含血清素的试剂和5-HT1A受体拮抗剂的制作方法

sexual medicine)制定的循证标准，早泄可被定义为不是无性精神疾病的结果，而是特定关系中的问题或药物造成的结果，患者在插入后一分钟内在想要射精之前射精，持续时间超过6个月并且(几乎)每次性交时(或90％的情况下)都会发生，给该患者造成极大痛苦。这些因素能够通过与男性受试者交谈而不需通过任何诊断测试来确定。早泄(pe)也可以定义为不受控的射精，和/或在最初插入后最多15秒或最多1分钟、2分钟或3分钟内射精(根据2007icd-10)。
11.在优选的实施方式中，本公开旨在增加(人类)男性射精的(延迟)时间。
12.在本公开的上下文中，含血清素的试剂是改变体内血清素作用的化合物和/或通过与血清素能系统的相互作用(例如通过刺激或阻断血清素神经传递)产生其作用的化合物。可使用不同类型的含血清素的试剂，包括下述：
13.血清素再摄取抑制剂；
14.血清素去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)；
15.血清素受体激动剂或拮抗剂；
16.血清素释放剂；和/或
17.在其工作机制中含有ssri组分的任何药剂(例如，曲马多)。
18.在本发明的上下文中，ssri是修饰体内血清素作用的化合物和/或通过刺激血清素神经传递，通过与血清素能系统的相互作用产生血清素作用的化合物。
19.在本公开中，优选血清素再摄取抑制剂(sri)。sri是通过例如阻断血清素转运体(sert)的作用而作为神经递质血清素(5-羟色胺(5-ht))的再摄取抑制剂的化合物。而这又导致细胞外血清素浓度增加，从而增加血清素能神经传递。
20.尤其优选的是选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)。ssri是在治疗(重度)抑郁症和焦虑症时也用作抗抑郁药的一类化合物。ssri在抑郁、焦虑和射精中的确切作用机制尚不清楚。ssri被认为通过限制其再吸收(再摄取)至突触前细胞中，增加可与突触后受体结合的突触间隙中的血清素水平，从而增加神经递质血清素的细胞外水平。它们可能对其他单胺转运体有不同程度的选择性，纯ssri对去甲肾上腺素和多巴胺转运体仅有微弱的亲和力。ssri的适合示例包括西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟伏沙明(fluvoxamine)、帕罗西汀(paroxetine)、舍曲林(sertraline)、达泊西汀(dapoxetine)、吲达品(indalpine)、齐美利定(zimelidine)、阿拉丙酯(alaproclate)、桑普罗帕嗪(centpropazine)、西文氯胺(cericlamine)(jo-1017)、非莫西汀(femoxetine)(马来西汀(malexil)；fg-4963)、伊福西汀(ifoxetine)(cgp-15210)、奥米西汀(omiloxetine)、帕努拉明(panuramine)(wy-26002)、吡喃达明(pirandamine)(ay-23713)、塞罗西汀(seproxetine)((s)-诺氟西汀)。
21.snri抑制血清素和去甲肾上腺素的再摄取。适合的示例包括阿托莫西汀、去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑、米那普仑、西布曲明、曲马多和/或文拉法辛。
22.根据本公开的含血清素的试剂也可为氯丙咪嗪。
23.含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物优选以在血液循环中存在含血清素的试剂的短时高峰的剂型施用，例如以口服或舌下剂型的形式，例如以环糊精为载体的片剂或舌下剂型。优选地，含血清素的试剂是ssri。含血清素的试剂的另一种适合的施用途径是经鼻、粘膜或鼻内施用。配方中含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物的剂量可为
0.1mg至10mg，优选2mg至8mg。本公开的目的在于使受试者的含血清素的试剂血浆水平暂时升高(短时峰值)。术语“短时”指施加含血清素的试剂使得血浆中的含血清素的试剂水平在施用后2至4小时或3至5小时内恢复到基线水平。
24.如上述，本公开将至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物与至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物组合。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。
25.5-ht1a受体(或血清素1a受体)是结合神经递质血清素(5-羟色胺，5-ht)的血清素受体(5-ht受体)的一种亚型。其为g蛋白偶联受体(gpcr)，与介导抑制性神经传递的gi蛋白偶联。5-ht1a受体蛋白由htr1a基因编码。5-ht1a受体拮抗剂为一类受体配体或化合物，其通过结合和/或阻断5-ht1a受体而不是像激动剂一样激活它来阻断或抑制生物反应。5-ht1a受体拮抗剂的适合示例包括阿普雷诺醇(alprenolol)、av-965、bmy-7378、氰基吲哚洛尔(cyanopindolol)、赛庚啶(cyproheptadine)、多他利嗪(dotarizine)、夫洛丙酮(flopropione)、gr-46611、碘代氰基吲哚洛尔(iodocyanopindolol)、艾沙莫坦(isamoltane)、乐可佐坦(lecozotan)、美法韦(mefway)、甲氧肝素(methiothepin)、mppf、nad-299、nan-190、奈比洛尔(nebivolol)、氧烯洛尔(oxprenolol)、品多芬(pindobind)、吲哚洛尔(pindolol)、普萘洛尔(propranolol)、利司培酮(risperidone)、罗巴佐坦(robalzotan)、sb-649915、z-216525、螺哌酮(spiperone)、螺酰胺(spiramide)、螺沙坦(spiroxatrine)、uh-301、way 100635和way-100135。
26.上述大多数5-ht1a受体拮抗剂具有仅次于5-ht1a受体拮抗剂的其他药理机制，通常表现出令人不安的副作用。5-ht1a受体拮抗剂可刺激或阻断血清素能非5-ht1a受体和/或非血清素能受体，可在5-ht1a受体上具有偏向性激动效应，或可在位于突触前或突触后的5-ht1a受体上具有差异性拮抗/激动作用。另外，一些5-ht1a受体拮抗剂具有部分5-ht1a受体激动作用，是拮抗/激动对映体的外消旋混合物，可导致不必要的副作用。
27.由于5-ht1a拮抗作用以外的另一种机制，许多5-ht1a受体拮抗剂主要用于其他目的，例如用于心脏病。例如，这种5-ht1a受体拮抗剂可为β受体阻滞剂，有可能导致心率降低或不规则和/或血压降低。一些5-ht1a受体拮抗剂用于某些精神疾病(如精神分裂症)并且具有导致不必要的多巴胺能副作用的多巴胺能机制。5-ht1a受体拮抗剂可降低血脑屏障的渗透性，从而降低其有效性。
28.根据本公开的5-ht1a受体拮抗剂优选由式i表征：
[0029][0030]
其中
[0031]
r1为卤素、甲基、甲氧基、羟基、三氟甲基或氰基，优选氯；
[0032]
m为1或2，优选1；
[0033]
r2为氢或氯，优选氢；
[0034]
a表示含有2至6个c原子，优选含有3个c原子的亚烷基链，其可被苯基取代，并且；
[0035]
b为亚甲基、亚乙基、羰基、亚磺酰基、磺酰基或硫，优选磺酰基。
[0036]
根据本公开的式i的化合物或其盐与至少一种含血清素的试剂(例如ssri)或其盐组合可用于预防和/或治疗早泄，其中优选地分别、依次或同时施用式i的化合物与至少一种含血清素的试剂。
[0037]
出人意料的是，根据本公开的式i的化合物和至少一种含血清素的试剂(优选ssri)的组合显著增加射精延迟时间。
[0038]
尤其优选的5-ht1a受体拮抗剂是du125530。du125530与至少一种ssri组合进一步增加射精延迟。另外，使用du125530和至少一种ssri的组合进一步增加射精延迟的技术效果可以通过降低ssri剂量获得，与治疗抑郁症所需的ssri剂量相当。ssri剂量降低与副作用发生率降低以及副作用症状减轻有关。
[0039]
du125530可表征为具有式ii的化合物
[0040][0041]
(式ii)(2-[4-[4-(7-氯-2,3-二氢-1,4-苯并二氧杂苯-5-基)-1-哌嗪基]丁基]-1,2-苯并异噻唑-3(2h)-酮-1,1-二氧化物)
[0042]
和/或cas[161611-99-0]，其分子式为c
23h26
cln3o5s和/或分子量为491.99。
[0043]
提及含血清素的试剂和/或5-ht1a受体拮抗剂，尤其是关于治疗用途，将理解为也包括其药学上可接受的盐。优选地，含血清素的试剂为ssri，并且5-ht1a受体拮抗剂为du125530。术语“药学上可接受的盐”是指由药学上可接受的无毒碱或无毒酸(包括无机碱或无机酸以及有机碱或有机酸)制备的盐或酯，如本领域技术人员公知的。许多合适的无机碱和有机碱是本领域已知的。
[0044]
本公开的范围还扩展到保留期望活性的含血清素的试剂和/或5-ht1a受体拮抗剂的衍生物。可根据本领域公知的药物化学标准原理来制备保留与起始材料基本相同活性或更优选地表现出改进活性的衍生物。这种衍生物的活性可低于起始材料，只要它们保持足够的活性以达到治疗效果即可。衍生物可表现出药学活性剂所需的其他性质的改善，例如，改善的溶解度、降低的毒性、增强的吸收等。优选地，将与至少一种5-ht1a受体拮抗剂组合的至少一种含血清素的试剂配制成进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂的药物组合物。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。
[0045]
至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物以及至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物的施用途径优选为非侵入性(例如口服)施用。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。通常，施用为口服施用、舌下施用或吸入施用，或以乳膏方式施用。
[0046]
每单位剂量的至少一种含血清素的试剂和/或至少一种5-ht1a受体拮抗剂的量可根据活性化合物的性质和预期剂量方案而变化。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。通常应使用有效剂量，其范围可为每单位剂量0.01mg至5000mg，优选0.01至4000mg、0.1至3000mg、1至2500mg、1至1000mg、10至100mg、1至10mg、1至5mg。
[0047]
优选地，本公开中施用的不同化合物按照以下时间表在血流中释放：
[0048]
至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物基本上在性行为前0.5至1.5小时释放；和/或
[0049]
5-ht1a拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物基本上在性行为前0.5至1.5小时释放。
[0050]
优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。
[0051]
同时或可选地，剂量为使得至少一种含血清素的试剂(或其衍生物、前体或代谢产物)和/或5-ht1a拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物的峰值效应部分重叠的剂量。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。
[0052]
优选地，在性行为前24小时至1分钟，比如20小时至1分钟、15小时至1分钟、10小时至1分钟、8小时至1分钟、6小时1分钟、4小时1分钟、120至1分钟，比如60分钟至1分钟、40分钟至1分钟、30分钟至1分钟、20分钟至1分钟、15分钟至1分钟、10分钟至1分钟、5分钟至1分钟、3分钟至1分钟向男性受试者施用根据本发明的用于预防和/或治疗早泄的至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物，和/或至少一种5-ht1a受体拮抗剂或衍生物、前体或其代谢产物，其中含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为ssri，例如帕罗西汀(paroxetine)，并且其中5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为du125530。
[0053]
优选地，在向受试者施用至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物和/或至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物的至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物之前10小时到1分钟，例如在施用至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物之前8小时至10分钟、6小时至30分钟、5小时至1小时或4小时至2小时向男性受试者施用根据本发明的用于预防和/或治疗早泄的至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物。至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物可在性行为之前4小时至10分钟施用，其中5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物可在性行为前10分钟至1分钟施用，其中含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为ssri，例如帕罗西汀，并且其中5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为du125530。
[0054]
优选地，在向受试者施用至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物，和/或至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物的至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物之前10小时到1分钟，例如在施用至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物之前8小时至10分钟、6小时至30分钟、5小时至1小时或4小时至2小时向男性受试者施用根据本发明的用于预防和/或治疗早泄的至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物。可在性行为之前4小时至10分钟之间施用至少一种
5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物，并且可在性行为之前10分钟至1分钟施用含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物，其中所述含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为ssri，例如帕罗西汀，并且其中所述5-ht1a受体拮抗剂优选为du125530。
[0055]
优选地，用于预防和/或治疗早泄的至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物和/或至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物不用于预防和/或治疗除早泄以外的任何其他病症、紊乱或疾病。
[0056]
优选地，不是定期施用根据本发明用于预防和/或治疗早泄的至少一种含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物和/或至少一种5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物，例如每天、每周、每两周、每月、每12小时、每8小时、每天两次、每天三次或每天四次。优选地，其中含血清素的试剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为ssri，例如帕罗西汀，并且其中5-ht1a受体拮抗剂或其衍生物、前体或代谢产物优选为du125530。
[0057]
在优选的实施方式中，根据本公开使用的至少一种含血清素的试剂(或衍生物、前体或代谢产物)和/或至少一种5-ht1a拮抗剂或衍生物、前体或代谢产物作为包含叙述的化合物的单一组合物提供，例如片剂。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。
[0058]
该组合物可进一步包括一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0059]
在可选的实施方式中，根据本公开使用的至少一种含血清素的试剂(或其衍生物、前体或代谢产物)和/或至少一种5-ht1a拮抗剂或衍生物、前体或代谢产物作为包含单独组合物的组合或套装提供，例如，包含至少一种含血清素的试剂(或其衍生物、前体或代谢产物)的组合物和/或包含至少一种5-ht1a拮抗剂或衍生物、前体或代谢产物的组合物。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。这些单独的组合物可进一步包含一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0060]
在本公开的上下文中，用于至少一种含血清素的试剂(或其衍生物、前体或代谢产物)和/或至少一种5-ht1a拮抗剂或衍生物、前体或代谢产物，优选其中至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530的适合剂型，包括但不限于固体剂型，例如片剂、胶囊剂、粉剂、分散粒剂、扁囊剂和栓剂，包括缓释制剂和延迟释放制剂。粉剂和片剂通常包含约5％至约70％的活性成分。固体载体和赋形剂在本领域中是众所公知的，并且包括例如碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、糖、乳糖等。片剂、粉剂、扁囊剂和胶囊剂都是适于口服的剂型。
[0061]
用于至少一种含血清素的试剂(或其衍生物、前体或代谢产物)和/或至少一种5-ht1a拮抗剂或衍生物、前体或代谢产物，优选其中至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530的适合液体剂型，包括溶液剂、混悬剂和乳剂。液体形式制剂可通过静脉、脑内、腹膜内、肠胃外或肌肉内注射或输注施用。无菌注射制剂可包括无毒、药学上可接受的稀释剂或溶剂中的活性剂的无菌溶液或混悬剂。液体剂型还包括用于鼻内、含服或舌下施用的溶液剂或喷雾剂。适于吸入的气溶胶制剂可包括粉末形式的溶液和固体，其可与药学上可接受的载体(例如惰性压缩气体)组合。
[0062]
还包括用于经皮施用的至少一种含血清素的试剂(或其衍生物、前体或代谢产物)和/或至少一种5-ht1a拮抗剂或衍生物、前体或代谢产物的剂型，例如乳剂、洗液、油剂、气
溶胶和/或乳液。优选地，至少一种含血清素的试剂为至少一种ssri，并且至少一种5-ht1a受体拮抗剂为du125530。这些剂型可包括在本领域中通常已知的基质型或储库型透皮贴剂中。
[0063]
根据药物配制的标准程序，可方便地以单位剂型制备药物制剂剂量。
[0064]
在本公开中，“衍生物”可被视为至少一个原子(和/或化学键)和/或至少一个官能团与参考化合物不同的化合物。差异还可在于至少两个、三个或四个原子(和/或化学键)和/或至少两个、三个或四个官能团。在本发明中，术语“前体”指比如通过宿主的新陈代谢转化为参考化合物的化合物。在本发明中，术语“代谢产物”指在作用于宿主的代谢时由参考化合物产生的化合物。
[0065]
实验部分
[0066]
实施例1
[0067]
本发明人开发了一种雄性大鼠性行为模型，可预测ssri对人类男性性行为的影响(bijlsma等，2014年；olivier等，2006年；2017年)。在该雄性大鼠性行为模型中，ssri抑制性行为，但仅在长期施用后，从而模仿和模拟人类男性中的ssri效应。
[0068]
本发明人发现，在急性ssri剂量中急性添加5-ht
1a
受体拮抗剂，可立即抑制男性性行为。最初，使用了原型5-ht
1a
受体拮抗剂way100635，但是该化合物优选不用于人。
[0069]
本发明人认为，向ssri中添加5-ht
1a
受体拮抗剂可加速抗抑郁活性行为的出现。选择了一种化合物du125530，该化合物在体外和体内具有选择性5-ht
1a
受体拮抗活性(mos等，1997年)。在几种动物模型中对该化合物进行测试，显示出良好且可靠的5-ht
1a
受体拮抗活性，但其本身没有生物活性(所谓的沉默拮抗剂)(joordens等，1997年)。在对健康人类志愿者进行的正电子发射断层扫描研究(rabiner等，2002年)中，10mg至40mg每日剂量范围具有良好的耐受性，副作用较小，并且在最后一次施用后2小时表现出剂量依赖性5-ht
1a
受体占有率(occupancy)为0％至72％。占有率与血浆du125530水平高度相关。
[0070]
在上述大鼠模型中，急性施用du125530(20mg/kg)与急性施用帕罗西汀(ssri，5mg/kg)的组合强烈抑制雄性大鼠的性行为。由于原型5-ht
1a
受体拮抗剂wa100635表现出相当的抑制作用(自身的数据)，本发明人认为，阻断5-ht
1a
受体与阻断血清素转运体的组合，具有急性男性性行为抑制作用，特别是在射精过程中(见图1)。
[0071]
发现：将阻断5-ht
1a
受体的药物(如du125530)与含血清素的化合物(如ssri)组合，可快速抑制雄性大鼠的性行为，包括射精。该发现有力地支持了这种组合在“按需”治疗人类早泄中的应用。
[0072]
材料和方法
[0073]
1克du125530是从rug(格罗宁根大学，university of groningen)泽尼克校区(zernike campus)的一家(医药)化学公司syncom订购的。合成路线描绘在图2中，并且本领域技术人员能够复制。发现该化合物与帕罗西汀组合时是安全的、药理活性高，并且单独使用时无任何作用(所谓的“沉默”拮抗剂)。
[0074]
对雄性大鼠进行性训练，直到它们获得稳定的性行为(平均每30分钟射精2次，标准测试持续时间)。在试验前30分钟，对动物实施腹膜内注射，之后，雄性动物有30分钟的时间接触行为上接受性的雌性动物。由一位训练有素的研究人员根据已发表和公认的方法对雄性的性行为进行评分(chan等，2010年)。
[0075]
结果
[0076]
图1显示了用媒介(vh+vh)、ssri帕罗西汀(5-mg/kg:px+vh)、5-ht1a受体拮抗剂way100635(0.3-mg/kg)和帕罗西汀(5-mg/kg)(way+px)的组合以及du125530(20-mg/kg)和帕罗西汀(5-mg/kg)(du+px)的组合处理的效果。在分开的实验中，两种5-ht
1a
受体拮抗剂way100625(剂量高达1mg/kg，ip)和du125530(剂量高达20mg/kg)对性行为没有行为影响(这里未显示)，说明这两种化合物都是沉默拮抗剂。
[0077]
实施例2
[0078]
本发明人预期将du125530与ssri组合施用至雄性大鼠可增加雄性大鼠的射精延迟。另外，与无du125530的ssri施用相比，射精延迟时间的增加仅需要较低剂量的ssri。因此，添加du125530将射精延迟的剂量-反应曲线向左移动。图3显示了5-ht
1a
受体拮抗剂du125530和ssri组合对与发情期雌性大鼠进行30分钟的接触的经过性训练大鼠射精延迟(秒)的预期剂量-反应曲线。在图3中，横轴上的字母a至d表示ssri浓度增加，纵轴上示出了射精延迟。浓度a、b、c和d分别对应于约1mg/kg、10mg/kg、20mg/kg和30mg/kg。图3图例中的缩写p.o.是per os，意思是口服施用。这些数据表明，将du125530添加到ssri中，使得增加射精延迟所需的ssri的剂量更低。这是有利的，因为在较低的ssri剂量下，ssri的副作用也会降低。
[0079]
实施例3
[0080]
在用雄性大鼠的研究中，在性行为前不久，将10种不同的5-ht
1a
受体拮抗剂与5种不同的血清素能药物组合使用。在每组内，给每只雄性大鼠施用不同的含血清素的试剂与5-ht
1a
受体拮抗剂组合，该拮抗剂选自西酞普兰(citalopram)、氟西汀(fluoxetine)、伊福西汀(ifoxetine)(cgp-15210)、帕罗西汀(paroxetine)和齐美利定(zimelidine)，测量第一次射精前的时间，并除以未施用5-ht1a受体拮抗剂和含血清素的试剂的特定雄性大鼠第一次射精前的平均时间。下表给出了第一次射精的平均时间增长。
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[0089]
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rabiner ea,wilkins mr,turkheimer f,gunn rn,udo de haes j,de vries m,grasby pm.5-hydroxytryptamine
1a
receptor occupancy by novel full antagonist 2-[4-[4-(7-chloro-2,3-dihydro-1,4benzdioxyn-5-yl)-1-piperazinyl]butyl]-1,2-benzisothiazol-3-(2h)one-1,1-dioxide:a[11c][o-methyl-3h]-n-(2-(4-(2-methoxyphenyl)-1-piperazinyl)ethyl)-n-(2-pyridinyl)cy clohexanecarboxamide trihydrochloride(way-100635)positron emission tomography study in humans.j pharmacol exp ther 301:1144-1150,2002.