CRAC通道抑制剂的改进合成的制作方法

背景技术：

1、钙在细胞功能和存活中起重要作用。例如，钙是在向细胞中和在细胞内转导信号方面的关键元素。对生长因子、神经递质、激素和各种其他信号分子的细胞应答通过钙依赖性过程而被启动。

2、事实上，所有细胞类型以某种方式依赖于细胞质ca2+信号的产生以调节细胞功能或触发特异性应答。细胞溶质ca2+信号控制一系列广泛的细胞功能，从短期应答诸如收缩和分泌的到对细胞生长和增殖的长期调节。通常，这些信号涉及ca2+从细胞内储库诸如内质网(er)中的释放和ca2+穿过质膜的流入的某种组合。在一个实施例中，细胞激活起始于激动剂结合至表面膜受体，该表面膜受体通过g蛋白机制而偶联于磷脂酶c(plc)。plc激活导致肌醇1,4,5-三磷酸(ip3)的产生，其继而激活ip3受体，引起ca2+从er释放。然后，er ca2+的下降发出信号以激活质膜钙库操纵性钙(store-operated calcium(soc))通道。

3、钙库操纵性钙(soc)流入是细胞生理学中的过程，其控制这些多样化的功能，例如但不限于细胞内ca2+库的再填充(putney等人，cell,75,199-201,1993)，酶活性的激活(fagan等人，j.biol.chem.275:26530-26537,2000)，基因转录(lewis,annu.rev.immunol.19:497-521,2001)，细胞增殖(nunez等人，j.physiol.571.1,57-73,2006)，和细胞因子的释放(winslow等人，curr.opin.immunol.15:299-307,2003)。在一些非可兴奋性细胞例如血细胞、免疫细胞、造血细胞、t淋巴细胞和肥大细胞中，soc流入通过一种soc通道——钙释放激活的钙(crac)通道而发生。

4、钙流入机制已被称为钙库操纵性钙内流(soce)。基质相互作用分子(stromalinteraction molecule，stim)蛋白是soc通道功能的必需组分，用作传感器以检测钙从细胞内储库中耗竭和激活soc通道。

技术实现思路

1、在一个方面，本文提供了合成式(i)的crac通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：

2、

3、其中：

4、r1、r2和r3在每次出现时独立地选自氢、卤素和任选被一个或多个独立地选自氢、卤素、-oh、-or4、-cn、-n(r4)2和-no2中的取代基取代的c1-c3烷基；

5、或两个r1基团与它们所连接的原子一起形成碳环；

6、n为0、1、2或3；

7、m为0、1、2、3、4或5；并且

8、r4在每次出现时独立地选自氢；和c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基，所述c1-6烷基、c2-6烯基和c2-6炔基各自在每次出现时可任选被卤素、-cn、-no2、-oh、-nh2和och3取代；

9、其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(i-a)的化合物

10、

11、与式(i-b)的化合物

12、

13、反应，其中：

14、x选自–b(oh)2、–bf3k、并且y选自cl、br和i。

15、在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。

16、在一些实施方案中，催化剂选自pd(acac)2、[pd(烯丙基)cl]2、pd(mecn)2cl2、pd(dba)2、pd(tfa)2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·chcl3、pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(pcy3)2cl2、pd(pph3)2cl2、pd[p(o-tol)3]2cl2、pd(amphos)cl2、pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·ch2cl2、pd(dtbpf)cl2、pd(mecn)4(bf4)2、pdcl2、xphos-pd-g3、pd-peppsitm-ipr、pd-peppsitm-sipr和pd-peppsitm-ipent。在一些实施方案中，催化剂是pd(pph3)4。

17、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。

18、在一些实施方案中，搅拌式(i-a)的化合物、式(i-b)的化合物、碱、催化剂和溶剂：

19、不超过16小时；并且

20、在约75℃至约80℃之间的温度下。

21、在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(i)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。

22、在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(i)的化合物。

23、在一些实施方案中，式(i-a)的化合物

24、

25、通过在碱和溶剂的存在下，使式(i-c)的化合物

26、

27、与硼化剂反应来合成。

28、在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。

29、在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱为异丙基氯化镁氯化锂。

30、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。

31、在一些实施方案中，搅拌式(i-c)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：不超过2小时；并且

32、在约0℃至约25℃之间的温度下。

33、在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(i-a)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。

34、在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(i-a)的化合物。

35、在一些实施方案中，式(i-c)的化合物

36、

37、通过在酸和溶剂的存在下，使式(i-d)的化合物

38、

39、与溴化剂反应来合成。

40、在一些实施方案中，溴化剂选自n-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

41、在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。

42、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为乙腈。

43、在一些实施方案中，搅拌式(i-d)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：不超过12小时；并且

44、在约0℃至约15℃之间的温度下。

45、在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(i-c)的化合物并通过浓缩将其分离。在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(i-c)的化合物。

46、在一些实施方案中，式(i-b)的化合物

47、

48、通过在碱的存在下，使式(i-e)的化合物

49、

50、与式(i-f)的化合物

51、

52、反应来合成，其中：

53、z选自cl、br和i。

54、在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是吡啶。

55、在一些实施方案中，搅拌式(i-e)的化合物、式(i-f)的化合物和碱：

56、不超过2小时；并且

57、在约20℃至约25℃之间的温度下。

58、在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(i-b)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。

59、在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(i-b)的化合物。

60、在一些实施方案中，式(i-f)的化合物

61、

62、通过在溶剂的存在下，使式(i-g)的化合物

63、

64、与酰卤制备剂反应来合成。

65、在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。

66、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。

67、在一些实施方案中，搅拌式(i-g)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：不超过16小时；并且

68、在约20℃至约25℃之间的温度下。

69、在另一方面，本文提供了合成式(ii)的crac通道抑制剂或其药学上可接受的盐的方法：

70、

71、其中所述方法包括在碱、催化剂和溶剂的存在下，使式(ii-a)的化合物

72、

73、与式(i-b)的化合物

74、

75、反应。

76、在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是磷酸钾。

77、在一些实施方案中，催化剂选自pd(acac)2、[pd(烯丙基)cl]2、pd(mecn)2cl2、pd(dba)2、pd(tfa)2、pd2(dba)3、pd2(dba)3·chcl3、pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(pcy3)2cl2、pd(pph3)2cl2、pd[p(o-tol)3]2cl2、pd(amphos)cl2、pd(dppf)cl2、pd(dppf)cl2·ch2cl2、pd(dtbpf)cl2、pd(mecn)4(bf4)2、pdcl2、xphos-pd-g3、pd-peppsitm-ipr、pd-peppsitm-sipr和pd-peppsitm-ipent。在一些实施方案中，催化剂是pd(pph3)4。

78、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂是1,4-二噁烷。

79、在一些实施方案中，搅拌式(ii-a)的化合物、式(ii-b)的化合物、碱、催化剂和溶剂：

80、不超过16小时；并且

81、在约75℃至约80℃之间的温度下。

82、在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(ii)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。

83、在一些实施方案中，所述方法以大于约75％的合成收率提供式(ii)的化合物。

84、在一些实施方案中，式(ii-a)的化合物

85、

86、通过在碱和溶剂的存在下，使式(ii-c)的化合物

87、

88、与硼化剂反应来合成。

89、在一些实施方案中，硼化剂选自2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷、2-甲氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷和2-乙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。在一些实施方案中，硼化剂是2-异丙氧基-4,4,5,5,-四甲基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷。

90、在一些实施方案中，碱选自异丙基氯化镁、异丙基氯化镁氯化锂、甲基溴化镁、甲基氯化镁、甲基碘化镁、乙基氯化镁、乙基溴化镁、异丙基溴化镁、甲基锂、乙基锂、异丙基锂、正丁基锂和叔丁基锂。在一些实施方案中，碱为异丙基氯化镁氯化锂。

91、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。

92、在一些实施方案中，搅拌式(ii-c)的化合物、硼化剂、碱和溶剂：不超过2小时；并且

93、在约0℃至约25℃之间的温度下。

94、在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(ii-a)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。

95、在一些实施方案中，所述方法以大于约70％的合成收率提供式(ii-a)的化合物。

96、在一些实施方案中，式(ii-c)的化合物

97、

98、通过在酸和溶剂的存在下，使式(ii-d)的化合物

99、

100、与溴化剂反应来合成。

101、在一些实施方案中，溴化剂选自n-溴代琥珀酰亚胺、三溴异氰脲酸、1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲和溴。在一些实施方案中，溴化剂是1,3-二溴-5,5-二甲基乙内酰脲。

102、在一些实施方案中，酸选自盐酸、硫酸、硝酸、乙酸、氢溴酸、磷酸、甲酸和三氟乙酸。在一些实施方案中，酸是硫酸。

103、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为乙腈。

104、在一些实施方案中，搅拌式(ii-d)的化合物、溴化剂、酸和溶剂：

105、不超过12小时；并且

106、在约0℃至约15℃之间的温度下。

107、在一些实施方案中，所述方法进一步包括萃取式(ii-c)的化合物并通过浓缩将其分离。

108、在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(ii-c)的化合物。

109、在一些实施方案中，式(ii-b)的化合物

110、

111、通过在碱的存在下，使式(ii-e)的化合物

112、

113、与式(ii-f)的化合物

114、

115、反应来合成，其中：

116、z选自cl、br和i。

117、在一些实施方案中，碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、哌啶、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、叔丁醇钠、叔丁醇钾、碳酸铯、磷酸钾、氢氧化钠、n,n-二异丙基乙胺和三乙胺。在一些实施方案中，碱是吡啶。

118、在一些实施方案中，搅拌式(ii-e)的化合物、式(ii-f)的化合物和碱：

119、不超过2小时；并且

120、在约20℃至约25℃之间的温度下。

121、在一些实施方案中，所述方法进一步包括使式(ii-b)的化合物沉淀并通过过滤将其分离。

122、在一些实施方案中，所述方法以大于约80％的合成收率提供式(ii-b)的化合物。

123、在一些实施方案中，式(ii-f)的化合物

124、

125、通过在溶剂的存在下，使式(ii-g)的化合物

126、

127、与酰卤制备剂反应来合成。

128、在一些实施方案中，酰卤制备剂选自草酰氯、亚硫酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、光气、双光气、三光气和氰尿酰氯。在一些实施方案中，酰卤制备剂是草酰氯。

129、在一些实施方案中，溶剂选自水、乙酸乙酯、二氯甲烷、四氢呋喃、二乙醚、二甲基甲酰胺、二甲亚砜、甲醇、乙醇、丙酮、乙腈、1,4-二噁烷、己烷和甲基叔丁基醚。在一些实施方案中，溶剂为四氢呋喃。

130、在一些实施方案中，搅拌式(ii-g)的化合物、酰卤制备剂和溶剂：

131、不超过16小时；并且

132、在约20℃至约25℃之间的温度下。

133、通过引用并入

134、本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请都通过引用并入本文中，在程度上如同每个单独的出版物、专利或专利申请被明确和单独地指示通过引用并入本文。