1.本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种缓释制剂组合物及其制备方法和用途。
背景技术：
：：2.手术后疼痛是手术后即刻发生的急性疼痛，通常持续不超过3～7天，如果不能在初始状态下被充分控制，则可能发展为慢性疼痛。目前常用的临床治疗手段是采用镇痛泵进行治疗，但是镇痛泵里含有的药物多为阿片类镇痛药和一些辅助镇痛药如曲马多等，尽管疗效较好，但也伴随着一系列副作用如呼吸抑制、恶心呕吐、低血压及潜在成瘾性等。3.采用局麻药治疗术后疼痛可以避免上述不良反应，但是局麻药通常作用时间较短，单次给药后药效仅维持数小时，无法满足术后疼痛的治疗周期。因此开发长效局麻药制剂是目前的研究热点。4.目前上市的长效局麻药制剂有pacira开发的布比卡因多囊脂质体混悬注射液，商品名为用于治疗术后疼痛及神经阻滞，镇痛效果可持续24小时。将布比卡因包裹在多囊脂质体中能起到良好的缓释作用，但是多囊脂质体制备工艺复杂，且对储藏条件要求高。5.2020年8月28日，fda批准innocoll公司盐酸布比卡因植入剂，用于成人腹股沟疝修补术，在给药部位可持续24小时镇痛。但由于海绵体积较大，可能导致切口部位肿胀，此外由于所需手术创面较大，后期适应症拓展空间较小。6.herontherapeuticsinc开发的(htx-011)复方布比卡因美洛昔康溶液已于2020年9月24日被ema批准，成为全球第三个长效布比卡因制剂。zynrelef采用高分子材料聚原酸酯作为缓释载体，可能存在给药部位降解过慢的风险。7.此外，durect公司开发了一种以小分子酯作为缓释载体的长效布比卡因制剂相关专利cn101035562公开了一种含有布比卡因、蔗糖醋酸异丁酸酯(saib)和苯甲醇的药物组合物。目前已进入iii期临床，但临床结果与布比卡因溶液相比未表现出统计学差异。gilbertj.grant博士开发了布比卡因的大多室脂质体(lmvv)，与exparel脂质体结构相同，但粒径、制备工艺和稳定性有差异，4℃储存有泄漏风险，目前进入临床i期。合肥合源药业有限公司开发了帕莫酸布比卡因共晶hyr-pb21-la，由于溶解度仅为0.076mg/ml，在注射部位可实现长效释放。但存在制备工艺较为复杂等缺点。8.专利cn111655236a公开了一种控释药物组合物，其包含生物相容性和可生物蚀解的半固体凝胶，所述半固体凝胶包含蓖麻油、胶凝剂、布比卡因和任选的皮质类固醇、镇痛剂或抗炎剂。其中蓖麻油和甘油酯的比例为10:1至6:3(w/w)。由于蓖麻油中含有不饱和脂肪链，在储存过程中可能存在被氧化的风险，此外由于蓖麻油比例较高，随着放置时间的延长，可能存在析油风险。9.因此，亟需开发一种适于药用，稳定性、安全性、耐受性和/或缓释性能得到改善的缓释制剂系统。技术实现要素：10.为改善现有技术中存在的问题，本发明提供一种药物组合物，包括如下组分：11.a.液体油12.b.药学上可接受的凝胶因子，所述凝胶因子选自如式i的脂肪酸甘油酯中的一种或多种：[0013][0014]其中，r’、r”可以相同或不同，彼此独立地选自h或raco，r”’选自raco；每个ra彼此独立地选自饱和或不饱和脂肪烃基；[0015]c.药学上可接受的稳定剂，所述稳定剂选自式ii或式iii化合物中的一种或多种：[0016]所述式ii化合物为其中，rs选自h，每个r1、r2相同或不同，彼此独立地选自饱和或不饱和脂肪烃基；每个r3、r4、r5相同或不同，彼此独立地选自h或烷基；l选自亚烷基；[0017]所述式iii化合物为其中，r选自烷基；[0018]d.至少一种药学上的活性成分。[0019]根据本发明的实施方案，所述式i中，每个ra独立地选自烷基，优选的，每个ra独立地选自c1-40烷基，更优选的，每个ra独立地选自c7-40烷基；[0020]在一些实施方案中，r’、r”选自h，r”’选自(c11-40烷基)c(＝o)；在一些实施方案中，r’选自h，r”选自raco，且r”、r”’中各自独立所选ra烷基的碳数总和大于18；在一些实施方案中，r’、r”、r”’均选自raco，且r’、r”、r”’中各自独立所选ra烷基的碳数总和大于17。[0021]根据本发明的实施方案，所述b组分药学上可接受的凝胶因子包括月桂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、肉豆蔻酸甘油酯、硬脂酸甘油酯、c8-c18的混合脂肪酸甘油酯、山嵛酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯、椰油酸甘油酯、氢化椰子油甘油酯、氢化棕榈油甘油酯中的一种或多种；[0022]优选的，所述b组分药学上可接受的凝胶因子包括例如单硬脂酸甘油酯，双硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、单山嵛酸甘油酯、双山嵛酸甘油酯、单棕榈酸硬脂酸甘油酯、双棕榈酸硬脂酸甘油酯、单棕榈酸甘油酯、双棕榈酸甘油酯、棕榈酸硬脂酸甘油酯中的一种或多种。[0023]根据本发明的实施方案，所述式ii中，每个r1、r2相同或不同，彼此独立地选自c10-30饱和或不饱和脂肪烃基，例如c13-21烷基；每个r3、r4、r5相同或不同，彼此独立地选自h或c1-10烷基，例如彼此独立地选自h，甲基，乙基；所述l选自c1-10亚烷基，优选的，l选自c1-6亚烷基，例如为亚甲基，亚乙基；[0024]根据本发明的实施方案，式iii所示化合物中，r选自c1-10烷基，例如c8-10烷基。[0025]根据本发明的实施方案，所述c组分药学上可接受的稳定剂选自hspc(氢化大豆磷脂)、dmpc(二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱)、dppc(二棕榈酰基磷脂酰胆碱)、dspc(二硬脂酰基磷脂酰胆碱)、dlpc(二月桂酰磷脂酰胆碱)、spc大豆磷脂酰胆碱(大豆磷脂)，epc(蛋黄磷脂)，油菜籽磷脂，向日葵磷脂，depc(二芥酰基卵磷脂)，dopc(二油酸酰基卵磷脂)，popc(棕榈酰基油酰基卵磷脂)、鞘磷脂、二硬脂酰磷脂酸(dspa)、二油酰磷脂酰乙醇胺(dope)、二棕榈酰磷脂酸(dppa)、肉豆蔻酰溶血磷脂(m-lysopc)、棕榈酰溶血磷脂(p-lysopc)、1-硬脂酰-溶血磷脂酰胆碱(s-lysopc)、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺(dppe)、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(dspe)、二油酰磷脂酰甘油(dopg)、二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(dmpe)、二肉豆蔻酰磷脂酰甘油(dmpg)、二棕榈酰磷脂酰甘油(dppg)、1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰甘油(popg)、二硬脂酰酰磷脂酰甘油(dspg)、二棕榈酰磷酯酰丝氨酸(dpps)、磷脂酰肌醇(pi)、胆固醇(cho)中的一种或多种。[0026]根据本发明的实施方案，所述药物组合物还包含e.至少一种药学上可接受的溶剂。[0027]根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以进一步包含g.药学上可接受的释放调节剂。[0028]根据本发明的实施方案，所述药物组合物可以进一步包含f.药学上可接受的酸。[0029]根据本发明的实施方案，所述液体油选自蓖麻油、芝麻油、玉米油、大豆油、橄榄油、红花油、棉籽油、花生油、鱼油、茶油、杏仁油、巴巴苏油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、卡诺拉油、棕榈油、棕榈仁油、向日葵油、中链甘油三酯、二油酸甘油酯、单油酸甘油酯中的一种或多种组合。[0030]根据本发明的实施方案，所述至少一种药学活性成分不限于治疗类型，并可为抗炎药、局麻药、镇痛药、抗精神失常药、抗焦虑药、镇静催眠药、抗抑郁药、抗高血压药、类固醇激素、抗癫痫药、杀菌剂、抗惊厥药、抗帕金森病药、中枢神经兴奋药、抗精神病药、抗心律失常药、抗心绞痛药、抗甲状腺药、解毒药、止吐药、降糖药、抗结核病药、抗艾滋病药、抗乙肝药、抗肿瘤药、抗排斥药及其混合物。[0031]根据本发明的实施方案，合适的药学活性成分可选自下述化合物中的一种或多种的组合：阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，吲哚美辛，舒林酸，双氯芬酸，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，氟比洛芬酯、洛索洛芬，萘丁美酮，酮咯酸，保泰松，丁苯羟酸，非诺洛芬，塞来昔布，罗非昔布，polmacoxib，尼美舒利，美洛昔康，氯诺昔康，吡罗昔康，依托度酸，伐地考昔，帕瑞昔布，艾瑞昔布，卢米昔布。布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，利多卡因，普鲁卡因，苯佐卡因，丁卡因，达克罗宁。脑啡肽，强啡肽，β-内啡肽，纳曲酮，丁丙诺啡，吗啡，二甲基吗啡，可待因，双氢可待因，羟考酮、氢可酮、纳布啡，芬太尼，舒芬太尼，瑞芬太尼，曲马多，去甲曲马多，他喷他多，地佐辛，喷他佐辛，美沙酮，哌替啶，氯胺酮，地西泮，氯甲西泮，赖右苯丙胺，右丙氧芬，difelikefalin，oliceridine。氯丙嗪，三氟丙嗪，美索哒嗪，哌西他嗪，硫利达嗪，氯普噻吨。地西泮，阿普唑仑，氯硝西泮，奥沙西泮，丙咪嗪，阿密曲替林，多虑平，去甲替林，阿莫沙平，反苯环丙胺，苯乙肼。普鲁卡因胺，亚硝酸异戊酯，硝酸甘油，心得安，美托洛尔，哌唑嗪，酚妥拉明，咪噻吩，卡托普利，依那普利。可乐定，右美托咪定，肾上腺素，去甲肾上腺素，替扎尼定，α-甲基多巴，格隆溴铵。可的松，氢化可的松，倍他米松，曲安奈德，地塞米松，地塞米松酯，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，倍氯米松，氯倍他索，黄体酮，睾酮，庚酸睾酮，十一烷酸睾酮，环戊丙酸睾酮，孕酮，氟维司群，别孕烯醇酮，ganaxolone，苯妥英，乙妥英。苯扎氯铵，苄索氯铵，醋酸磺胺米隆，甲苄索氯铵，呋喃西林，硝甲酚汞。苯巴比妥、异戊巴比妥、戊巴比妥、司可巴比妥。卡比多巴，左旋多巴，阿尼西坦，奥拉西坦，吡拉西坦，多沙普仑，阿立哌唑，奥氮平，氟哌啶醇，喹硫平，利培酮，氯氮平，帕利哌酮，阿替洛尔，比索洛尔，美托洛尔。阿替洛尔，氨氯地平，尼莫地平，单硝酸异山梨酸酯，依前列醇，曲前列尼尔，伊洛前列素，贝前列素。甲巯咪唑，丙巯氧嘧啶，普萘洛尔，纳洛酮，洛非西定，氟马西尼，苯丙胺。格拉司琼，昂丹司琼，托烷司琼，多拉司琼，帕洛诺司琼，东莨菪碱，多潘立酮，格列吡嗪，格列本脲，格列美脲，优降糖，格列齐特，甲苯磺丁脲，利拉鲁肽，艾塞拉肽，度拉鲁肽，索马鲁肽。达芦那韦，多替拉韦钠，恩曲他滨，拉替拉韦，利托那韦，司他夫定，奈韦拉平，齐多夫定，司他夫定，依曲韦林，阿德福韦酯，恩替卡韦，替比夫定，拉米夫定，替诺福韦二吡呋酯，磷丙替诺福韦，氨硫脲，吡嗪酰胺，丙硫异烟胺，环磷酰胺，5-氟尿嘧啶，卡莫司汀，洛莫司汀，马法兰，苯丁酸氮芥，甲氨蝶呤，长春新碱，博来霉素，阿霉素，他莫昔芬，环孢素，他克莫司，依维莫司，西罗莫司以及所述化合物的药学可接受的盐，立体异构体，衍生物。[0032]根据本发明的实施方案，所述药学活性成分选自酰胺类局麻药，例如选自布比卡因、罗哌卡因、左旋布比卡因、甲哌卡因、利多卡因及其盐。所述酰胺类局麻药的盐可以选自其脂肪酸盐和水溶性盐，形成盐的酸包括月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、棕榈酸、山嵛酸、花生酸、盐酸、磺酸、磷酸、醋酸、枸橼酸、马来酸、甲磺酸、富马酸、琥珀酸、乳酸等。[0033]根据本发明的实施方案，所述药学活性成分除了包含酰胺类局麻药，还进一步包含第二种活性成分，所述药学活性成分可选自cox受体抑制药、肾上腺素受体激动药和糖皮质激素类药中的一种。所述cox受体抑制药包括非选择性cox抑制药和选择性cox-2抑制药。这些类别中代表的非甾体抗炎药包括，但不限于，下列非选择性cox抑制药：阿司匹林，对乙酰氨基酚，贝诺酯，吲哚美辛，舒林酸，双氯芬酸，双氯芬酸钾，双氯芬酸钠，布洛芬，萘普生，氟比洛芬，洛索洛芬，萘丁美酮，吡罗昔康，酮咯酸，保泰松，丁苯羟酸，非诺洛芬；下列选择性cox-2抑制药：塞来昔布，罗非昔布，尼美舒利，美洛昔康，氯诺昔康，依托度酸，伐地考昔，帕瑞昔布，艾瑞昔布，卢米昔布。以及所述化合物的药学可接受的盐，立体异构体，衍生物。所述的肾上腺素受体激动药主要是α2-肾上腺素受体激动药，包括但不限于可乐定，右美托咪定，肾上腺素，去甲肾上腺素，替扎尼定，α-甲基多巴。所述的糖皮质激素类药包括，但不限于可的松，氢化可的松，倍他米松，曲安奈德，地塞米松，泼尼松，泼尼松龙，甲泼尼龙，倍氯米松，氯倍他索。[0034]在一些实施方式中，所述药学活性成分选自罗哌卡因、布比卡因、左旋布比卡因、美洛昔康、塞来昔布、酮咯酸、曲安奈德中的一种或几种的组合。在一些实施方式中，所述药学活性成分选自酰胺类局麻药与非甾体抗炎药的组合，例如罗哌卡因和美洛昔康组合物、左旋布比卡因和美洛昔康组合物、布比卡因和美洛昔康组合物、罗哌卡因和塞来昔布组合物、左旋布比卡因和塞来昔布组合物、布比卡因和塞来昔布组合物等。[0035]根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的释放调节剂选自小分子酯类和表面活性剂。所述小分子酯类为三醋酸甘油酯、硬脂酸异丙酯、月桂酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、苯甲酸苄酯。[0036]在一些实施方式中，所述表面活性剂为非离子型表面活性剂。[0037]在一些实施方式中，所述表面活性剂包括硬脂酸聚烃氧40酯、辛酸癸酸聚乙二醇甘油酯、月桂酰聚氧乙烯甘油酯、硬脂酰聚氧乙烯甘油酯、油酰聚氧乙烯甘油酯、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、氢化大豆磷脂，泊洛沙姆，聚山梨酯，聚乙二醇-12-羟基硬脂酸酯、丙二醇单辛酸酯等。所述泊洛沙姆可选自例如泊洛沙姆407、泊洛沙姆188，所述聚山梨酯可选自例如聚山梨酯80。[0038]根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的酸(f组分)选自醋酸、乳酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、亚油酸、山梨酸、辛酸、壬酸、月桂酸、棕榈酸、油酸、盐酸、邻苯二甲酸、癸酸、肉豆蔻酸、丙酸、丁酸、庚酸、戊酸、苹果酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、抗坏血酸、水杨酸、咖啡酸、维生素e琥珀酸等。[0039]根据本发明的实施方案，所述组合物还可以进一步包括一种或多种抗氧化剂。抗氧化剂可用于防止或减少本发明中所述缓释递药系统中磷脂或液体油的氧化。本发明提供的抗氧化剂包括但不限于维生素c(抗坏血酸)，半胱氨酸或其盐酸盐，维生素e(生育酚)，抗坏血酸棕榈酸酯，谷胱甘肽，α硫辛酸，硫代甘油，丁基羟基茴香醚，二丁基羟基甲苯，乙二胺四乙酸及其钠盐、柠檬酸、酒石酸。[0040]根据本发明的实施方案，所述组合物还可以进一步包括其他药学领域常规的赋形剂，合适的药物赋形剂的实例在excipientsandtheiruseininjectableproducts.pdajpharmscitechnol.第51卷，1997年7-8月，第166-171页和excipientselectioninparenteralformulationdevelopment，pharmatimes，第45卷，第3期，2013年3月，第65-77页中描述，他们通过引用整体并入本发明中。[0041]根据本发明的实施方案，所述液体油占组合物总量的约20％至约90％(w/w)，例如约21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％。在一些实施方案中，所述液体油比例约为30至90％(w/w)。在一些实施方案中，所述液体油比例约为40％至79％(w/w)。[0042]根据本发明的实施方案，所述凝胶因子占组合物总量的2％至50％(w/w)，例如2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％。在一些实施方案中，所述凝胶因子占组合物总量2％至30％(w/w)。[0043]根据本发明的实施方案，所述稳定剂占组合物总量的1％至40％(w/w)，例如1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％。在一些实施方案中，所述稳定剂占组合物总量5％至30％(w/w)。[0044]根据本发明的实施方案，所述药学活性成分占组合物总量的0.01％至50.0％(w/w)。根据一些实施方案，药学活性成分占组合物总量的0.01％至15％(w/w)，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、10.5％、11.0％、11.5％、12.0％、12.5％、13.0％、13.5％、14.0％、14.5％、15.0％。根据一些实施方式，药学活性成分以3％(w/w)至10％(w/w)的量存在。根据一些实施方式，当药学活性成分选自两种以上时，每种药学活性成分可以占组合物总量的0.01％至10％(w/w)，例如0.01％、0.05％、0.1％、0.5％、1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％。[0045]根据本发明的实施方案，所述溶剂总量占组合物总量的0％至50％(w/w)，在一些实施方案中，可以不含有溶剂，在一些实施方案中，所述溶剂总量可以占组合物总量的0.01-50％，优选为2-50％，例如为2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％、50％。在一些实施方案中，所述溶剂总量占组合物总量的5％-50％(w/w)，在一些实施方案中，所述溶剂总量占组合物总量的5％-30％(w/w)。当溶剂选自两种以上的组合时，每种溶剂可以占组合物总量的0％至30％(w/w)，优选为0.01-30％，例如1.0％、1.5％、2.0％、2.5％、3.0％、3.5％、4.0％、4.5％、5.0％、5.5％、6.0％、6.5％、7.0％、7.5％、8.0％、8.5％、9.0％、9.5％、10.0％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％。[0046]根据本发明的实施方案，所述溶剂为非水溶剂，所述非水溶剂选自醇类、n-甲基吡咯烷酮、苯甲酸苄酯、二甲亚砜中的一种或多种组合。所述醇类选自甲醇、乙醇、正丙醇，异丙醇，正丁醇，异丁醇、叔丁醇、乙二醇、丙二醇、甘油、苯甲醇、苯乙醇、聚乙二醇。[0047]优选的，所述非水溶剂选自苯甲醇、n-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、无水乙醇中的一种或多种组合[0048]根据本发明的实施方案，所述释放调节剂占组合物总量的0％至40％(w/w)，优选的，为0.1％至40％(w/w)，在一些实施方式中，所述释放调节剂可以占组合物总量的0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％，在一些实施方式中，当所述释放调节剂选自小分子酯类时，所述释放调节剂用量为1～35％；在一些实施方式中，当所述释放调节剂选自表面活性剂时，所述释放调节剂用量为0.1％至5％(w/w)。[0049]根据本发明实施方案，所述药学上可接受的酸(f组分)占组合物总量的0％至20％(w/w)，在一些实施方案中，可以不含酸，在一些实施方案中，所述酸占组合物总量的0.01％至20％，优选为0.05-20％，例如0.05％、0.1％、0.5％、1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％，在一些实施方式中，所述酸占组合物总量的4％至20％。[0050]本发明提供的药物组合物为半固体制剂。在本发明的药物组合物中，所述药学上可接受的溶剂和释放调节剂可以作为粘度调节剂，使所述组合物适于注射。在一些实施方式中，在30℃时，所述组合物的粘度小于20000cp。在一些实施方式中，在30℃时所述组合物的粘度在5000至10000cp的范围内。在一些实施方式中，在30℃时，所述组合物的粘度在3000至5000cp的范围内。在一些实施方式中，在30℃时，所述组合物的粘度在1000至3000cp的范围内。[0051]本发明提供了一种所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：[0052](a1)将液体油、药学上可接受的凝胶因子、药学上的稳定剂和溶剂混合，在加热条件下搅拌至澄清均一的混合溶液；[0053](a2)将至少一种药学上的活性成分添加到所述混合溶液中，搅拌至形成均一混合物；[0054](a3)将(a2)形成的均一混合物冷却至室温。[0055]根据本发明的实施方案，所述步骤(a1)的混合还包括加入至少一种释放调节剂，例如，所述步骤(a1)可以为将液体油、凝胶因子、药学上的稳定剂、药学上可接受的溶剂与释放调节剂混合。[0056]在一些实施方式中，所述方法包括：[0057]1.在50～70℃下将液体油、凝胶因子、稳定剂、药学上的活性分子和药学上的溶剂混合，直至得到澄清透明溶液。[0058]2.将热溶液过0.22μm滤膜除菌。[0059]3.将所述过滤后的混合溶液冷却至室温。[0060]在一些实施方式中，所述方法包括：[0061]1.在50～70℃下将液体油、凝胶因子、药学上的稳定剂、药学上的活性分子、药学上的溶剂和释放调节剂混合，直至得到澄清透明溶液。[0062]2.将热溶液过0.22μm滤膜除菌。[0063]3.将所述过滤后的混合溶液冷却至室温。[0064]在一些实施方式中，可以根据不同药学活性分子的性质，将较难溶解的活性分子先溶于部分溶剂，再加入由液体油、凝胶因子、剩余部分溶剂加热混合形成的溶液中而制备所需的药物组合物。[0065]在一些实施方式中，所述方法包括：[0066]1.在50～70℃下将液体油、凝胶因子和稳定剂与部分溶剂混合，直至得到澄清透明溶液。[0067]2.将药学上的活性分子加入部分溶剂中，直至完全溶解。[0068]3.将药物溶液与1中的溶液混合均匀。[0069]4.将热溶液过0.22μm滤膜除菌。[0070]5.将所述过滤后的混合溶液冷却至室温。[0071]在一些实施方式中，可以根据不同药学活性分子的性质，将较难溶解的活性分子先溶于部分溶剂，再加入由液体油、凝胶因子、部分溶剂、释放调节剂加热混合形成的溶液中而制备所需的药物组合物。[0072]在一些实施方式中，所述方法包括：[0073]1.在50～70℃下将液体油、凝胶因子，稳定剂，部分溶剂和释放调节剂混合，直至得到澄清透明溶液。[0074]2.将药学上的活性分子加入部分溶剂中，直至完全溶解。[0075]3.将药物溶液与1中的溶液混合均匀。[0076]4.将热溶液过0.22μm滤膜除菌。[0077]5.将所述过滤后的混合溶液冷却至室温。[0078]本发明所述的药物组合物的制备方法，在一些实施方式中，混合溶液自然冷却至室温；在一些实施方式中，混合溶液迅速冷却凝固后于室温放置；在一些实施方式中，混合溶液迅速冷却凝固后于特定温度保温一定时间后于室温放置；在一些实施方式中，混合溶液在体系熔融温度下保温凝固后于室温放置；在一些实施方式中，混合溶液在体系熔融温度下保温凝固后于特定温度保温一定时间后于室温放置。[0079]本发明提供一种包含所述药物组合物的缓释制剂，所述制剂作为储库制剂施用，一方面，所述制剂为可注射的。另一方面，所述制剂可以局部给药。[0080]另一方面，所述制剂可皮下注射，周围神经注射，肌内注射或向伤口直接施用。[0081]另一方面，所述制剂适合在皮肤或粘膜给药。[0082]本发明提供的制剂以单次剂量施用，所含药量可以达到止痛、神经阻滞的效果，可用于防止或减轻局部疼痛。[0083]根据一些实施方式，本发明提供的制剂可在给药部位形成形态稳定的储库，可缓慢持续地释放药物，延长局麻药释放时间，提高治疗效果。[0084]在一些实施方式中，所述制剂施用后可持续有效治疗至少24小时。在一些实施方式中，所述制剂施用后可持续有效治疗至少24至48小时。在一些实施方式中，所述制剂施用后可持续有效治疗至少48至72小时。在一些实施方式中，所述制剂施用后可持续有效治疗至少72小时。根据本发明的实施方案，所述制剂进一步包括填充了所述制剂的包材，所述包材选自以下一种或多种：西林瓶、预灌封注射器、卡式瓶。[0085]术语与缩写[0086]除非另有说明，本技术说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本技术说明书记载的范围内。[0087]本技术说明书和权利要求书记载的数值范围，当该数值范围被定义或其仅可为“整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点以及该范围内的每一个整数。例如，“0～10的整数”应当理解为记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数。[0088]当该数值范围被定义为“数”或可以包括“整数”或“非整数”时，应当理解为记载了该范围的两个端点、该范围内的每一个整数以及该范围内的每一个小数。例如，“0～10的数”应当理解为不仅记载了0、1、2、3、4、5、6、7、8、9和10的每一个整数，还至少记载了其中每一个整数分别与0.1、0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8、0.9的和。[0089]术语“脂肪烃基”包括饱和或不饱和，直链或具有支链的链状烃基，所述脂肪烃基的类型可选自烷基(饱和脂肪烃基)、烯基、炔基等，所述脂肪烃基的碳原子数优选为1-40，进一步优选为1-30(例如为c1，c2，c3，c4，c5，c6，c6，c7，c8，c9，c10，c11，c12，c13，c14，c15，c16，c17，c18，c19，c20，c21，c22，c23，c24，c25，c26，c27，c28，c29，c30，c31，c32，c33，c34，c35，c36，c37，c38，c30，c40)，具体可包括但不限于如下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基、1-丁烯基、1-乙基乙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-戊烯基、1-己烯基、乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，1-丁炔基，1-甲基-2-丙炔基，3-丁炔基，1-戊炔基和1-己炔基；其他基团中所含“脂肪烃基”部分同上述解释。[0090]术语“烷基”为饱和脂肪烃基，符合上述脂肪烃基中的相关定义，例如所述烷基的碳原子数优选为1-40，进一步优选为1-30，或1-10(例如为c1，c2，c3，c4，c5，c6，c6，c7，c8，c9，c10，c11，c12，c13，c14，c15，c16，c17，c18，c19，c20，c21，c22，c23，c24，c25，c26，c27，c28，c29，c30，c31，c32，c33，c34，c35，c36，c37，c38，c30，c40)。且本领域技术人员可以理解“亚烷基”亦可参照上述脂肪烃基中的相关定义，例如所述亚烷基的碳原子数可以为c1，c2，c3，c4，c5，c6，c6，c7，c8，c9，c10。[0091]术语“生物相容性”是指组合物成分与机体之间的相互作用。[0092]术语“活性成分”是指用于治疗疾病的药物。因此，活性成分、药物可替换使用。此处使用的术语“活性成分”或“药物”包括但不限于局部或全身作用的药物活性物质，其可以通过局部给药或通过注射，如皮下、皮内、肌内及关节内注射进行施用。至少一种活性成分存在于本发明的缓释递药系统中。[0093]术语“油凝胶”是指在液态油中添加凝胶因子而得到的一种热可逆、半固体状且具有一定粘弹性的分散体系。[0094]术语“凝胶因子”是指分子中具有亲脂结构和可相互作用位点，并且具有一定表面活性以及热可逆性的一类物质。[0095]术语“半固体”是指在一定压力下可流动的形态。更具体地，半固体通常在30℃下粘度在100至50000cp之间的粘度，特别是在30℃下100至20000cp的之间粘度。[0096]术语“小分子酯类”是指分子量小于500的酯类，室温下为液体。[0097]本发明所用的术语“酰胺型”是指酰胺或卡因类局部麻醉剂，如布比卡因，左旋布比卡因，罗哌卡因，甲哌卡因，利多卡因等。酰胺类局麻药一般由亲脂部分和亲水部分组成，亲脂性部分，可为芳烃或芳杂环，而以苯环作用最强。苯环上引入给电子基团例如氨基等可使活性增强。亲水部分一般为仲胺、叔胺或吡咯烷、哌啶、吗啉等，以叔胺最为常见。pka一般在7.5～7.9之间，生理条件下为离子型。[0098]本发明使用的缩写词具有如下定义：spc为大豆磷脂酰胆碱(大豆磷脂)，epc为蛋黄磷脂酰胆碱(蛋黄磷脂)，hspc为氢化大豆磷脂酰胆碱，dlpc为二月桂酰磷脂酰胆碱，dmpc为二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，dppc为二棕榈酰基磷脂酰胆碱，dspc为二硬脂酰基磷脂酰胆碱，depc为二芥酰基卵磷脂，dopc为二油酸酰基磷脂酰胆碱(二油酸酰基卵磷脂)，popc为棕榈酰基油酰基卵磷脂，depc为二芥酰基卵磷脂，dopc为二油酸酰基卵磷脂，popc为棕榈酰基油酰基卵磷脂，dspa为二硬脂酰磷脂酸，dope为二油酰磷脂酰乙醇胺，dppa为二棕榈酰磷脂酸，m-lysopc为肉豆蔻酰溶血磷脂，p-lysopc为棕榈酰溶血磷脂，s-lysopc为1-硬脂酰-溶血磷脂酰胆碱，dppe为二棕榈酰磷脂酰乙醇胺，dspe为二硬脂酰磷脂酰乙醇胺，dopg为二油酰磷脂酰甘油，dmpe为二肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺，dmpg为二肉豆蔻酰磷脂酰甘油，dppg为二棕榈酰磷脂酰甘油，popg为1-棕榈酰-2-油酰磷脂酰甘油，dspg为二硬脂酰酰磷脂酰甘油，dpps为二棕榈酰磷酯酰丝氨酸，pi为磷脂酰肌醇，ba为苯甲醇，nmp为n-甲基吡咯烷酮，dmso为二甲基亚砜，bha代表丁基羟基茴香醚，bht代表二丁基羟基甲苯，bup为布比卡因，rop为罗哌卡因，mlx为美洛昔康，cho代表胆固醇，prx为吡罗昔康，lbup为左旋布比卡因，tac为曲安奈德，ktl为酮咯酸，ve代表维生素e，ves代表维生素e琥珀酸。[0099]有益效果[0100]1)本发明提供了一种缓释制剂组合物，该组合物制剂在常温下呈现半固体，在给药部位可直接作为药物储库。本发明所选用的凝胶因子，与制剂其他成分具有良好的生物相容性，可使液体油固化，满足药物缓释释放需求。[0101]2)本发明还惊奇地发现，在制剂体系中加入合适的稳定剂，可以改善组合物在长期放置过程中出现的变色问题，提高组合物的持油性，增强组合物的凝胶特性，降低组合物粘度等；[0102]3)本发明的缓释递药液体组合物具有合适的粘度，易于给药；本发明的缓释递药半固体组合物可直接施用于给药部位，便于临床给药。[0103]4)本发明组合物刺激性小，具有良好的用药安全性及耐受性。[0104]5)本发明提供的缓释制剂系统，能够使得活性药物成分实现良好的释放性能，降低突释的可能性。[0105]6)本发明的组合物尤其适用于具有麻醉、镇痛活性的药物制剂开发，相对于其他缓释镇痛药体系具有更多的优势，例如对于镇痛活性成分的释放持续稳定，不仅可以注射给药，而且适用于稳定便捷的局部给药，患者耐受性好，副作用少。附图说明[0106]图1-1和图1-2是组合物1010在2-8℃和25℃的流变学结果[0107]图1-3和图1-4是组合物1013在2-8℃和25℃的流变学结果[0108]图1-5～1-7是组合物1051和1052、1030、1031的流变学结果[0109]图1-8是组合物1010和1013的粘度-温度变化图谱[0110]图1-9是组合物1051和1052的粘度-温度变化图谱[0111]图1-10是组合物1053和1054的粘度-转速变化图谱[0112]图2-1和2-2是组合物1047的布比卡因和美洛昔康血药浓度时间曲线。[0113]图2-3和2-4是组合物1048的布比卡因和美洛昔康血药浓度时间曲线。[0114]图3-1是组合物1076、1077和1078对大鼠cfa炎症痛模型的机械痛觉敏感的影响。pre表示造模前基础机械痛阈值，黑色实心点表示与模型组相比，结果具有统计学差异(p《0.05)。[0115]图4-1和4-2是组合物1079的罗哌卡因和美洛昔康血药浓度时间曲线。[0116]图5-1和5-2是组合物1080的罗哌卡因和美洛昔康血药浓度时间曲线。[0117]图5-3和5-4是组合物1081的罗哌卡因和美洛昔康血药浓度时间曲线。具体实施方式[0118]下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。[0119]除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。[0120]实验材料：[0121]蓖麻油：co；[0122]单硬脂酸甘油酯：cithrolgms40、geleol[0123]混合脂肪酸甘油酯(硬脂)：硬脂36型，硬脂38型，suppociream，suppocirecm，gelucire43/01，softisan378。[0124]双硬脂酸甘油酯：precirolato5[0125]山嵛酸甘油酯：compritol888ato[0126]磷脂：spc，hspc、dmpc、dppc、dspc、depc、epc、dopc[0127]实施例1[0128]稳定剂对组合物外观的影响[0129]按照表1-1至表1-3中所示配制含有不同凝胶因子的组合物，并于室温长期放置20个月，将组合物与标准比色液y(黄色)1～10号对比，考察组合物外观颜色的变化。[0130]表1-1单硬脂酸甘油酯作为凝胶因子的组合物长期放置后的外观颜色[0131][0132]表1-2硬脂作为凝胶因子的组合物长期放置后的外观颜色[0133][0134]表1-3山嵛酸甘油酯作为凝胶因子的组合物长期放置后的外观颜色[0135][0136]本发明意外发现只含有脂肪酸甘油酯作为凝胶因子的油凝胶制剂在长期留样过程中颜色均发生不同程度变深，加入稳定剂(例如spc、hspc)的组合物长期放置20个月，外观色号在y7～8号之间，颜色变化明显小于其他油凝胶组合物，能够明显提高油凝胶组合物的外观稳定性。[0137]实施例2[0138]组合物的持油性研究[0139]按照下表2-1～2-9中所示的每种成分制备含有不同比例凝胶因子的药物组合物。称取0.5g药物组合物，置于离心管中，以不同转速离心，离心后将离心管倒置，观察组合物析油情况。[0140]表2-1不含稳定剂的油凝胶组合物持油性研究[0141][0142]表2-2加入稳定剂后油凝胶组合物的持油性对比[0143][0144]表2-3稳定剂用量对油凝胶组合物的持油性研究[0145][0146]表2-4稳定剂用量对油凝胶组合物的持油性研究[0147][0148][0149]表2-5稳定剂用量对油凝胶组合物的持油性研究[0150][0151]表2-6含有稳定剂油凝胶组合物的持油性研究[0152][0153]表2-7含有稳定剂油凝胶组合物的持油性研究[0154][0155]表2-8含有稳定剂的油凝胶组合物的持油性研究[0156][0157]表2-9含有稳定剂的油凝胶组合物的持油性研究[0158][0159]持油性是评价油凝胶结构稳定性的指标之一，为了保证凝胶因子对液体油的固化能力，防止在长期放置过程中液体油析出的现象，需对制剂的持油性进行研究，考察油凝胶中最大载油能力。本发明意外的发现含有稳定剂的组合物能显著提高持油性，提高物理稳定性，有效降低储存期间析油风险。[0160]实施例3[0161]油凝胶组合物的粘度测量[0162]按表3-1至3-3制备含有不同稳定剂和有机溶剂用量的药物组合物。在70℃下将表中原辅料混合，边加热边搅拌直至形成透明均一的溶液，冷却至室温形成固态凝胶状物质。随后使用配备14号转子的粘度计通过轴方法测量药物组合物的粘度，检测温度为30℃转速为10rpm，粘度检测结果见下表3-1至3-3。[0163]表3-1不含稳定剂的药物组合物的粘度结果[0164][0165]表3-2含有不同稳定剂的药物组合物的粘度结果[0166][0167]3-3含有不同有机溶剂用量的药物组合物的粘度结果[0168][0169]本发明意外的发现加入稳定剂后(如spc、depc、cho、dopc等)，能够显著降低药物组合物的粘度，同时有机溶剂的用量也影响整个体系的粘度。因此可以通过调整稳定剂和有机溶剂的比例，对药物组合物的粘度进行优化，使其更易于临床给药。[0170]实施例4[0171]通针性考察[0172]按照表4-1至4-4配制含有不同有机溶剂和不同稳定剂的油凝胶组合物，对表中组合物进行通针性检测，考察最大推力。检测结果见下表4-1至4-4。[0173]表4-1通针性考察[0174][0175]表4-2不同有机溶剂用量的通针性考察[0176][0177][0178]表4-3不同稳定剂的通针性考察[0179][0180]表4-4含有不同稳定剂用量的药物组合物的通针性结果[0181][0182]通常为了医生给药方便，临床给药通针性要求最大推力不大于2kg。[0183]本发明考察了有机溶剂用量对通针性的影响，结果表明提高有机溶剂用量，可以降低推力，更有利于临床给药。同时，在油凝胶组合物中加入其他稳定剂均可以达到降低推力的作用。[0184]实施例5[0185]组合物的流变学研究[0186]按表5-1至5-4制备油凝胶组合物，进行流变学研究。流变仪型号：tadhr-1样品量：1ml。测定模式：振荡模式：时间扫描，固定strain0.5％，频率1hz；振荡模式：频率扫描，固定strain0.5％，频率扫描范围为0.1-100rad/s；流动模式：粘度扫描，剪切速率范围为0.01-1001/s；流动模式：粘度变温扫描，温度变化范围20℃-60℃，固定剪切速率0.11/s[0187]表5-1组合物成分[0188][0189]表5-2组合物成分[0190][0191][0192]表5-3组合物成分[0193][0194]表5-4组合物成分[0195][0196]流变学中的储能模量g′和损耗模量g”参数可用于评价凝胶特性。理论上甘油酯的储能模量g′越大，凝胶强度越强，凝胶网络结构越稳定。当储能模量(g′)大于损耗模量(g”)时，样品呈现凝胶特性。图1-1至1-7分别为表5-1～5-3油凝胶组合物的流变性质结果。本发明意外发现含有spc的组合物(1013)g′大于g”，具有明显的凝胶特性，而不含有spc的组合物(1010、1030、1031)未表现出凝胶性质。同时增加稳定剂的用量(1051和1052)，可增强制剂的凝胶强度。[0197]图1-8和图1-9为组合物1010、1013、1051和1052粘度随温度变化的趋势，根据变化趋势可推断组合物的胶凝温度，结果见表5-5，由表5-5可知，加入spc后能降低组合物的胶凝温度，更有利于放大生产及灌装。[0198]表5-5组合物胶凝温度[0199]编号胶凝温度(℃)101049.1101345.2105140.2105240.2[0200]图1-10为组合物1053和1054粘度随转速变化的趋势，根据变化趋势可以看出本发明的油凝胶组合物存在剪切稀化的性质，更有利于临床给药。同时稳定剂spc的用量增加，组合物粘度有一定程度的降低。[0201]实施例6[0202]凝固温度研究[0203]按表6-1至6-3制备油凝胶组合物，在显微镜下观察组合物溶解后冷却时的凝固温度，考察有机溶剂和稳定剂对凝固温度的影响。检测结果见下表6-1至6-3。[0204]表6-1不含稳定剂的组合物的凝固温度[0205][0206]表6-2含有不同有机溶剂的组合物的凝固温度[0207][0208]表6-3含有不同稳定剂的组合物的凝固温度[0209][0210]本发明意外发现加入有机溶剂和稳定剂可以降低组合物的凝固温度，更有利于生产灌装。[0211]实施例7[0212]不同活性成分的油凝胶组合物[0213]按照下表7-1中所示的每种成分制备含有不同主要活性成分的油凝胶组合物。在70℃下将表中原辅料混合，边加热边搅拌直至形成透明均一的溶液，冷却至室温均可形成固态凝胶状物质。[0214]表7-1不同活性成分的组合物[0215][0216]表7-2不同活性成分组合物[0217][0218]实施例8[0219]含有不同浓度的药物组合物[0220]按照下表8-1中所示的每种成分制备含有不同主要活性成分的油凝胶组合物。在70℃下将表中原辅料混合，边加热边搅拌直至形成透明均一的溶液，冷却至室温均可形成固态凝胶状物质。[0221]表8-1含有不同抗氧化剂的药物组合物[0222][0223]实施例9[0224]油凝胶组合物的体内施用。[0225]犬体内药代动力学研究如下。重量约10kg的比格犬实验前禁食12小时(取下喂食的食盒)以上，自由饮水，给药后4小时给食。各组按皮下注射6mg/kg进行给药，样品信息见表9-1。各组动物于给药前取0小时、于给药后0.5、1、2、3、6、8、12、24、36、48、60、72和96小时各采集血样约0.5ml至edta-2k+抗凝的采血管中，全血经8000rpm离心5min后收集血浆，随后通过lc-ms/ms检测血浆样品中的药物浓度。[0226]表9-1组合物处方信息[0227][0228]组合物给药后96小时内的bup和mlx的血药浓度-时间曲线见图2-1至2-4。[0229]实施例10[0230]油凝胶组合物的体内施用[0231]大鼠药效研究如下。大鼠于实验前三天每天测定一次pwt值，并于第四天造模前测定一次pwt为造模前基础值，随即所有大鼠的右后爪分别给予100μlcfa，炎症造模后24h再测定一次pwt值即为造模后基础值，经足底皮下注射给予组合物，样品信息见表10-1，模型组不做给药处理，在给药后不同时间点用vonfrey单丝刺激大鼠后肢足底中部，测试其机械性缩爪阈值(pawwithdrawalthreshold，pwt)作为疼痛阈值。检测时间分别为给药后30min、1h、4h、8h、12h、24h、48h、72h、92h。[0232]表10-1样品信息[0233][0234]结果如图3-1所示，造模前，各组大鼠的机械痛阈值(pwt)均保持在21-24g左右；造模后24h，机械痛阈值(pwt)下降到4-6g，可见cfa造模后大鼠的机械性痛觉过敏十分明显。组合物1076在给药后30min即显著提高了大鼠的pwt值(p《0.05)，并且效应可持续到96h，差异具有统计学意义(p＜0.05)。组合物1078在给药后4h出现镇痛效应(p＜0.05)，持续到12h后镇痛效应消失(p＞0.05)，说明其效应维持时间在12h到24h之间。组合物1077直到8h才出现镇痛效应(p＜0.05)，并维持到12h，之后镇痛效果出现波动，在48h处再次显示出镇痛效应(p＜0.05)。[0235]实施例11[0236]油凝胶组合物的体内施用。[0237]犬体内药代动力学研究如下。重量约10kg的比格犬实验前禁食12小时(取下喂食的食盒)以上，自由饮水，给药后4小时给食。各组按皮下注射6mg/kg进行给药，样品信息见表11-1。各组动物于给药前取0小时、于给药后0.5、1、2、3、6、8、12、24、36、48、60、72和96小时各采集血样约0.5ml至edta-2k+抗凝的采血管中，全血经8000rpm离心5min后收集血浆，随后通过lc-ms/ms检测血浆样品中的药物浓度。[0238]表11-1组合物处方信息[0239][0240]组合物给药后96小时内的rop和mlx的血药浓度-时间曲线见图4-1至4-2。[0241]实施例12[0242]油凝胶组合物的体内施用。[0243]犬体内药代动力学研究如下。重量约10kg的比格犬实验前禁食12小时(取下喂食的食盒)以上，自由饮水，给药后4小时给食。各组按皮下注射6mg/kg进行给药，样品信息见表12-1。各组动物于给药前取0小时、于给药后0.5、1、2、3、6、8、12、24、36、48、60、72和96小时各采集血样约0.5ml至edta-2k+抗凝的采血管中，全血经8000rpm离心5min后收集血浆，随后通过lc-ms/ms检测血浆样品中的药物浓度。[0244]表12-1组合物处方信息[0245][0246][0247]组合物给药后96小时内的rop和mlx的血药浓度-时间曲线见图5-1至5-4。[0248]以上，对本发明示例性的实施方式进行了说明。但是，本发明的保护范围不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。当前第1页12当前第1页12