(R)-N-(4-氯苯基)-2-((1S，4S)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐/共晶的制作方法

(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐/共晶
相关申请的交叉引用
1.本技术要求2020年11月26日提交的美国临时申请号62/940,642的优先权权益，将其全部内容通过引用并入本文。
技术领域
2.本公开文本涉及(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的盐和/或共晶及其水合物和溶剂化物、它们的生产方法、包含它们的药物组合物以及使用它们的治疗方法。


背景技术：

3.(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺，本文也称为化合物1，具有以下结构：
4.化合物1是吲哚胺2，3-双加氧酶(ido；也称为ido1)的有效抑制剂，所述ido 是在免疫调节中起作用的ifn-γ靶基因。正在研究化合物1作为用于癌症或其他疾病的治疗。化合物1先前以及描述于wo 2016/073770中。
5.化合物，作为游离碱、水合物、溶剂化物、共晶和/或盐，可以以无定形形式和/或一种或多种结晶形式存在，每一种都具有不同的物理特性，例如不同的x射线衍射图(xrpd或pxrd)和不同的热行为。化合物的游离碱、水合物、溶剂化物、共晶和/ 或盐形式也可以在它们各自的稳定性、加工、配制品、溶解曲线、生物利用度等方面不同。
6.需要具有所希望的且有益的化学和物理特性的(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺的新形式。还需要用于化合物1(及其水合物、溶剂化物、共晶和/或盐形式)的制造、纯化和配制以促进商业化的可靠且可重复的方法。本公开文本涉及这些以及其他重要方面。


技术实现要素：

7.本公开文本涉及(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙
酰胺 (化合物1)的盐和/或共晶，尤其包括(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基)环己基)丙酰胺乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)的固体形式、(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉
ꢀ‑
4-基)环己基)丙酰胺盐酸盐的固体形式、和(r)-n-(4-氯苯基)-2-((1s，4s)-4-(6-氟喹啉-4-基) 环己基)丙酰胺硫酸氢盐的固体形式。还描述了包含所述固体形式的组合物，以及制备和在疗法中使用它们的方法。
附图说明
8.图1描绘了化合物1盐酸盐一水合物形式a的x射线粉末衍射图。
9.图2提供了化合物1盐酸盐一水合物形式a的dsc(差示扫描量热法)特征曲线。
10.图3提供了化合物1盐酸盐一水合物形式a的tga(热重分析)特征曲线。
11.图4描绘了呈无水纯净形式的化合物1盐酸盐(指定为形式b)的x射线粉末衍射图。
12.图5描绘了化合物1乙磺酸盐结晶形式c的x射线粉末衍射图。
13.图6描绘了化合物1的乙酸溶剂化物/盐(形式d)的x射线衍射图。
14.图7描绘了形式d的1h nmr特征曲线。
15.图8描绘了形式d的dsc热谱图。
16.图9描绘了形式d的tga热谱图。
17.图10描绘了化合物1的不同乙酸溶剂化物/盐(形式e)的x射线衍射图。
18.图11描绘了形式e的1h nmr特征曲线。
19.图12描绘了形式e的dsc热谱图。
20.图13描绘了形式e的tga热谱图。
21.图14描绘了化合物1磷酸盐/共晶(形式f)的x射线衍射图。
22.图15描绘了形式f的1h nmr特征曲线。
23.图16描绘了形式f的dsc热谱图。
24.图17描绘了形式f的tga热谱图。
25.图18描绘了化合物1萘二磺酸盐/共晶(形式g)的x射线衍射图。
26.图19描绘了形式g的1h nmr特征曲线。
27.图20描绘了形式g的dsc热谱图
28.图21描绘了形式g的tga热谱图。
29.图22描绘了化合物1硫酸盐/共晶(形式h)的x射线衍射图。
30.图23描绘了化合物1硫酸盐/共晶(形式h)的进一步的x射线衍射图。
31.图24描绘了形式h的1h nmr特征曲线。
32.图25描绘了形式h的进一步的1h nmr特征曲线。
33.图26描绘了形式h的dsc热谱图。
34.图27描绘了形式h的进一步的dsc热谱图。
35.图28描绘了形式h的tga热谱图。
36.图29描绘了形式h的进一步的tga热谱图。
37.图30描绘了化合物1苯磺酸盐/共晶(形式i)的x射线衍射图。
38.图31描绘了形式i的1h nmr特征曲线。
39.图32描绘了形式i的dsc热谱图。
40.图33描绘了形式i的tga热谱图。
41.图34描绘了化合物1柠檬酸盐/共晶(形式j)的x射线衍射图。
42.图35描绘了形式j的1h nmr特征曲线。
43.图36描绘了形式j的dsc热谱图。
44.图37描绘了形式j的tga热谱图。
45.图38描绘了化合物1l-苹果酸盐/共晶(形式k)的x射线衍射图。
46.图39描绘了形式k的1h nmr特征曲线。
47.图40描绘了形式k的dsc热谱图。
48.图41描绘了形式k的tga热谱图。
49.图42描绘了化合物1l-酒石酸盐/共晶(形式l)的x射线衍射图。
50.图43描绘了形式l的1h nmr特征曲线。
51.图44描绘了形式l的dsc热谱图。
52.图45描绘了形式l的tga热谱图。
53.图46描绘了化合物1富马酸盐/共晶(形式m)的x射线衍射图。
54.图47描绘了形式m的1h nmr特征曲线。
55.图48描绘了形式m的dsc热谱图。
56.图49描绘了形式m的tga热谱图。
57.图50描绘了化合物1乙二磺酸盐/共晶(形式n)的x射线衍射图。
58.图51描绘了形式n的1h nmr特征曲线。
59.图52描绘了形式n的dsc热谱图。
60.图53描绘了形式n的tga热谱图。
61.图54描绘了化合物1l-酒石酸盐/共晶(形式o)的x射线衍射图。
62.图55描绘了形式o的1h nmr特征曲线。
63.图56描绘了形式o的dsc热谱图。
64.图57描绘了形式o的tga热谱图。
65.图58描绘了化合物1富马酸盐/共晶(形式p)的x射线衍射图。
66.图59描绘了形式p的1h nmr特征曲线。
67.图60描绘了形式p的dsc热谱图。
68.图61描绘了形式p的tga热谱图。
69.图62描绘了化合物1l-苹果酸盐/共晶(形式q)的x射线衍射图。
70.图63描绘了形式q的1h nmr特征曲线。
71.图64描绘了形式q的dsc热谱图。
72.图65描绘了形式q的tga热谱图。
73.图66描绘了化合物1萘二磺酸盐/共晶(形式r)的x射线衍射图。
74.图67描绘了形式r的1h nmr特征曲线。
75.图68描绘了形式r的dsc热谱图。
76.图69描绘了形式r的tga热谱图。
77.图70描绘了化合物1磷酸盐/共晶(形式s)的x射线衍射图。
78.图71描绘了形式s的1h nmr特征曲线。
79.图72描绘了形式s的dsc热谱图。
80.图73描绘了形式s的tga热谱图。
81.图74描绘了化合物1柠檬酸盐/共晶(形式t)的x射线衍射图。
82.图75描绘了形式t的1h nmr特征曲线。
83.图76描绘了形式t的dsc热谱图。
84.图77描绘了形式t的tga热谱图。
85.图78描绘了化合物1甲苯磺酸盐/共晶(形式u)的x射线衍射图。
86.图79描绘了形式u的1h nmr特征曲线。
87.图80描绘了形式u的dsc热谱图。
88.图81描绘了形式u的tga热谱图。
具体实施方式
89.本公开文本涉及化合物1的固体形式，例如化合物1乙烷磺酸盐(乙磺酸盐)、化合物1盐酸盐和化合物1的各种盐/共晶、水合物和/或溶剂化物，以及此类固体形式的生产、包含此类固体形式的药物组合物以及使用此类固体形式治疗由ido介导的疾病的方法。所公开的固体形式的名称不应被解释为对具有相似或相同物理和化学特征的任何其他物质进行限制，而是应该理解为这些名称仅仅是标识符，其应根据本文另外公开的特征信息来解释。化合物1盐酸盐形式
90.在某些方面，本公开文本涉及化合物1的盐酸盐的固体形式。在一个实施方案中，本公开文本涉及作为一水合物的化合物1盐酸盐的固体形式。例如，化合物1盐酸盐一水合物的固体形式包含约1分子水/分子化合物1盐酸盐。
91.在优选的方面，化合物1(盐酸盐)水合物的固体形式是化合物1(盐酸盐)一水合物的结晶形式，本文称为形式a。化合物1盐酸盐一水合物形式a具有所希望的稳定性特征。
92.形式a的特征可以在于基本上如图1所示的x射线衍射图。使用下文实施例1中指定的设备和条件获得的形式a的单晶数据和衍射峰位置示出于下表1a-表1c中。下表1a 中提供了在23℃下形式a的单晶x射线数据。表1a
表1b：形式a的观察到的x射线粉末衍射峰形式a的观察到的x射线粉末衍射峰表1c：形式a的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ
±
0.214.716.517.623.5
24.3
93.形式a的特征可以在于具有选自表1b的至少一个峰的x射线衍射图。
94.在进一步的方面，盐酸盐一水合物形式a的特征可以在于基本上如图2所示的 dsc热谱图。在又其他方面，盐酸盐一水合物形式a的特征可以在于基本上如图3所示的 tga热谱图。
95.在另一个实施方案中，本公开文本涉及呈无水纯净形式的化合物1盐酸盐的固体形式，本文称为形式b。使用下文实施例2中指定的设备和条件获得的形式b的单晶数据和衍射峰位置示出于下表2a-表2c中：
96.下表2a中提供了在25℃下形式b的单晶x射线数据。表2a表2b：形式b的观察到的x射线粉末衍射峰
表2c：形式b的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ
±
0.213.014.216.318.521.023.924.7
97.在某些方面，形式b的特征可以在于具有选自表2b的至少一个峰的x射线衍射图。
98.在其他方面，形式b的特征可以在于基本上如图4所示的x射线衍射图。
99.上述化合物1盐酸盐形式可以分别呈基本上纯的形式，即，如通过hplc(高效液相色谱法)确定的，基于化合物的重量具有约90％或更高的纯度。例如，给定的化合物1盐酸盐形式可以具有约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或100％的纯度。其余材料可以包含化合物1的其他固体形式和/或由其制备产生的反应杂质和/或加工杂质。
100.化合物1盐酸盐形式与化合物1的其他固体形式的混合物也在本公开文本的范围内。在这些实施方案中，基于混合物的重量，此类混合物可以包含少于90％的化合物1 盐酸盐形式。例如，混合物可以包含按混合物的重量计85％、80％、75％、70％、65％、 60％、55％、50％、45％、40％、35％、30％、25％、20％、15％、10％或约5％的化合物1 盐酸盐形式。
101.在下文实施例中也提供了化合物1盐酸盐固体形式的其他方面。化合物1乙磺酸盐(乙烷磺酸盐)盐形式
102.在其他实施方案中，本公开文本涉及化合物1乙磺酸盐的固体形式。化合物1 乙磺酸盐的一个实施方案在本文中称为形式c。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式c的单晶数据和衍射峰位置示出于下表3a-表3c中。
103.下表3a中提供了在-73℃下形式c的单晶x射线数据。表1表3b：形式c的观察到的x射线粉末衍射峰
°
2θ
±
0.28.010.110.611.812.413.314.715.116.017.318.219.119.219.620.120.521.121.923.023.623.925.526.326.827.5
28.028.428.728.929.730.931.332.2表3c：形式c的特征性x射线粉末衍射峰
°
20
±
0.28.010.612.413.316.017.318.220.521.9
104.在某些方面，形式c的特征可以在于具有选自表3b的至少一个峰的x射线衍射图。
105.在一些方面，化合物形式c的特征可以在于基本上如图5所示的x射线衍射图。化合物1的另外的盐/共晶
106.本文还提供了化合物1的乙酸溶剂化物/盐，在本文中称为形式d。在一些方面，形式d的特征可以在于基本上如图6所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式d的衍射峰位置示出于下表4和表4a中。表4：形式d的观察到的x射线粉末衍射峰
表4a：形式d的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ10.2
±
0.215.0
±
0.218.2
±
0.219.2
±
0.220.5
±
0.221.5
±
0.222.0
±
0.222.9
±
0.2
107.形式d的特征可以在于具有选自表4a的至少一个峰的x射线衍射图。
108.在其他方面，形式d的特征可以在于基本上如图7所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式d的特征可以在于基本上如图8所示的dsc热谱图。在其他方面，形式d 的特征可以在于基本上如图9所示的tga热谱图。
109.本文还提供了不同的化合物1的乙酸溶剂化物/盐，在本文中称为形式e。在一些方面，形式e的特征可以在于基本上如图10所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式e的衍射峰位置示出于下表5和表5a中。表5：形式e的观察到的x射线粉末衍射峰形式e的观察到的x射线粉末衍射峰表5a：形式e的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ8.7
±
0.214.4
±
0.217.9
±
0.218.9
±
0.2
20.2
±
0.220.9
±
0.221.5
±
0.222.4
±
0.223.5
±
0.227.6
±
0.2
110.形式e的特征可以在于具有选自表5a的至少一个峰的x射线衍射图。
111.在其他方面，形式e的特征可以在于基本上如图11所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式e的特征可以在于基本上如图12所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 e的特征可以在于基本上如图13所示的tga热谱图。
112.本文还提供了化合物1磷酸盐/共晶，在本文中称为形式f。在一些方面，形式f 的特征可以在于基本上如图14所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式f的衍射峰位置示出于下表6和表6a中。表6：形式f的观察到的x射线粉末衍射峰
表6a：形式f的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ4.2
±
0.27.9
±
0.28.4
±
0.211.6
±
0.213.4
±
0.214.0
±
0.216.4
±
0.218.8
±
0.220.4
±
0.222.3
±
0.225.5
±
0.2
113.形式f的特征可以在于具有选自表6a的至少一个峰的x射线衍射图。
114.在其他方面，形式f的特征可以在于基本上如图15所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式f的特征可以在于基本上如图16所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 f的特征可以在于基本上如图17所示的tga热谱图。
115.本文还提供了化合物1萘二磺酸盐/共晶，在本文中称为形式g。在一些方面，形式g的特征可以在于基本上如图18所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式g的衍射峰位置示出于下表7和表7a中。表7：形式g的观察到的x射线粉末衍射峰
°
2θ4.2
±
0.27.8
±
0.28.7
±
0.29.1
±
0.211.8
±
0.212.8
±
0.213.5
±
0.215.3
±
0.215.7
±
0.216.9
±
0.218.2
±
0.219.0
±
0.2
19.7
±
0.220.8
±
0.221.1
±
0.221.3
±
0.222.2
±
0.223.3
±
0.224.4
±
0.224.8
±
0.225.9
±
0.227.1
±
0.2表7a：形式g的特征性x射线粉末衍射峰形式g的特征性x射线粉末衍射峰
116.形式g的特征可以在于具有选自表7a的至少一个峰的x射线衍射图。
117.在其他方面，形式g的特征可以在于基本上如图19所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式g的特征可以在于基本上如图20所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 g的特征可以在于基本上如图21所示的tga热谱图。
118.本文还提供了化合物1硫酸盐/共晶，在本文中称为形式h。在一些方面，形式 h的特征可以在于基本上如图22所示的x射线衍射图或在于基本上如图23所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式h的衍射峰位置示出于下表8和表 8a中。表8：形式h的观察到的x射线粉末衍射峰
°
2θ4.9
±
0.28.6
±
0.29.5
±
0.29.9
±
0.211.8
±
0.212.8
±
0.213.1
±
0.215.4
±
0.216.0
±
0.217.0
±
0.218.4
±
0.2
19.0
±
0.219.7
±
0.221.0
±
0.221.5
±
0.221.7
±
0.222.1
±
0.222.8
±
0.223.2
±
0.223.8
±
0.224.3
±
0.225.0
±
0.226.0
±
0.226.4
±
0.227.2
±
0.227.7
±
0.227.9
±
0.228.1
±
0.2表8a：形式h的特征性x射线粉末衍射峰形式h的特征性x射线粉末衍射峰
119.形式h的特征可以在于具有选自表8a的至少一个峰的x射线衍射图。
120.在其他方面，形式h的特征可以在于基本上如图24所示的1h nmr特征曲线(从乙酸乙酯制备的材料)或在于基本上如图25所示的1h nmr特征曲线(从异丙醇制备的材料)。在其他方面，形式h的特征可以在于基本上如图26所示的dsc热谱图(从乙酸乙酯制备的材料)或在于基本上如图27所示的dsc热谱图(从异丙醇制备的材料)。在其他方面，形式h的特征可以在于基本上如图28所示的tga热谱图(从乙酸乙酯制备的材料) 或在于基本上如图29所示的tga热谱图(从异丙醇制备的材料)。
121.本文还提供了化合物1苯磺酸盐/共晶，在本文中称为形式i。在一些方面，形式i的特征可以在于基本上如图30所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式i的衍射峰位置示出于下表9和表9a中。表9：形式i的观察到的x射线粉末衍射峰
°
2θ5.3
±
0.2
10.1
±
0.210.7
±
0.211.8
±
0.212.1
±
0.213.7
±
0.214.6
±
0.214.8
±
0.216.1
±
0.217.1
±
0.217.6
±
0.218.0
±
0.218.2
±
0.219.0
±
0.219.6
±
0.220.2
±
0.220.9
±
0.221.4
±
0.221.9
±
0.222.2
±
0.223.1
±
0.223.6
±
0.223.9
±
0.224.3
±
0.225.2
±
0.225.8
±
0.226.4
±
0.227.6
±
0.228.0
±
0.228.3
±
0.228.7
±
0.229.4
±
0.229.9
±
0.230.6
±
0.2表9a：形式i的特征性x射线粉末衍射峰
122.形式i的特征可以在于具有选自表9a的至少一个峰的x射线衍射图。
123.在其他方面，形式i的特征可以在于基本上如图31所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式i的特征可以在于基本上如图32所示的dsc热谱图。在其他方面，形式i 的特征可以在于基本上如图33所示的tga热谱图。
124.本文还提供了化合物1柠檬酸盐/共晶，在本文中称为形式j。在一些方面，形式j的特征可以在于基本上如图34所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式j的衍射峰位置示出于下表10和表10a中。表10：形式j的观察到的x射线粉末衍射峰
表10a：形式j的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ3.4
±
0.24.5
±
0.214.3
±
0.216.1
±
0.216.8
±
0.217.6
±
0.218.6
±
0.219.6
±
0.225.2
±
0.2
125.形式j的特征可以在于具有选自表10a的至少一个峰的x射线衍射图。
126.在其他方面，形式j的特征可以在于基本上如图35所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式j的特征可以在于基本上如图36所示的dsc热谱图。在其他方面，形式j 的特征可以在于基本上如图37所示的tga热谱图。
127.本文还提供了化合物1l-苹果酸盐/共晶，在本文中称为形式k。在一些方面，形式k的特征可以在于基本上如图38所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式k的衍射峰位置示出于下表11和表11a中。表11：形式k的观察到的x射线粉末衍射峰
表11a：形式k的特征性x射线粉末衍射峰
°
207.8
±
0.29.9
±
0.2
12.8
±
0.214.0
±
0.215.9
±
0.216.4
±
0.2
128.形式k的特征可以在于具有选自表11a的至少一个峰的x射线衍射图。
129.在其他方面，形式k的特征可以在于基本上如图39所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式k的特征可以在于基本上如图40所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 k的特征可以在于基本上如图41所示的tga热谱图。
130.本文还提供了化合物1l-酒石酸盐/共晶，在本文中称为形式l。在一些方面，形式l的特征可以在于基本上如图42所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式l的衍射峰位置示出于下表12和表12a中。表12：形式l的观察到的x射线粉末衍射峰
表12a：形式l的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ5.3
±
0.210.0
±
0.214.3
±
0.217.8
±
0.218.1
±
0.223.9
±
0.224.8
±
0.225.3
±
0.2
131.形式l的特征可以在于具有选自表12a的至少一个峰的x射线衍射图。
132.在其他方面，形式l的特征可以在于基本上如图43所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式l的特征可以在于基本上如图44所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 l的特征可以在于基本上如图45所示的tga热谱图。
133.本文还提供了化合物1富马酸盐/共晶，在本文中称为形式m。在一些方面，形式m的特征可以在于基本上如图46所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式m的衍射峰位置示出于下表13和表13a中。表13：形式m的观察到的x射线粉末衍射峰
表13a：形式m的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ13.4
±
0.220.5
±
0.224.0
±
0.224.8
±
0.225.5
±
0.2
134.形式m的特征可以在于具有选自表13a的至少一个峰的x射线衍射图。
135.在其他方面，形式m的特征可以在于基本上如图47所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式m的特征可以在于基本上如图48所示的dsc热谱图。在其他方面，形式m的特征可以在于基本上如图49所示的tga热谱图。
136.本文还提供了化合物1乙二磺酸盐/共晶，在本文中称为形式n。在一些方面，形式n
的特征可以在于基本上如图50所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式n的衍射峰位置示出于下表14和表14a中。表14：形式n的观察到的x射线粉末衍射峰射峰表14a：形式n的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ
3.9
±
0.28.3
±
0.211.2
±
0.212.6
±
0.214.2
±
0.216.4
±
0.218.3
±
0.220.9
±
0.221.3
±
0.222.8
±
0.224.2
±
0.225.0
±
0.225.7
±
0.2
137.形式n的特征可以在于具有选自表14a的至少一个峰的x射线衍射图。
138.在其他方面，形式n的特征可以在于基本上如图51所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式n的特征可以在于基本上如图52所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 n的特征可以在于基本上如图53所示的tga热谱图。
139.本文还提供了化合物1l-酒石酸盐/共晶，在本文中称为形式o。在一些方面，形式o的特征可以在于基本上如图54所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式o的衍射峰位置示出于下表15和表15a中。表15：形式o的观察到的x射线粉末衍射峰
表15a：形式o的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ8.9
±
0.211.5
±
0.215.7
±
0.219.7
±
0.224.7
±
0.225.5
±
0.226.0
±
0.227.7
±
0.2
140.形式o的特征可以在于具有选自表15a的至少一个峰的x射线衍射图。
141.在其他方面，形式o的特征可以在于基本上如图55所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式o的特征可以在于基本上如图56所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 o的特征可以在于基本上如图57所示的tga热谱图。
142.本文还提供了化合物1富马酸盐/共晶，在本文中称为形式p。在一些方面，形式p的特征可以在于基本上如图58所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式p的衍射峰位置示出于下表16和表16a中。表16：形式p的观察到的x射线粉末衍射峰
°
2θ7.5
±
0.27.7
±
0.28.2
±
0.28.9
±
0.29.5
±
0.29.8
±
0.210.6
±
0.210.9
±
0.212.3
±
0.212.9
±
0.213.2
±
0.213.4
±
0.214.0
±
0.214.2
±
0.214.7
±
0.215.3
±
0.215.6
±
0.215.9
±
0.216.3
±
0.216.5
±
0.217.0
±
0.217.4
±
0.217.8
±
0.218.3
±
0.218.8
±
0.218.9
±
0.219.2
±
0.219.8
±
0.220.1
±
0.220.5
±
0.220.9
±
0.2
21.1
±
0.222.2
±
0.222.7
±
0.223.1
±
0.223.8
±
0.224.3
±
0.224.7
±
0.225.5
±
0.225.9
±
0.226.3
±
0.226.6
±
0.226.9
±
0.227.2
±
0.227.7
±
0.228.2
±
0.228.5
±
0.2表16a：形式p的特征性x射线粉末衍射峰征性x射线粉末衍射峰
143.形式p的特征可以在于具有选自表16a的至少一个峰的x射线衍射图。
144.在其他方面，形式p的特征可以在于基本上如图59所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式p的特征可以在于基本上如图60所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 p的特征可以在于基本上如图61所示的tga热谱图。
145.本文还提供了化合物1苹果酸盐/共晶，在本文中称为形式q。在一些方面，形式q的特征可以在于基本上如图62所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式q的衍射峰位置示出于下表17和表17a中。表17：形式q的观察到的x射线粉末衍射峰
表17a：形式q的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ7.9
±
0.211.6
±
0.214.0
±
0.2
14.5
±
0.215.9
±
0.217.1
±
0.218.5
±
0.221.4
±
0.221.9
±
0.222.7
±
0.223.9
±
0.224.7
±
0.225.5
±
0.226.6
±
0.2
146.形式q的特征可以在于具有选自表17a的至少一个峰的x射线衍射图。
147.在其他方面，形式q的特征可以在于基本上如图63所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式q的特征可以在于基本上如图64所示的dsc热谱图。在其他方面，形式q的特征可以在于基本上如图65所示的tga热谱图。
148.本文还提供了化合物1萘二磺酸盐/共晶，在本文中称为形式r。在一些方面，形式r的特征可以在于基本上如图66所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式r的衍射峰位置示出于下表18和表18a中。表18：形式r的观察到的x射线粉末衍射峰
表18a：形式r的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ5.4
±
0.212.4
±
0.213.2
±
0.213.9
±
0.217.8
±
0.218.1
±
0.224.1
±
0.224.9
±
0.2
149.形式r的特征可以在于具有选自表18a的至少一个峰的x射线衍射图。
150.在其他方面，形式r的特征可以在于基本上如图67所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式r的特征可以在于基本上如图68所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 r的特征可以在于基本上如图69所示的tga热谱图。
151.本文还提供了化合物1磷酸盐/共晶，在本文中称为形式s。在一些方面，形式s 的特征可以在于基本上如图70所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式s的衍射峰位置示出于下表19和表19a中。表19：形式s的观察到的x射线粉末衍射峰
表19a：形式s的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ4.1
±
0.27.8
±
0.28.6
±
0.213.1
±
0.213.8
±
0.2
17.4
±
0.218.2
±
0.221.3
±
0.221.9
±
0.223.5
±
0.225.0
±
0.225.5
±
0.226.2
±
0.2
152.形式s的特征可以在于具有选自表19a的至少一个峰的x射线衍射图。
153.在其他方面，形式s的特征可以在于基本上如图71所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式s的特征可以在于基本上如图72所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 s的特征可以在于基本上如图73所示的tga热谱图。
154.本文还提供了化合物1柠檬酸盐/共晶，在本文中称为形式t。在一些方面，形式t的特征可以在于基本上如图74所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式t的衍射峰位置示出于下表20和表20a中。表20：形式t的观察到的x射线粉末衍射峰
表20a：形式t的特征性x射线粉末衍射峰
155.形式t的特征可以在于具有选自表20a的至少一个峰的x射线衍射图。
156.在其他方面，形式t的特征可以在于基本上如图75所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式t的特征可以在于基本上如图76所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 t的特征可以在于基本上如图77所示的tga热谱图。
157.本文还提供了化合物1甲苯磺酸盐/共晶，在本文中称为形式u。在一些方面，形式u的特征可以在于基本上如图78所示的x射线衍射图。使用下文实施例3中指定的设备和条件获得的形式u的衍射峰位置示出于下表21和表21a中。表21：形式u的观察到的x射线粉末衍射峰
°
2θ5.1
±
0.25.3
±
0.27.2
±
0.27.6
±
0.27.8
±
0.210.5
±
0.210.8
±
0.211.4
±
0.211.9
±
0.212.3
±
0.212.7
±
0.213.4
±
0.213.5
±
0.214.3
±
0.214.7
±
0.214.8
±
0.215.2
±
0.215.3
±
0.215.7
±
0.216.2
±
0.2
16.4
±
0.216.9
±
0.217.6
±
0.218.5
±
0.218.8
±
0.219.3
±
0.219.8
±
0.220.4
±
0.220.7
±
0.221.2
±
0.221.7
±
0.222.9
±
0.224.0
±
0.225.1
±
0.225.7
±
0.226.3
±
0.226.7
±
0.226.9
±
0.227.2
±
0.227.4
±
0.227.8
±
0.2表21a：形式u的特征性x射线粉末衍射峰
°
2θ5.1
±
0.214.3
±
0.219.3
±
0.220.4
±
0.221.2
±
0.221.7
±
0.2
158.形式u的特征可以在于具有选自表21a的至少一个峰的x射线衍射图。
159.在其他方面，形式u的特征可以在于基本上如图79所示的1h nmr特征曲线。在其他方面，形式u的特征可以在于基本上如图80所示的dsc热谱图。在其他方面，形式 u的特征可以在于基本上如图81所示的tga热谱图。
160.本文所述的结晶形式的样品可以具有基本上纯的相均匀性，这表明存在优势量的单一结晶形式和任选少量的一种或多种其他结晶形式。样品中存在多于一种结晶形式可以通过诸如粉末x射线衍射(pxrd)或固态核磁共振光谱法(ssnmr)等技术来确定。例如，在实验测量的pxrd图与模拟的pxrd图的比较中存在额外峰可以指示样品中有多于一种结晶形式。可以从单晶x射线数据计算模拟的pxrd，参见smith，d.k.，“afortran program for calculating x-ray powder diffraction patterns，”lawrence radiationlaboratory，
利弗莫尔，利福尼亚州，ucrl-7196(1963年4月)。优选地，结晶形式具有基本上纯的相均匀性，如实验测量的pxrd图中总峰面积的10％或更小、优选5％或更小并且更优选2％或更小源自额外峰(所述额外峰在模拟的xrpd图中不存在)所指示的。最优选的是具有基本上纯的相均匀性的结晶形式，其中实验测量的pxrd图中的总峰面积的 1％或更小源自额外峰(所述额外峰在模拟的pxrd图中不存在)。
161.本文描述的各种固体形式可以通过使用本领域普通技术人员已知的各种分析技术进行彼此区分。此类技术包括但不限于固态核磁共振(ssnmr)谱、x射线粉末衍射(pxrd)、差示扫描量热法(dsc)和/或热重分析(tga)。
162.本领域普通技术人员应理解，可以获得测量误差取决于所使用的测量条件的x 射线衍射图。具体地，通常已知x射线衍射图的强度可以根据所使用的测量条件而波动。应进一步理解，相对强度也可以根据实验条件而变化，因此不应考虑强度的精确数量级。此外，常规x射线衍射图的衍射角的测量误差典型地为约
±
0.2
°
2θ，并且应当考虑与上述衍射角相关的这种测量误差程度。因此，应理解本发明的结晶形式不限于提供与本文公开的附图中所绘的x射线衍射图完全相同的x射线衍射图的结晶形式。提供与附图中公开的x射线衍射图基本相同的x射线衍射图的任何结晶形式都落入本发明的范围内。确定x 射线衍射图的实质同一性的能力在本领域普通技术人员的能力范围内。
163.本文所述的化合物1的固体形式(及其水合物和盐形式的固体形式)可以被配制在药物组合物中和/或用于治疗和/或预防方法中。这些方法包括但不限于施用化合物1 的固体形式、化合物1水合物的固体形式(包括化合物1一水合物)和化合物1 msa盐的固体形式，单独地或与一种或多种其他药物活性剂(包括可用于治疗本文所述障碍的药剂)组合。治疗性应用
164.本发明化合物和药物组合物可用于治疗或预防对ido的酶活性敏感的任何疾病或病症。这些包括病毒感染和其他感染(例如皮肤感染、胃肠感染、尿路感染、生殖泌尿系统感染、全身感染)、增殖性疾病(例如癌症)和自身免疫性疾病(例如类风湿性关节炎、狼疮)。化合物和药物组合物可以施用于动物、优选哺乳动物(例如家养动物、猫、狗、小鼠、大鼠)、并且更优选人类。可以使用任何施用方法将化合物或药物组合物递送至患者。在某些实施方案中，口服施用所述化合物或药物组合物。在其他实施方案中，肠胃外施用所述化合物或药物组合物。
165.本发明化合物可以调节酶吲哚胺-2，3-双加氧酶(ido)的活性。术语“调节”意指增加或减少酶或受体活性的能力。因此，本发明化合物可以用于通过使酶与本文所述的任一种或多种化合物或组合物接触来调节ido的方法。在一些实施方案中，本发明化合物可以充当ido的抑制剂。在进一步的实施方案中，本发明化合物可以用于通过施用调节(例如，抑制)量的本发明化合物来调节需要调节酶的细胞或个体中的ido活性。
166.化合物1可以抑制酶吲哚胺-2，3-双加氧酶(ido)的活性。例如，通过施用抑制量的化合物1，化合物1可以用于抑制需要调节酶的细胞或个体中的ido活性。
167.本发明进一步提供了抑制含有表达ido的细胞的系统(如组织、活生物体或细胞培养物)中的色氨酸降解的方法。在一些实施方案中，本发明提供了通过施用有效量的本文提供的组合物中的化合物1来改变(例如，增加)哺乳动物细胞外色氨酸水平的方法。测量色氨酸水平和色氨酸降解的方法是本领域的常规方法。
168.本发明进一步提供了通过向患者施用有效量的本文所述的化合物1来抑制所述患者的免疫抑制(如ido介导的免疫抑制)的方法。ido介导的免疫抑制与例如癌症、肿瘤生长、转移、病毒感染和病毒复制相关。
169.本发明进一步提供了通过向需要此类治疗的个体施用治疗有效量或剂量的本发明化合物1(或其水合物或盐)的固体形式或其药物组合物来治疗所述个体(例如患者) 的与ido的活性或表达(包括异常活性和/或过表达)相关的疾病的方法。疾病的例子可以包括与ido酶的表达或活性直接或间接关联(如过表达或异常活性)的任何疾病、障碍或病症。ido相关疾病还可以包括可以通过调节酶活性来预防、改善或治愈的任何疾病、障碍或病症。ido相关疾病的例子包括癌症、病毒感染(如hiv感染、hcv感染)、抑郁症、神经退行性疾病(如阿尔茨海默病和亨廷顿病)、创伤、年龄相关性白内障、器官移植(例如器官移植排斥)和自身免疫性疾病(包括哮喘、类风湿性关节炎、多发性硬化症、过敏性炎症、炎性肠病、银屑病和系统性红斑狼疮。
170.如本文所用，术语“细胞”意在是指体外、离体或体内的细胞。在一些实施方案中，离体细胞可以是从生物体(如哺乳动物)切离的组织样品的一部分。在一些实施方案中，体外细胞可以是在细胞培养物中的细胞。在一些实施方案中，体内细胞是生活在生物体(如哺乳动物)中的细胞。
171.如本文所用，术语“接触”是指使体外系统或体内系统中的指示部分在一起。例如，使ido酶与本发明化合物“接触”包括向具有ido的个体或患者(如人)施用本发明化合物，以及例如将本公开文本的化合物1的固体形式引入含有细胞或纯化制剂的样品中，所述细胞或纯化制剂含有ido酶。
172.术语“ido抑制剂”是指能够抑制吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)活性并且从而逆转ido介导的免疫抑制的药剂。ido抑制剂可以抑制ido1和/或ido2(indol1)。ido 抑制剂可以是可逆或不可逆ido抑制剂。“可逆ido抑制剂”是在催化位点或非催化位点处可逆地抑制ido酶活性的化合物，并且“不可逆ido抑制剂”是不可逆地破坏ido酶活性的化合物。
173.可以用本公开文本的固体形式和组合物治疗的癌症的类型包括但不限于脑癌、皮肤癌、膀胱癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、前列腺癌、结肠癌、血液癌、肺癌和骨癌。此类癌症类型的例子包括神经母细胞瘤、肠癌(如直肠癌、结肠癌、熟悉的腺瘤性息肉癌和遗传性非息肉病性结直肠癌)、食道癌、唇癌、喉癌、下咽癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髓样癌、乳头状甲状腺癌、肾癌、肾实质癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫体癌、子宫内膜癌、绒毛膜癌、胰腺癌、前列腺癌、睾丸癌、乳腺癌、泌尿系癌、黑素瘤、脑肿瘤(如成胶质细胞瘤、星形细胞瘤、脑膜瘤、成神经管细胞瘤和周围神经外胚层肿瘤)、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、伯基利淋巴瘤、急性淋巴白血病(all)、慢性淋巴白血病(cll)、急性髓样白血病(aml)、慢性髓样白血病(cml)、成人t细胞白血病淋巴瘤、弥漫性大b细胞淋巴瘤(dlbcl)、肝细胞癌、胆囊癌、支气管癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、多发性骨髓瘤、基底细胞癌、畸胎瘤、视网膜母细胞瘤、脉络膜黑素瘤、精原细胞瘤、横纹肌肉瘤、颅咽管瘤、骨肉瘤、软骨肉瘤、肌肉瘤、脂肪肉瘤、纤维肉瘤、尤因肉瘤和浆细胞瘤。
174.因此，根据另一个实施方案，本发明提供了一种通过向有需要的患者提供本发明化合物的固体形式或组合物来治疗自身免疫性疾病的方法。此类自身免疫性疾病的例子包括但不限于胶原病，如类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、夏普综合征(sharp
′ssyndrome)、crest综合征(钙质沉着、雷诺综合征、食管运动障碍、毛细血管扩张)、皮肌炎、血管炎(莫比斯韦格纳氏病(morbus wegener
′
s))和干燥综合征；肾脏疾病，如肺出血-肾炎综合征(goodpasture
′
s syndrome)、急进性肾小球肾炎和ii型膜增生性肾小球肾炎；内分泌疾病，如i型糖尿病、自身免疫性多内分泌病-念珠菌病-外胚层营养不良(apeced)、自身免疫性副甲状腺亢进、恶性贫血、性腺机能不全、特发性爱迪生氏病(idiopathic morbusaddison
′
s)、甲状腺机能亢进、桥本甲状腺炎和原发性粘液性水肿；皮肤疾病，如寻常型天疱疮、大疱性类天疱疮、妊娠疱疹、大疱性表皮松解和重症多形红斑；肝脏疾病，如原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性胆管炎、1型自身免疫性肝炎、 2型自身免疫性肝炎、原发性硬化性胆管炎；神经疾病，如多发性硬化症、重症肌无力、肌无力兰伯特伊顿综合征(myasthenic lambert-eaton syndrome)、获得性肌神经切断术、格林-巴利综合征(guillain-barr
éꢀ
syndrome)(米勒-费希尔综合征(muller-fisch er syndrome))、全身肌强直综合征、小脑变性、共济失调、斜视眼阵挛、感觉神经病和失弛症；血液疾病，如自身免疫性溶血性贫血、特发性血小板减少性紫癜(morbus werlhof)；与自身免疫反应相关的传染病，如艾滋病、疟疾和查加斯病。
175.一种或多种另外的药剂或治疗方法(例如像抗病毒剂、化学治疗剂或其他抗癌剂、免疫增强剂、免疫抑制剂、放射、抗肿瘤和抗病毒疫苗、细胞因子疗法(例如il2和 gm-csf)、和/或酪氨酸激酶抑制剂)可以任选地与本发明化合物组合用于治疗ido相关的疾病、障碍或病症。可以将药剂与本发明化合物组合在单一剂型中，或可以将药剂作为单独的剂型同时或顺序地施用。
176.合适的化疗剂或其他抗癌剂包括例如烷基化剂(包括但不限于氮芥(nitrogenmustard)、亚乙基亚胺衍生物、磺酸烷基酯、亚硝基脲和三氮烯)，如乌拉莫司汀(uracilmustard)、氮芥(chlormethine)、环磷酰胺异环磷酰胺、关法仑、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三亚乙基-三聚氰胺、三亚乙基硫代磷酰胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、链脲霉素、达卡巴嗪和替莫唑胺。
177.在黑素瘤的治疗中，与本发明化合物组合物使用的合适的药剂包括：达卡巴嗪 (dtic)，任选地，连同其他化疗药物如卡莫司汀(bcnu)和顺铂；“达特茅斯方案 (dartmouth regimen)”，由dtic、bcnu、顺铂和他莫昔芬组成；顺铂、长春碱和dtic、替莫唑胺或的组合。在黑素瘤的治疗中，也可以将根据本发明化合物与免疫疗法药物组合，所述免疫疗法药物包括细胞因子，如干扰素α、白细胞介素2和肿瘤坏死因子(tnf)。
178.也可以将本发明化合物与疫苗疗法组合用于治疗黑素瘤。抗黑素瘤疫苗在某些方面类似于用于预防由病毒引起的疾病(脊髓灰质炎、麻疹和腮腺炎)的抗病毒疫苗。可以将减弱的黑素瘤细胞或黑素瘤细胞的一部分(称为抗原)注射到患者体内，以刺激身体的免疫系统以破坏黑素瘤细胞。
179.也可以使用高温隔离肢体灌注技术用包括一种或多种本发明化合物的药剂的组合治疗限于手臂或腿的黑素瘤。这种治疗方案暂时将受累肢体的循环与身体的其余部分分开，并且将高剂量的化学疗法注射到向肢体供血的动脉中，从而向肿瘤区域提供高剂量，而不使内脏暴露于在其他方面引起严重副作用的这些剂量。通常将流体温热至102
°
至104
°
f。美法仑是此化疗程序中最常用的药物。这可以与称为肿瘤坏死因子(tnf)的另一种药剂一起给予。
180.合适的化疗剂或其他抗癌剂包括例如抗代谢物(包括但不限于叶酸拮抗剂、嘧啶类似物、嘌呤类似物和腺苷脱氨酶抑制剂)，如甲氨蝶呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、磷酸氟达拉滨、喷司他丁(pentostatine)以及吉西他滨。
181.合适的化疗剂或其他抗癌剂进一步包括例如某些天然产物及其衍生物(例如，长春花生物碱、抗肿瘤抗生素、酶、淋巴因子和表鬼臼毒素)，如长春碱、长春新碱、长春地辛、博莱霉素、更生霉素、柔红霉素、多柔比星、表柔比星、伊达比星、ara-c、紫杉醇(taxol)、光辉霉素、脱氧柯福霉素(deoxycoformycin)、丝裂霉素-c、l-天冬酰胺酶、干扰素(尤其是ifn-a)、依托泊苷以及替尼泊苷。
182.其他细胞毒性剂包括长春瑞滨(navelbene)、cpt-11、阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑、卡培他滨和德洛昔芬(droloxafine)。
183.同样合适的是细胞毒性剂，如表鬼臼毒素(epidophyllotoxin)；抗肿瘤酶；拓扑异构酶抑制剂；丙卡巴肼；米托蒽醌；铂配位复合物，如顺铂和卡铂；生物反应调节剂；生长抑制剂；抗激素治疗剂；亚叶酸；替加氟；和造血生长因子。
184.一种或多种其他抗癌剂包括抗体治疗剂，如曲妥珠单抗针对共刺激分子(如ctla-4、4-1bb和pd-1)的抗体、或针对细胞因子(il-1o或tgf-β) 的抗体。
185.其他抗癌剂还包括阻断免疫细胞迁移的那些，如趋化因子受体(包括ccr2和 ccr4)的拮抗剂。
186.其他抗癌剂还包括增强免疫系统(如辅助性或过继性t细胞转移)的那些。
187.抗癌疫苗包括树突细胞、合成肽、dna疫苗和重组病毒。
188.本公开文本的药物组合物可以任选地包含至少一种信号转导抑制剂(sti)。“信号转导抑制剂”是这样的药剂，所述药剂选择性地抑制(在癌细胞的正常功能中) 信号传导通路中的一个或多个重要步骤，从而导致细胞凋亡。合适的sti包括但不限于： (i)bcr/abl激酶抑制剂，例如像sti 571(ii)表皮生长因子(egf)受体抑制剂，例如像激酶抑制剂(ssi-774)和抗体(imclone：c225[goldstein等人，clin.cancer res.，1：1311-1318(1995)]、和abgenix：abx-egf)；(iii)her-2/neu受体抑制剂，如法尼基转移酶抑制剂(fti)，例如像l-744，832(kohl等人，nat.med.， 1(8)：792-797(1995))；(iv)akt家族激酶或akt通路的抑制剂，例如像雷帕霉素(参见例如，sekulic等人，cancer res.，60：3504-3513(2000))；(v)细胞周期激酶抑制剂，例如像夫拉平度(flavopiridol)和ucn-o1(参见例如，sausville，curr.med.chem.anti-canc. agents，3：47-56(2003))；以及(vi)磷脂酰肌醇激酶抑制剂，例如像ly294002(参见例如，vlahos等人，j.biol.chem.，269：5241-5248(1994))。可替代地，至少一种sti和至少一种ido抑制剂可以在单独的药物组合物中。在本发明的一个特定实施方案中，可以将至少一种ido抑制剂(如化合物1或其固体形式，或者其水合物或盐的固体形式)和至少一种sti同时或顺序地施用于患者。换句话说，可以首先施用至少一种ido抑制剂，可以首先施用至少一种sti，或者可以同时施用至少一种ido抑制剂和至少一种sti。此外，当使用多于一种ido抑制剂和/或sti时，所述化合物可以以任何顺序施用。
[0189]
本发明进一步提供了一种用于治疗患者的慢性病毒感染的药物组合物，其包含在药学上可接受的载体中的至少一种ido抑制剂(如化合物1或其水合物或盐的固体形式)、任
选地至少一种化疗药物、和任选地至少一种抗病毒剂。除了至少一种确定的(已知的)ido抑制剂之外，药物组合物还可以包含至少一种本发明的ido抑制剂。在一个特定的实施方案中，药物组合物的至少一种ido抑制剂是化合物1，或其固体形式或其水合物或盐的固体形式)。
[0190]
还提供了一种通过施用有效量的以上药物组合物来治疗患者的慢性病毒感染的方法。
[0191]
在本发明的具体实施方案中，可以将至少一种ido抑制剂和至少一种化疗剂同时或顺序地施用于患者。换句话说，可以首先施用至少一种ido抑制剂，可以首先施用至少一种化疗剂，或者可以同时施用至少一种1do抑制剂和至少一种sti。此外，当使用多于一种ido抑制剂和/或化疗剂时，所述化合物可以以任何顺序施用。类似地，也可以与ido抑制剂的施用相比在任何点施用任何抗病毒剂或sti。
[0192]
可以使用本发明组合治疗来治疗的慢性病毒感染包括但不限于由以下引起的疾病：丙型肝炎病毒(hcv)、人乳头瘤病毒(hpv)、巨细胞病毒(cmv)、单纯疱疹病毒(hsv)、爱泼斯坦-巴尔病毒(ebv)、水痘带状疱疹病毒、柯萨奇病毒、人类免疫缺陷病毒(hiv)。值得注意地，寄生生物感染(例如疟疾)也可以通过以上方法来治疗，其中任选地添加已知治疗寄生生物病症的化合物代替抗病毒剂。
[0193]
在又另一个实施方案中，可以将包含至少一种本公开文本ido抑制剂的药物组合物施用于患者以预防动脉再狭窄，如在气囊内镜检查或支架放置之后。在一个具体的实施方案中，药物组合物进一步包含至少一种紫杉烷(例如，紫杉醇(taxol)；参见例如，scheller等人，circulation，110：810-814(2004))。
[0194]
预期与本发明的固体形式组合使用的合适的抗病毒剂可以包含核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂(nrti)、非核苷逆转录酶抑制剂(nnrti)、蛋白酶抑制剂和其他抗病毒药物。
[0195]
合适的nrti的例子包括齐多夫定(azt)；地达诺新(ddl)；扎西他滨(ddc)；司他夫定(d4t)；拉米夫定(3tc)；阿巴卡韦(1592u89)；阿德福韦酯[双(pom)-pmea]；洛布卡韦(bms-180194)；bch-i0652；恩曲他滨(emitricitabine)[(-)-ftc]；β-l-fd4 (也称为β-l-d4c并且命名为β-l-2
′
，3
′‑
二去氧-5-氟-胞苷(cytidene))；dapd，((-)-β-d-2，6
‑ꢀ
二氨基-嘌呤二氧戊环)；和洛德腺苷(lodenosine)(fdda)。典型的合适的nnrti包括奈韦拉平(bi-rg-587)；地拉韦定(delaviradine)(bhap，u-90152)；依法韦仑(dmp-266)； pnu-142721；ag-1549；mkc-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1h，3h)-嘧啶二酮)；和(+)-胡桐内酯a(nsc-675451)和(+)-胡桐内酯b。典型的合适的蛋白酶抑制剂包括沙奎那韦(ro 31-8959)；利托那韦(abt-538)；茚地那韦 (mk-639)；奈非那韦(ag-1343)；安普那韦(141w94)；拉司那韦(bms-234475)； dmp-450；bms-232623；abt-378；和ag-1549。其他抗病毒剂包括羟基脲、利巴韦林、 il-2、il-12、喷他夫西(pentafuside)和yissum项目编号11607。与免疫肿瘤学药剂组合
[0196]
本文进一步提供了治疗方法，其中将化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式与一种或多种免疫肿瘤学药剂一起施用。本文使用的免疫肿瘤学药剂，也称为癌症免疫疗法，有效增强、刺激和/或上调受试者的免疫反应。
[0197]
在一方面，化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式在施用免疫肿
瘤学药剂之前顺序地施用。在另一方面，化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式与免疫肿瘤学药剂同时施用。在又另一方面，化合物1或化合物1的水合物或盐的固体形式在施用免疫肿瘤学药剂后顺序地施用。
[0198]
在另一方面，化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式可以与免疫肿瘤学药剂共同配制。
[0199]
免疫肿瘤学药剂包括例如小分子药物、抗体、或其他生物学或小分子。生物学免疫肿瘤学药剂的例子包括但不限于癌症疫苗、抗体、和细胞因子。在一方面，抗体是单克隆抗体。在另一方面，单克隆抗体是人源化的或人的。
[0200]
在一方面，免疫肿瘤学药剂是(i)刺激(包括共刺激)受体的激动剂，或(ii)t 细胞上的抑制(包括共抑制)信号的拮抗剂，两者均导致抗原特异性t细胞反应(通常称为免疫检查点调节剂)的扩增。
[0201]
某些刺激分子和抑制分子是免疫球蛋白超家族(igsf)的成员。与共刺激受体或共抑制受体结合的膜结合配体的一个重要家族是b7家族，其包括b7-1、b7-2、b7-h1 (pd-l1)、b7-dc(pd-l2)、b7-h2(icos-l)、b7-h3、b7-h4、b7-h5(vista)、和b7-h6。与共刺激受体或共抑制受体结合的膜结合配体的另一个家族是与同源tnf受体家族成员结合的分子的tnf家族，其包括cd40和cd40l、ox-40、ox-40l、cd70、cd27l、 cd30、cd30l、4-1bbl、cd137(4-1bb)、trail/apo2-l、trailr1/dr4、trailr2/dr5、 trailr3、trailr4、opg、rank、rankl、tweakr/fn14、tweak、baffr、 edar、xedar、taci、april、bcma、ltβr、light、dcr3、hvem、vegi/tl1a、 tramp/dr3、edar、eda1、xedar、eda2、tnfr1、淋巴毒素α/tnfβ、tnfr2、 tnfα、ltβr、淋巴毒素α1β2、fas、fasl、relt、dr6、troy、ngfr。
[0202]
在另一方面，免疫肿瘤剂是抑制t细胞激活的细胞因子(例如，il-6、il-10、 tgf-β、vegf和其他免疫抑制细胞因子)或刺激t细胞激活的细胞因子，用于刺激免疫反应。
[0203]
在一方面，可以通过化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式和以下中的一种或多种的组合刺激t细胞反应：(i)抑制t细胞激活的蛋白质(如ctla-4、 pd-1、pd-l1、pd-l2、lag-3、tim-3、半乳糖凝集素9、ceacam-1、btla、cd69、半乳糖凝集素-1、tigit、cd113、gpr56、vista、2b4、cd48、garp、pd1h、lair1、 tim-1和tim-4)的拮抗剂(例如免疫检查点抑制剂)，和(ii)刺激t细胞激活的蛋白质 (如b7-1、b7-2、cd28、4-1bb(cd137)、4-1bbl、icos、icos-l、ox40、ox40l、 gitr、gitrl、cd70、cd27、cd40、dr3和cd28h)的激动剂。
[0204]
可以与化合物1的固体形式或化合物1的水合物、溶剂化物和/或盐的固体形式组合用于治疗癌症的其他药剂包括抑制nk细胞上受体的拮抗剂或激活nk细胞上受体的激动剂。例如，化合物1的固体形式或化合物1的水合物或盐的固体形式可以与kir的拮抗剂(如利瑞鲁单抗)组合。
[0205]
用于组合疗法的又其他药剂包括抑制或耗尽巨噬细胞或单核细胞的药剂，其包括但不限于csf-1r拮抗剂，如csf-1r拮抗剂抗体，包括rg7155(wo 11/70024、wo11/107553、wo 11/131407、wo 13/87699、wo 13/119716、wo 13/132044)或fpa-008 (wo 11/140249、wo 13/169264、wo 14/036357)。
[0206]
在另一方面，化合物1的固体形式或化合物1的水合物、溶剂化物共晶和/或盐的固体形式可以与以下中的一种或多种一起使用：连接阳性共刺激受体的激动剂；通过抑制受体减弱信号传导的阻断剂；拮抗剂；以及一种或多种全身性地增加抗肿瘤t细胞的频率的药
剂；克服肿瘤微环境中的不同免疫抑制通路(例如，阻断抑制受体接合(例如， pd-l1/pd-1相互作用)、耗尽或抑制treg(例如，使用抗cd25单克隆抗体(例如达克珠单抗(daclizumab))或通过离体抗cd25珠粒耗尽)、抑制代谢酶(如ido)、或逆转/ 预防t细胞无能或衰竭)的药剂以及在肿瘤部位触发先天性免疫激活和/或炎症的药剂。
[0207]
在一方面，免疫肿瘤学药剂是ctla-4拮抗剂，如拮抗性ctla-4抗体。合适的 ctla-4抗体包括例如(伊匹单抗)或曲美木单抗。
[0208]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是pd-1拮抗剂，如拮抗性pd-1抗体。合适的pd-1 抗体包括例如(纳武单抗)、(派姆单抗)、或medi-0680(amp-514； wo 2012/145493)。免疫肿瘤学药剂也可以包括匹地利珠单抗(pidilizumab)(ct-011)，尽管其对pd-1结合的特异性存有疑问。靶向pd-1受体的另一种方法是由与igg1的fc部分融合的pd-l2(b7-dc)的细胞外结构域构成的重组蛋白，称为amp-224。
[0209]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是pd-l1拮抗剂，如拮抗性pd-l1抗体。合适的 pd-l1抗体包括例如，mpdl3280a(rg7446；wo 2010/077634)、度伐鲁单抗(medi4736)、 bms-936559(wo 2007/005874)和msb0010718c(wo 2013/79174)。
[0210]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是lag-3拮抗剂，如拮抗性lag-3抗体。合适的 lag3抗体包括例如，bms-986016(wo 10/19570、wo 14/08218)、或imp-731或imp-321 (wo 08/132601、wo 09/44273)。
[0211]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是cd137(4-1bb)激动剂，如激动性cd137抗体。合适的cd137抗体包括例如，乌瑞鲁单抗和pf-05082566(wo 12/32433)。
[0212]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是gitr激动剂，如激动性gitr抗体。合适的gitr 抗体包括例如，bms-986153、bms-986156、trx-518(wo 06/105021、wo 09/009116) 和mk-4166(wo 11/028683)。
[0213]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是ido拮抗剂。合适的ido抗体包括例如， incb-024360(wo 2006/122150、wo 07/75598、wo 08/36653、wo 08/36642)、吲哚莫德或nlg-919(wo 09/73620、wo 09/1156652、wo 11/56652、wo 12/142237)。
[0214]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是ox40激动剂，如激动性ox40抗体。合适的 ox40抗体包括例如，medi-6383或medi-6469。
[0215]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是ox40l拮抗剂，如拮抗性ox40抗体。合适的 ox40l抗体包括例如，rg-7888(wo 06/029879)。
[0216]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是cd40激动剂，如激动性cd40抗体。在又另一个实施方案中，免疫肿瘤学药剂是cd40拮抗剂，如拮抗性cd40抗体。合适的cd40抗体包括例如鲁图莫单抗(lucatumumab)或达西珠单抗(dacetuzumab)。
[0217]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是cd27激动剂，如激动性cd27抗体。合适的 cd27抗体包括例如伐立鲁单抗(varlilumab)。
[0218]
在另一方面，免疫肿瘤学药剂是mga271(针对b7h3)(wo 11/109400)。
[0219]
本发明还包括可用于例如治疗或预防ido相关疾病或障碍、肥胖症、糖尿病以及本文提及的其他疾病的药物试剂盒，所述试剂盒包括一个或多个含有药物组合物的容器，所述药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物。如果希望，此类试剂盒可以进一步包括以下中的一种或多种：各种常规药物试剂盒部件，例如像具有一种或多种药学上可接受的载
体的容器、另外的容器，这对于本领域技术人员而言将容易地显而易见的。试剂盒中还可以包括作为插页或作为标签的说明书，指示待施用的组分的量、施用指导、和/或混合组分的指导。
[0220]
组合疗法旨在包括以顺序方式施用这些治疗剂(即，其中在不同时间施用每种治疗剂)以及以基本上同时的方式施用这些治疗剂或这些治疗剂中的至少两种。基本上同时施用可以例如通过向受试者施用具有固定比率的每种治疗剂的单一剂型或以各治疗剂的多个单一剂型来完成。顺序或基本上同时施用各治疗剂可以通过任何适当途径来实现，所述适当途径包括但不限于口服途径、静脉内途径、肌内途径、以及通过粘膜组织直接吸收。治疗剂可以通过相同途径或通过不同途径施用。例如，组合中的第一治疗剂可以通过静脉注射施用，而组合中的其他治疗药剂可以口服施用。可替代地，例如，可以口服施用所有治疗剂或者可以通过静脉内注射施用所有治疗剂。组合疗法还可以包括将如上所述的治疗剂进一步与其他生物活性成分和非药物疗法(例如，手术或放射治疗) 组合施用。在组合疗法还包括非药物治疗的情况下，所述非药物治疗可以在任何合适的时间进行，只要从治疗剂与非药物治疗的组合的共同作用实现有益效果即可。例如，在适当的情况下，当非药物治疗暂时从治疗剂的施用中移除时(也许是数天或甚至数周)，仍然实现所述有益效果。药物组合物和给药
[0221]
本发明还提供了药学上可接受的组合物，所述组合物包含与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制的治疗有效量的一种或多种本文所述的固体形式，以及任选地一种或多种另外治疗剂。
[0222]
可以通过以下任何合适的方式施用本公开文本的固体形式用于任何本文所述的用途：例如口服，如片剂、胶囊剂(其中的每一种包括持续释放或定时释放配制品)、丸剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂、混悬剂(包括纳米混悬剂、微混悬剂、喷雾干燥混悬剂)、糖浆剂和乳剂；舌下地；经颊地；肠胃外地，如通过皮下、静脉内、肌内或胸骨内注射或输注技术(例如，作为无菌可注射水性或非水性溶液或混悬剂)；经鼻地，包括施用至鼻膜，如通过吸入喷雾；局部地，如以乳膏或软膏的形式；或经直肠地，如以栓剂的形式。它们可以单独施用，但是通常将与基于所选择的施用途径和标准药学实践而选择的药物载体一起施用。
[0223]
短语“药学上可接受的”在本文中用于指在合理的医学判断的范围内，适用于与人类和动物的组织接触而不产生过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，且具有相称的合理益处/风险比的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
[0224]
如本文所用的短语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或媒介物，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、制造助剂(例如润滑剂、滑石镁、硬脂酸钙或硬脂酸锌、或硬脂酸)、或溶剂包封材料，其参与将主题化合物从身体的一个器官或部分携带或运输到身体的另一个器官或部分。在与配制品的其他成分相容并且对患者无害的意义上，每种载体必须是“可接受的”。
[0225]
术语“药物组合物”意指包含本发明化合物与至少一种另外的药学上可接受的载体的组合的组合物。“药学上可接受的载体”是指本领域中通常接受的用于将生物活性剂递送至动物、特别是哺乳动物的介质，包括，即，佐剂，赋形剂或媒介物，如稀释剂、防腐剂、填充剂、流动调节剂、崩解剂、润湿剂、乳化剂、混悬剂、甜味剂、调味剂、芳香剂、抗细菌剂、抗真菌剂、润滑剂和分配剂，取决于施用方式和剂型的性质。
[0226]
药学上可接受的载体根据本领域普通技术人员认知范围内的许多因素来配制。这些包括但不限于：正在配制的活性剂的类型和性质；含有药剂的组合物待给予的受试者；组合物施用的预期途径；和正在靶向的治疗适应症。药学上可接受的载体包括水性和非水性液体介质两者，以及多种固体和半固体剂型。此类载体还可以包括除活性剂之外的许多不同的成分和添加剂，此类另外的成分出于本领域普通技术人员熟知的多种原因(例如，活性剂、粘合剂等的稳定化)被包括在配制品中。合适的药学上可接受的载体以及其选择中涉及的因素的描述可在多种可易获得的来源例如像allen，jr.，l.v.等人，remington：thescienceandpracticeofpharmacy(2卷)，第22版，pharmaceuticalpress(2012)中找到。
[0227]
当然，本公开文本的固体形式的剂量方案将根据诸如以下的已知因素而变化：特定药剂的药效学特征及其施用方式和途径；接受者的物种、年龄、性别、健康、医疗状况和体重；症状的性质和程度；同时治疗的种类；治疗频率；施用途径、患者的肾和肝功能和所希望的效果。
[0228]
作为通用指导，当用于所指示的效果时，每种活性成分的每日口服剂量范围将为在约0.001至约5000mg/天之间、优选在约0.01至约1000mg/天之间、并且最优选在0.1至约250mg/天之间。经静脉内，在恒定速率输注期间，最优选的剂量的范围将是从约0.01至约10mg/kg/分钟。可以将本发明化合物以单一每日剂量施用，或者可以将每日总剂量以每日两次、三次或四次的分剂量施用。
[0229]
本公开文本的固体形式典型地与合适的药物稀释剂、赋形剂或载体(在本文中统称为药物载体)混合施用，所述药物稀释剂、赋形剂或载体关于施用的预期形式(例如，口服片剂、胶囊剂、酏剂和糖浆剂)适当选择，并且与常规的药学实践一致。
[0230]
适用于施用的剂型(药物组合物)可以含有每剂量单位约1mg至约2000mg的活性成分。在这些药物组合物中，活性成分将通常以基于组合物的总重量的按重量计约0.1％-95％的量存在。
[0231]
用于口服施用的典型胶囊含有至少一种本发明化合物(250mg)、乳糖(75mg)和硬脂酸镁(15mg)。将混合物通过60目筛并且装入1号明胶胶囊中。
[0232]
通过将至少一种本发明化合物(250mg)无菌放入小瓶中、无菌冷冻-干燥和密封来产生典型的可注射制剂。为了使用，将小瓶的内容物与2ml生理盐水混合以产生可注射制剂。
[0233]
本发明在其范围内包括包含治疗有效量的至少一种本发明化合物(单独的或与药物载体组合)作为活性成分的药物组合物。任选地，本公开文本的固体形式可以单独使用，与本发明的其他化合物组合使用，或者与一种或多种其他治疗剂(例如抗癌剂或其他药物活性材料)组合使用。
[0234]
无论选择何种施用途径，本公开文本的固体形式通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
[0235]
可以改变本公开文本的药物组合物中的活性成分的实际剂量水平，以便获得有效实现对于特定患者、组合物和施用方式而言所希望的治疗反应的量的活性成分，而不会对患者造成毒性。
[0236]
所选剂量水平将取决于多种因素，包括所采用的本公开文本化合物的活性，施用
途径，施用时间，化合物的排泄或代谢速率，吸收速率和程度，治疗的持续时间，与所述化合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料，所治疗的患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康状况和先前病史，以及医学领域中熟知的类似因素。
[0237]
具有本领域普通技术的医师或兽医可以容易地确定和开出所需药物组合物的有效量。例如，医师或兽医可以以比实现所希望的治疗效果所需的水平更低的水平来开始在药物组合物中使用的本发明化合物的剂量，并且逐渐增加剂量直到达到所希望的效果。
[0238]
通常，所述化合物的合适每日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。通常此类有效剂量将取决于以上所述的因素。
[0239]
如果希望，所述化合物的有效每日剂量可以作为两个、三个、四个、五个、六个或更多个亚剂量施用，所述亚剂量在一天中以适当的间隔分开(任选地在单位剂型中) 施用。在本发明的某些方面，给药是每天施用一次。
[0240]
虽然有可能单独施用本公开文本的化合物，但优选的是将所述化合物作为药物配制品(组合物)来施用。定义
[0241]
本公开文本的一些方面涉及结晶形式。结晶形式产生具有尖锐最大值的x射线衍射图。
[0242]
如本文所用，“无定形物”是指非结晶的分子和/或离子固体形式。无定形固体不显示具有尖锐最大值的x射线衍射图。
[0243]
如本文所用，“水合物”是指分子的结晶形式，其进一步包含掺入结晶结构中的水。在水合物中的水分子可以以规则排列和/或无序排列存在。水合物可以包含化学计量量或非化学计量量的水分子。
[0244]
术语“溶剂化物”是指分子的结晶形式，其进一步包含掺入结晶结构的一个或多个溶剂分子。在溶剂化物中的溶剂分子可以以规则排列和/或无序排列存在。溶剂化物可以包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。示例性溶剂化物包括但不限于水合物、乙醇盐、甲醇盐、和异丙醇盐、乙酸。溶剂化的方法在本领域通常是已知的。值得注意的是，在溶剂化物中，与主要分子(例如，活性药物成分)结合的物质在室温下是液体，而在共晶中，所述物质在室温下是固体。
[0245]
如本文所用，“药学上可接受的盐和共晶”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐和共晶而被修饰。药学上可接受的盐和共晶的例子包括但不限于碱性基团(如胺)的矿物酸盐或有机酸盐；和酸性基团(如羧酸)的碱性盐或有机盐。药学上可接受的盐和共晶包括常规无毒盐或例如从无毒无机酸或有机酸形成的母体化合物的季铵盐。例如，此类常规无毒盐包括从如下无机酸衍生的那些，所述无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸；以及由如下有机酸制备的盐和/或共晶，所述有机酸如乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、双羟萘酸(pamoic)、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙烷二磺酸、草酸、和羟乙磺酸等。盐涉及从酸到碱的完全质子转移，并且主要组分是单独的离子，而在共晶中不存在质子转移并且组分是非离子化的。参见例如，g.patrick stahly， crystal growth&design 20077(6)，1007-1026。因此，如本文所用，“盐和/或共晶”或“盐/共晶”(“salts/cocrystals”)或“盐/共晶”(“salt/
shelxtl软件包(g.m.sheldrick，shelxtl v6.14，bruker axs，麦迪逊，威斯康星州，美国)通过全矩阵最小二乘方法进行精修。结构精修涉及最小化∑w(|fo|-|fc|)2定义的函数，其中w是基于观察到的强度误差的合适加权因子，fo是基于测得的反射的结构因子，并且fc是基于计算的反射的结构因子。通过使用残差因子r＝∑||fo|-|fc||/∑|fo|和wr＝ [∑w(|fo|-|fc|)2/∑w|fo|]1/2评估精修的晶体结构模型与实验x射线衍射数据之间的一致性。在精修的所有阶段都检查差分傅立叶图。使用各向异性热位移参数精修所有非氢原子。将氢原子使用具有各向同性温度因子的理想化的几何形状引入，并且包括在具有固定参数的结构因子计算中。上表1a提供了形式a的单晶x射线数据。
[0254]
使用bruker c2 gadds获得形式a的pxrd数据。辐射是cu kα(40kv，40ma)。样品-检测器距离是15cm。将样品放置在直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收集过程中旋转毛细管。针对大约2≤2θ≤32
°
收集数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。将得到的二维衍射弧积分，以在2至32度2θ的近似范围内建立传统的步长为0.05度2θ的1 维pxrd图。
[0255]
ta instrument-型号q2000或q1000进行差示扫描量热法(dsc)测量。将样品(约1-10mg)在铝盘中称重并且准确记录至百分之一毫克，然后将样品转移至dsc。用氮气以50ml/min吹扫仪器。在室温与300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。生成 dsc图以使吸热峰向下。
[0256]
在ta instrument-型号q5000或q500中进行热重分析(tga)测量。将样品(约 10-30mg)置于预先涂焦油的铂盘中。准确测量样品的重量并用仪器记录至千分之一毫克。用氮气以100ml/min吹扫炉。在室温与300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。实施例2-无水化合物1盐酸盐(形式b)
[0257]
使用bruker c2 gadds获得pxrd数据。辐射是cu kα(40kv，40ma)。样品-检测器距离是15cm。将样品放置在直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收集过程中旋转毛细管。针对大约2≤2θ≤32
°
收集数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。将得到的二维衍射弧积分，以在2至32度2θ的近似范围内建立传统的步长为0.05度2θ的1维 pxrd图。
[0258]
使用配备有apex ii ccd检测器和单色mo kα辐射的密封管x射线发生器的 bruker kappa衍射仪收集单晶x射线数据。
[0259]
用apex2程序套件(bruker axs，inc.，5465east cheryl parkway，麦迪逊，威斯康星州53711美国)对测量的强度数据进行编索引和处理。
[0260]
使用完整数据集确定最终晶胞参数。将结构通过直接方法求解，并且使用 shelxtl软件包(g.m.sheldrick，shelxtl v6.14，bruker axs，麦迪逊，威斯康星州，美国)通过全矩阵最小二乘方法进行精修。结构精修涉及最小化∑w(|fo|-|fc|)2定义的函数，其中w是基于观察到的强度误差的合适加权因子，fo是基于测得的反射的结构因子，并且fc是基于计算的反射的结构因子。通过使用残差因子r＝∑||fo|-|fc||/∑|fo|和wr＝ [∑w(|fo|-|fc|)2/∑w|fo|]1/2评估精修的晶体结构模型与实验x射线衍射数据之间的一致性。在精修的所有阶段都检查差分傅立叶图。使用各向异性热位移参数精修所有非氢原子。将氢原子使用具有各向同性温度因子的理想化的几何形状引入，并且包括在具有固定参数的结构因子计算中。
[0261]
用于获得形式b的程序。将游离碱在室温下溶解于10l/kg ipa中。添加1.05当量的6n hcl水溶液。将api保持在溶液中。然后将溶液用约1wt％hcl形式a接种，这会诱导沉淀。
浆液不是过度浓稠的，并且没有观察到胶凝。经约10min添加另外的水(3l/kg) 以确保完全去饱和。然后将浆液老化过夜，在布氏漏斗上分离，用3l/kg ipa洗涤3x，并且在环境温度下在漏斗上干燥。(此过程通过cd按比例放大到10g规模。)出于表征目的，通过在50℃下将hcl形式a干燥过夜并且保持rh《15％来产生hcl形式b。实施例3-结晶化合物1乙磺酸盐(形式c)
[0262]
使用bruker c2 gadds获得pxrd数据。辐射是cu kα(40kv，40ma)。样品-检测器距离是15cm。将样品放置在直径≤1mm的密封玻璃毛细管中。在数据收集过程中旋转毛细管。针对大约2≤2θ≤32
°
收集数据，其中样品暴露时间为至少1000秒。将得到的二维衍射弧积分，以在2至32度2θ的近似范围内建立传统的步长为0.05度2θ的1维 pxrd图。
[0263]
使用配备有apex ii ccd检测器和单色mo kα辐射的密封管x射线发生器的 bruker kappa衍射仪收集单晶x射线数据。数据表明样品代表单乙磺酸盐的非溶剂化和非水合晶体。上表3a提供了形式c的单晶x射线数据。
[0264]
ta instrument-型号q2000或q1000进行差示扫描量热法(dsc)测量。将样品(约1-10mg)在铝盘中称重并且准确记录至百分之一毫克，然后将样品转移至dsc。用氮气以50ml/min吹扫仪器。在室温与300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。生成 dsc图以使吸热峰向下。
[0265]
在ta instrument-型号q5000或q500中进行热重分析(tga)测量。将样品(约 10-30mg)置于预先涂焦油的铂盘中。准确测量样品的重量并用仪器记录至千分之一毫克。用氮气以100ml/min吹扫炉。在室温与300℃之间以10℃/min的加热速率收集数据。
[0266]
用于获得形式c的程序。将游离碱在室温下用一当量的esa溶解于丙酮中。在室温下老化约10min后形成浆液。浆液从室温(约20℃)温度循环至40℃并且返回，此时浆液更浓稠。将浆液分离并且在布氏漏斗上干燥。实施例4：化合物1的另外的盐/共晶
[0267]
下文提供了如上文最初描述的化合物1的19种盐/共晶的制备和仪器程序。实验
[0268]
差示扫描量热法(卷边盘，-30℃至250℃)。使用ta instruments 2920差示扫描量热仪进行差示扫描量热法。使用nist可追踪铟金属进行温度校准。将样品放置在铝制tzero差示扫描量热盘中，盖上盖子并且卷边。准确记录盘的重量。将被配置为样品盘的称重的铝盘放置在池的参考侧。以10℃/min的升温速率从-30℃至250℃分析样品。
[0269]
差示扫描量热法(敞开盘，-30℃至250℃)。使用ta instruments 2920差示扫描量热仪进行差示扫描量热法。使用nist可追踪铟金属进行温度校准。将样品放置在铝制tzero差示扫描量热盘中，并且使盘保持开放。准确记录盘的重量。将被配置为样品盘的称重的铝盘放置在池的参考侧。以10℃/min的升温速率从-30℃至250℃分析样品。
[0270]
差示扫描量热法(敞开盘，环境至250℃)。使用ta instruments 2920差示扫描量热仪进行差示扫描量热法。使用nist可追踪铟金属进行温度校准。将样品放置在铝制 tzero差示扫描量热盘中，并且使盘保持开放。准确记录盘的重量。将被配置为样品盘的称重的铝盘放置在池的参考侧。以10℃/min的升温速率从环境温度至250℃分析样品。
[0271]
落液质子核磁共振波谱(甲醇-d4)。溶液核磁共振波谱是用agilent dd2-400 波谱仪获得的。通过将大约5-10mg的样品溶解于含有三甲基硅烷的甲醇-d4中来制备样品。
[0272]
落液质子核磁共振波谱(二甲基亚砜-d6)。溶液核磁共振波谱是用400mhzagilent dd2-400波谱仪获得的。通过将大约5-10mg的样品溶解于二甲基亚砜-d6中来制备样品。
[0273]
热重分析(密封的)。使用ta instruments q5000ir热重分析仪进行热重分析。使用镍和alumel
tm
进行温度校准。将每个样品放置在铝盘中。将样品密封并且刺穿盖子，然后将其插入热重炉中。将炉在氮气下加热。以10℃/min的升温速率从环境温度至350℃分析样品。
[0274]
热重分析(敞开盘)。使用ta instruments q5000ir热重分析仪进行热重分析。使用镍和alumeltm进行温度校准。将每个样品放置在铝盘中。将盘打开并且然后将其插入热重炉中。将炉在氮气下加热。以10℃/min的升温速率从环境温度至350℃分析样品。
[0275]
热重分析(敞开盘)。使用mettler toledo tga/dsc3+分析仪进行热重分析。使用水杨酸苯酯、铟、锡和锌进行温度校准。将样品放置在铝盘中。将敞开盘插入tg炉中。将炉在氮气下加热。以10℃/min将每个样品从环境温度加热到350℃。
[0276]
x射线粉末衍射。使用用optix长细聚焦源产生的cu辐射的入射光束，用 panalytical x
′
pert pro mpd衍射仪收集x射线粉末衍射图。将椭圆分级多层镜用于将cukαx射线聚焦通过样本并且到达检测器。在分析之前，对硅样本(nist srm 640e)进行分析，以验证观察到的si111峰的位置与nist认证的位置一致。将样品的样本夹在3-μm 厚的薄膜之间，并且在透射几何中进行分析。将光束停止、短抗散射延伸和抗散射刀刃用于最小化由空气产生的背景。将用于入射光束和衍射光束的索勒狭缝用于最小化由轴向发散引起的展宽。使用距离样本240mm位置的扫描位置敏感探测器(x
′
celerator)和 data collector软件v.2.2b收集衍射图。
[0277]
x射线粉末衍射峰鉴定。在大多数情况下，选择至多约30
°
2θ范围内的峰。使用四舍五入算法将每个峰四舍五入到最接近的0.1
°
2θ。表中沿x轴(
°
2θ)的峰位置是使用专有软件确定的，并且四舍五入到小数点后一位有效数字。基于usp关于x射线粉末衍射变异性的讨论中概述的建议，在
±
0.2
°
2θ范围内给出峰位置变异性。根据usp建议在每个d间距处计算与d间距估计相关的变异性，并且提供在各自的数据表中。
[0278]
根据usp指南，可变水合物和溶剂化物可能展示出大于0.2
°
2θ的峰值变异性，并且因此0.2
°
2θ的峰值变异性不适用于这些材料。
[0279]
对于只有一个x射线粉末衍射图且没有其他方式来评估样品是否提供粉末平均值的良好近似值的样品，峰表含有仅标识为“特征峰”的数据。这些峰是整个观察峰列表的子集。通过优选鉴定具有强的强度的非重叠、低角度峰，从观察到的峰中选择特征峰。另外的盐/共晶的描述和制备
[0280]
材料的制备-形式d。将化合物1游离碱的固体(49.3mg)与乙酸/庚烷20∶80 (v/v，1.6ml)合并，并且将所得浆液在环境温度下搅拌11天，提供不透明的白色悬浮液。将浆液转移到0.45-μm尼龙离心管过滤器中，并且在5000rpm下离心1至3分钟。弃去液体，并且将潮湿的固体回收并且进行分析。
[0281]
将上述固体的一部分(25.6mg)放置在干净小瓶中，使其在环境条件下保持敞开1天以允许固体风干。观察并且表征自由流动的白色固体。所得固体由形式d组成。
[0282]
材料的制备-形式e。将化合物1游离碱的固体(49.7mg)与乙酸/庚烷20∶80 (v/v，
800μl)合并，并且将所得浆液在环境温度下搅拌12天，得到澄清液相和白色固体的混合物。取出并且弃去液相，并且将所得潮湿固体进行分析。
[0283]
将上述固体的一部分(26.2mg)放置在干净小瓶中，使其在环境条件下保持敞开1天以允许固体风干。观察并且表征自由流动的白色固体。所得固体由形式e组成。
[0284]
材料的制备-形式f。将化合物1游离碱(84.6mg)在超声的情况下溶解于异丙醇(1ml)中，得到澄清溶液。在搅拌的情况下添加一摩尔当量的85％磷酸(13.5μl)，在接触时产生沉淀。观察到具有灰白色非双折射固体的大聚集体的混浊悬浮液。允许将混合物在环境温度下搅拌1天，得到浓稠的不透明的白色悬浮液。将所得固体通过真空过滤收集在纸过滤器上，在过滤器上在减压下风干大约2分钟，并且转移到干净小瓶中。
[0285]
材料的制备-形式g。通过以下方式制备化合物1游离碱的本体溶液：将468.2 mg在超声的情况下溶解于5ml乙腈中，得到澄清溶液。将1ml等分试样(其中含有大约 0.218mmol的化合物1)取出并且添加到含有一摩尔当量的1，5-萘二磺酸四水合物(85.0mg) 的小瓶中，得到在小瓶底部具有半透明固体的透明液体。允许将混合物在环境温度下搅拌4天，得到澄清液体与大块灰白色固体(搅拌棒不动)的混合物。将所得固体通过真空过滤收集在纸过滤器上，在过滤器上在减压下风干大约2至4分钟，并且转移到干净小瓶中。
[0286]
由乙酸乙酯制备形式h。将化合物1游离碱(78.9mg)在超声的情况下溶解于乙酸乙酯中，得到澄清溶液。在搅拌的情况下添加一摩尔当量的95％-98％硫酸(10.3μl)，在接触时产生沉淀。在小瓶的底部和侧面观察到粘性黄色凝胶。允许将混合物在环境温度下搅拌2天，得到非常浓稠的不透明的白色悬浮液。将所得固体通过真空过滤收集在纸过滤器上，用冷的乙酸乙酯(800μl)洗涤，在过滤器上在减压下风干大约2分钟，并且转移到干净小瓶中。
[0287]
由异丙醇制备形式h。通过以下方式制备化合物1游离碱的本体溶液：将470.0 mg在超声的情况下溶解于6ml异丙醇中，得到澄清溶液。取出五个1ml等分试样用于其他实验，留下大约1ml。在搅拌的情况下添加一摩尔当量的95％-98％硫酸(10.3μl)，在接触时产生沉淀。观察到在透明液体中，固体迅速变成大粘性块。允许将混合物在环境温度下搅拌3天，得到澄清液体与粘在搅拌棒上的固体的混合物(固体破碎后的不透明白色悬浮液)。将所得固体通过真空过滤收集在纸过滤器上，在过滤器上在减压下风干大约2至4分钟，并且转移到干净小瓶中。
[0288]
材料的制备-形式i。通过将470.0mg溶解于6ml异丙醇中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液(其含有大约0.183mmol的化合物1)在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的苯磺酸(29.7mg)中，得到澄清溶液。允许将溶液在环境温度下搅拌3天，得到不透明的白色悬浮液。将所得固体通过真空过滤收集在纸过滤器上，在过滤器上在减压下风干大约2-4分钟，并且转移到干净小瓶中。
[0289]
材料的制备-形式j。通过将329.9mg溶解于4ml乙醇中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液(其含有大约0.192mmol的化合物1)在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的柠檬酸(38.2mg)中，得到澄清溶液。允许将溶液在环境温度下搅拌8天并且保持澄清。添加庚烷的等分试样(3x1ml)，并且允许将所得澄清溶液在环境温度下搅拌1天。使溶液保持澄清并且在冰箱中放置6天。将所得澄清溶液开盖并且用穿孔铝箔覆盖以在环境条件下部分缓慢蒸发。在观察到澄清液体和灰白色固体的混合物后，将液相倾析并且弃去，并且使固体在氮气下短暂干燥。
[0290]
材料的制备-形式k。通过将451.3mg溶解于6ml乙醇中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液(其含有大约0.175mmol的化合物1)在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的l-(-)-苹果酸(23.2mg)中，得到澄清溶液。允许将溶液在环境温度下搅拌6天并且保持澄清。添加庚烷的等分试样(3x1ml)，并且允许将所得澄清溶液在环境温度下搅拌1天。使溶液保持澄清并且在冰箱中放置6天。将所得澄清溶液开盖并且用穿孔铝箔覆盖以在环境条件下部分缓慢蒸发。在观察到澄清液体和浅黄色固体的混合物后，将液相倾析并且弃去，并且使固体在氮气下短暂干燥。
[0291]
材料的制备-形式l。通过将451.3mg溶解于6ml乙醇中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液(其含有大约0.175mmol的化合物1)在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的l-(+)-酒石酸(28.7mg)中，得到澄清溶液。允许将溶液在环境温度下搅拌6天并且保持澄清。添加叔丁基甲基醚的等分试样(4x1ml)，并且允许将所得澄清溶液在环境温度下搅拌1天。使溶液保持澄清并且在冰箱中放置6天。将所得澄清溶液开盖并且用穿孔铝箔覆盖以在环境条件下部分缓慢蒸发。在观察到透明液体和白色固体的混合物后，通过正压过滤在0.2μm尼龙过滤器上收集固体(将浆液压过注射器和 swinnex过滤器支架组件)。将20ml空气注射器吹过过滤器数次，并且将所得固体转移到干净小瓶中。
[0292]
材料的制备-形式m。通过将660.9mg溶解于7ml乙腈中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的富马酸(26.0mg) 中，得到混浊溶液。允许将混合物在环境温度下搅拌5天，得到白色浆液。通过正压过滤在0.2-μm尼龙过滤器上收集所得固体(将浆液压过注射器和swinnex过滤器支架组件)。将20ml空气注射器吹过过滤器3次，并且将所得固体转移到干净小瓶中。
[0293]
材料的制备-形式n。将化合物1游离碱(86.0mg)在超声的情况下溶解于乙腈(1ml)中，得到澄清溶液。将化合物1溶液在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的1，2
‑ꢀ
乙烷二磺酸水合物(58.4mg)中，得到在小瓶底部具有粘性的黄色凝胶的混浊悬浮液。允许将混合物在环境温度下搅拌3天，得到澄清液体和灰白色固体。通过正压过滤在 0.2-μm尼龙过滤器上收集所得固体(将浆液压过注射器和swinnex过滤器支架组件)。将 20ml空气注射器吹过过滤器数次，并且将所得固体在氮气下短暂干燥并且转移到干净小瓶中。
[0294]
材料的制备-形式o。将化合物1游离碱(76.0mg)称重到干净小瓶中。将十摩尔当量的l-酒石酸(258.6mg)称重到单独的小瓶中，并且在超声的情况下溶解于水(1 ml)中。将整个l-酒石酸溶液在搅拌的情况下添加到化合物1固体中，并且将丙酮(100 μl)添加到混合物中。观察到未溶解的固体。允许将所得混合物在环境温度下搅拌10天，得到少量澄清液体和大量白色固体。将所得固体通过真空过滤收集在纸过滤器上，在过滤器上在减压下风干大约5分钟，并且转移到干净小瓶中。通过x射线粉末衍射分析确认固体由形式o组成，并且观察到被溶剂浸湿。将一部分(39.0mg)的浸湿固体留在开放的小瓶中，以在环境条件下风干1天。通过干燥固体的x射线粉末衍射未观察到形式的变化。
[0295]
材料的制备-形式p。将化合物1游离碱(77.8mg)称重到干净小瓶中。将一半摩尔当量的富马酸(12.3mg)添加到化合物1固体中，并且将丙酮(1ml)在搅拌的情况下添加到混合物中，得到具有一些未溶解固体的澄清溶液。在搅拌的情况下添加叔丁基甲基醚的等分试样(2x1ml)，并且将溶液开盖并且用穿孔铝箔覆盖以在环境条件下缓慢蒸发。蒸发至干后，观察到灰白色固体。
[0296]
材料的制备-形式q。通过将660.9mg溶解于7ml乙腈中来制备化合物1游离碱的本体溶液。取出六个1ml等分试样用于其他实验，留下大约1ml。在搅拌的情况下添加一摩尔当量的l-苹果酸(32.3mg)，得到灰白色浆液。允许将混合物在环境温度下搅拌5天，得到白色浆液。通过正压过滤在0.2-μm尼龙过滤器上收集所得固体(将浆液压过注射器和swinnex过滤器支架组件)。将20ml空气注射器吹过过滤器3次，并且将所得固体转移到干净小瓶中。
[0297]
材料的制备-形式r。将化合物1游离碱(84.2mg)在超声的情况下溶解于 etoh(1ml)中，得到澄清黄色溶液。将一摩尔当量的1，5-萘二磺酸四水合物(75.5mg) 在搅拌的情况下添加到化合物1溶液中。允许将样品在环境温度下搅拌5天，得到灰白色浆液。通过正压过滤在0.2-μm尼龙过滤器上收集所得固体(将浆液压过注射器和swinnex 过滤器支架组件)。将20ml空气注射器吹过过滤器三次，并且将所得固体转移到干净小瓶中。
[0298]
材料的制备-形式s。通过将277.8mg溶解于3ml乙腈中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液转移到干净小瓶中，并且在搅拌的情况下添加1摩尔当量的85％磷酸(14.5μl)，得到白色浆液。允许将混合物在环境温度下搅拌4天，得到白色浆液。通过正压过滤在0.2-μm尼龙过滤器上收集所得固体(将浆液压过注射器和 swinnex过滤器支架组件)。将20ml空气注射器吹过过滤器三次，并且将所得固体转移到干净小瓶中。
[0299]
材料的制备-形式t。通过将660.9mg溶解于7ml乙腈中来制备化合物1游离碱的本体溶液。将1ml等分的溶液在搅拌的情况下添加到1摩尔当量的柠檬酸(42.6mg) 中，得到澄清液体和不溶解固体的混合物。允许将混合物在环境温度下搅拌5天，得到在小瓶从侧面的澄清液体与灰白色固体的混合物。将所得固体从小瓶上刮下并且通过正压过滤收集在0.2-μm尼龙过滤器上(将浆液压过注射器和swinnex过滤器支架组件)。将固体转移到干净小瓶中。
[0300]
材料的制备-形式u。通过将254.9mg溶解于3ml乙酸乙酯中来制备化合物1 游离碱的本体溶液。取出两个1ml等分试样用于其他实验，留下大约1ml。在搅拌的情况下添加一摩尔当量的对甲苯磺酸一水合物(40.6mg)，得到澄清溶液。允许将混合物在环境温度下搅拌6天并且溶液保持澄清。在搅拌的情况下添加等分的叔丁基甲基醚(12 x500μl)，得到混浊溶液。搅拌大约5分钟后，观察到白色浆液。通过正压过滤在0.45μm 聚四氟乙烯过滤器上收集所得固体(将浆液压过注射器和swinnex过滤器支架组件)。将 20ml空气注射器吹过过滤器三次，并且将所得固体转移到干净小瓶中。