。[0037]取决于用于提取大麻素的方法，植物大麻素可以以中性形式(脱羧形式)或羧酸形式获得。例如，已知加热羧酸形式将使大多数羧酸形式脱羧成中性形式。[0038]根据2009年ilae指南，“难治性癫痫(treatment‑resistantepilepsy)”(tre)或“顽固性癫痫(intractableepilepsy)”被定义为一种或更多种aed的试验未充分控制的癫痫。[0039]“癫痫性痉挛”、“婴儿痉挛”、“青少年痉挛”或“韦斯特综合征”被定义为近端肌肉和躯干肌肉的突然屈曲、伸展或混合的屈曲‑伸展，持续1秒‑2秒。痉挛通常是连续发生的，通常在醒来时发生。细微形式可能只随着下巴运动、做鬼脸或点头而发生。痉挛可以是双侧对称的、不对称的或单侧的，这取决于它们是全身性发作还是局灶性发作。[0040]“局灶性癫痫发作”被定义为源自仅局限于一个半球的网络内的癫痫发作。癫痫发作期间发生什么取决于癫痫发作发生在脑中的什么位置，以及脑的那个部分通常做什么。[0041]“有损害的局灶性癫痫发作”已经替代了术语“复杂部分性癫痫发作”。这些癫痫发作通常始于脑的颞叶或额叶的小区域，并且涉及同一半球内影响警觉和认知的其他脑区域。大多数受试者在意识受损的局灶性癫痫发作期间经历自动行为(automatism)。[0042]“混合癫痫发作”被定义为同一患者中存在全身癫痫发作和局灶性癫痫发作两者。[0043]术语“50％应答者”和“癫痫发作的50％减少”都是临床研究中使用的术语。在本技术中，这些术语定义了与施用cbd之前的基线期期间经历的数目相比，在用cbd治疗期间经历癫痫发作总数的大于或等于50％的减少的受试者的百分比。[0044]详述[0045]植物来源的纯化cbd的制备[0046]以下描述了植物来源的纯化cbd的产生，该植物来源的纯化cbd包含大于或等于98％w/w的cbd和小于或等于的其他大麻素，并在下文实施例1中描述的开放标签、扩大访问程序中使用。[0047]总之，试验中使用的药物物质是高cbd含量化学型的大麻(cannabissatival.)的液体二氧化碳提取物，其已经通过溶剂结晶方法进一步纯化以产生cbd。结晶过程特定地除去其他大麻素和植物组分，以产生大于95％w/w，通常大于98％w/w的cbd。[0048]大麻植物被种植、收获和加工以产生植物提取物(中间体)，并且然后通过结晶纯化以产生cbd(植物来源的纯化cbd)。[0049]植物原材料被称为植物原料(botanicalrawmaterial)(brm)；植物提取物是中间体；并且活性药物成分(api)是药物物质cbd。[0050]过程的所有部分都根据规格控制。植物原料规格在表a中描述，并且cbdapi在表b中描述。[0051]表a：cbd植物原料规格[0052][0053]表b：示例性植物来源的纯化cbd制品的规格[0054][0055][0056]植物来源的纯化cbd制品的纯度大于或等于98％。植物来源的纯化cbd包括thc和其他大麻素，例如cbda、cbdv、cbd‑c1和cbd‑c4。[0057]为了使特定化学成分大麻素的输出最大化，产生了大麻植物的不同的化学型(chemotype)。某些化学变型主要产生cbd。据信只有cbd的(‑)‑反式异构体是天然存在的。在纯化期间，cbd的立体化学不受影响。[0058]cbd植物药物物质的产生[0059]产生植物提取物(中间体)的步骤概述如下：[0060]a)种植[0061]b)直接干燥[0062]c)脱羧[0063]d)提取—使用液体co2[0064]e)使用乙醇冬化(winterization)[0065]f)过滤[0066]g)蒸发[0067]高cbd化学变型被种植、收获、干燥、打包并且储存在干燥的房间直到被需要。使用装有1mm筛网的apex碾磨机精细地切碎植物原料(brm)。经碾磨的brm被储存在冰箱中，然后提取。[0068]cbda脱羧为cbd是使用加热进行的。将brm在115℃脱羧持续60分钟。[0069]使用液体co2进行提取以产生植物药物物质(bds)，然后将该植物药物物质(bds)结晶以产生测试材料。在标准条件(2体积的乙醇，在‑20℃，持续约50小时)下，将粗制cbdbds冬化以精制提取物。通过过滤除去沉淀的蜡，并且除去溶剂以得到bds。[0070]植物来源的纯化cbd制品的产生[0071]从bds产生植物来源的纯化cbd制品的制造步骤如下：[0072]a)使用c5‑c12直链或支链烷烃结晶[0073]b)过滤[0074]c)真空干燥[0075]将使用上述方法产生的bds分散在c5‑c12直链或支链烷烃中。手动搅拌混合物以打碎任何团块，并且然后将密封的容器置于冰箱中持续约48小时。经由真空过滤分离晶体，用冷c5‑c12直链或支链烷烃的等分试样洗涤，并且在60℃的温度在<10mb的真空下干燥直至干燥。将植物来源的纯化cbd制品储存在‑20℃的冰箱中的药品级不锈钢容器中，该容器具有fda批准的食品级硅胶密封件和夹具。[0076]植物来源的纯化cbd的物理化学性质[0077]本发明中描述的临床试验中使用的植物来源的纯化cbd包含大于或等于98％(w/w)的cbd和小于或等于2％(w/w)的其他大麻素。存在的其他大麻素是浓度小于或等于0.1％(w/w)的thc；浓度小于或等于0.15％(w/w)的cbd‑c1；浓度小于或等于0.8％(w/w)的cbdv；和浓度小于或等于0.4％(w/w)的cbd‑c4。[0078]另外，所使用的植物来源的纯化cbd包含反式thc和顺式thc两者的混合物。发现反式thc和顺式thc的比例被改变，并且可以通过加工和纯化过程来控制，从其未精制脱羧状态下的3.3:1(反式thc:顺式thc)到高度纯化时的0.8:1(反式thc:顺式thc)。[0079]此外，在植物来源的纯化cbd中发现的顺式thc以(+)‑顺式thc异构体和(‑)‑顺式thc异构体两者的混合物存在。[0080]显然，cbd制品可以通过产生含有重复组分的组合物来合成产生。[0081]下文的实施例1描述了在开放标签、扩大访问程序中使用植物来源的纯化cbd，以调查纯化药用大麻二酚制剂(cbd)作为难治性癫痫性痉挛(es)的辅助疗法的临床效力和安全性。[0082]实施例1：纯化药用大麻二酚制剂(cbd)作为难治性癫痫性痉挛(es)的辅助疗法的临床效力和安全性。[0083]研究设计[0084]受试者被要求在基线前持续最少两周以稳定剂量服用一种或更多种aed，并在基线前持续最少四周具有稳定的迷走神经刺激(vns)设置和生酮饮食比例。[0085]患者以100mg/ml基于芝麻油的溶液，以5毫克/千克/天(mg/kg/天)的初始剂量，以两个分开的剂量被施用植物来源的纯化cbd。然后剂量每周增加5mg/kg/天，直到25mg/kg/天的目标。[0086]50mg/kg/天的最大剂量可以用于耐受药物但尚未实现癫痫发作控制的患者；这些患者每周进一步调整5mg/kg/天。[0087]本研究中有9名患者，并且每名患者接受cbd持续至少12个月。根据临床适应症对伴随的aed进行了修改。[0088]在至少28天的基线期期间，由护理者在日记中记录癫痫发作频率、强度和持续时间。治疗2周以及1个月、2个月、3个月、4个月、6个月、9个月和12个月之后计算癫痫发作频率相对于基线的变化。癫痫性痉挛按丛集(cluster)计数。[0089]在随后的跟踪访视期间，父母提供了关于服用cbd时的认知变化、行为变化和不良事件的每周日志。此外，受试者在cbd开始之前和之后进行脑电图(eeg)测试。[0090]记录了背景特征、发作间状态和发作状态以及睡眠结构。背景的变化包括频率、不对称性和减速模式、组织和梯度的任何变化。发作间状态的变化仅包括癫痫样放电(ed)的形态学、发生率和聚焦性的变化。基于癫痫发作计数的变化评估发作变化。最后，基于睡眠结构的变化来评估睡眠状态。[0091]统计学方法：[0092]如果患者的癫痫发作频率与基线相比具有超过50％的减少，则患者被定义为应答者。在给定月份内不具有随访癫痫发作计数的患者被排除在对应月份的计算之外。癫痫发作频率的变化百分比被计算如下：[0093][0094]每个时间间隔报告的变化百分比反映了过去一个月内相对于基线的报告的癫痫发作频率。eeg结果与对应月份的癫痫发作频率变化以及基线癫痫发作频率相关。[0095]结果[0096]患者描述[0097]开放标签、扩大访问程序中登记的9名患者除了其他癫痫发作类型之外还患有难治性es。[0098]平均年龄是9岁(范围：2岁‑16岁，中值：8岁)，4名是男性并且5名是女性。痉挛病因包括结节性硬化复合症(n＝3)、dup15q综合征(n＝1)、双侧大脑发育不良(n＝1)、无脑回畸形(n＝1)和cask功能缺失突变(n＝1)，如下文表1中详细描述的。[0099]表1：患者人口统计和伴随药物[0100][0101]vpa＝丙戊酸，lev＝左乙拉西坦，clb＝氯巴占，vgb＝氨己烯酸，zns＝唑尼沙胺，rfn＝卢非酰胺，lcs＝拉科酰胺，tpm＝托吡酯，ltg＝拉莫三嗪[0102]es发作的平均年龄是8个月(范围：4个月‑21个月，中值：6个月)。[0103]研究药物和伴随药物[0104]所有9名患者均被向上调整(titratedup)至至少25mg/kg/天的cbd，8名患者被向上调整至至少45mg/kg/天(#1‑8)，并且6名患者被向上调整至50mg/kg/天(#1‑4、6、7)。患者3和患者6分别达到45mg/kg/天和50mg/kg/天的剂量，但由于腹泻不得不将剂量降至35mg/kg/天。[0105]在登记之前，患者已尝试了平均8种aed(范围：4‑11种aed，中值：8种aed)。7名(78％)患者服用过氨己烯酸(vbg)，其中4名(57％)患者(#4、6、7和8)由于缺乏效力而在开始cbd治疗前停药。[0106]此外，5名(56％)患者(#1、4、5、6和9)在开始cbd治疗之前有acth的疗程，均无明显获益。在开始cbd时伴随的aed的平均数目是每名患者3种(范围：2‑4种，中值：3种)，3名患者具有功能性vns。[0107]所有患者在cbd开始时都服用氯巴占(clb)，剂量范围在10mg‑60mg。在研究期期间，9名患者中的8名降低了clb剂量，并且9名患者中的1名停药。[0108]临床变化[0109]平均基线是每周20.3次es(范围：每周3.6‑51.8次癫痫发作，中值：每周21.8次癫痫发作)。表2和表3示出了每名患者癫痫发作频率的变化百分比，以及平均(average)和平均(mean)应答率(具有痉挛频率超过50％的减少的患者的百分比)。[0110]表2：痉挛频率随时间的变化百分比[0111]患者编号2周1个月2个月3个月6个月9个月12个月1‑74.50％‑84.20％‑34.70％‑21.80％‑75.70％80.10％163.10％2‑100％‑92.50％‑82.50％‑60.00％‑67.50％‑85.00％‑85.00％3‑100％‑100％‑100％‑100％‑100％‑100％‑100％4‑100％‑96.00％‑100％‑100％‑100％‑100％‑100％510.60％10.60％9.60％12.30％‑29.80％‑76.20％‑42.40％6‑95.30％‑94.20％‑75.60％‑74.40％‑80.20％‑100％‑100％7‑98.80％‑92.50％‑100％‑100％‑100％‑100％‑100％8‑15.10％‑3.70％‑58.30％‑49.10％‑92.20％‑85.80％‑100％9‑34.40％‑52.40％‑35.70％‑38.30％‑17.60％13.13％2.07％平均值‑67.50％‑67.20％‑64.10％‑59.00％‑73.70％‑61.53％‑51.35％应答率66.70％77.80％66.70％55.60％77.80％77.80％77.80％[0112]表3：以不同cbd剂量的痉挛频率的变化百分比[0113][0114]在用cbd治疗2周、1个月、2个月、3个月、6个月、9个月和12个月后的总应答率分别是66.7％、77.8％、66.7％、55.6％、77.8％、77.8％和77.8％。[0115]1名患者在cbd治疗1个月之后无癫痫性痉挛，并且另外2名患者在cbd治疗2个月之后无癫痫性痉挛。在12个月的cbd治疗之后，5名(55.6％)患者无痉挛。[0116]cbd还在降低患者经历的其他癫痫发作类型的频率方面是有效的；1名患者在开始cbd治疗之后，变得没有强直阵挛性癫痫发作(seizurefreeoftonic‑clonicseizures)。此外，在4名(44％)患者中，护理者报告了警觉、言语能力和沟通、认知可用性以及情感和身体联系的启动方面的持续改善。[0117]结论[0118]这些数据指示，cbd能够显著减少癫痫性痉挛的数目。显然，鉴于所有患者经历的高应答率，这种治疗对这种难以治疗的癫痫发作类型有显著的益处。[0119]令人感兴趣的是，患有tsc的患者(患者6、7和8)获得了显著的益处，由此所有3名患者在12个月的治疗之后完全没有癫痫发作。[0120]此外，在癫痫性痉挛的治疗中使用与氯巴占组合的cbd表现出提供显著的益处。当前第1页12当前第1页12