一种大规格壮腰健肾片的制备方法与流程

1.本发明涉及中药技术领域，特别涉及一种大规格壮腰健肾片的制备方法。


背景技术：

2.壮腰健肾片是由黑老虎、狗脊、桑寄生、女贞子、千斤拨、菟丝子、鸡血藤、牛大力、金樱子等九味中药制成的口服制剂，具有壮腰健肾、养血、祛风湿之功效，临床用于治疗肾虚腰痛、膝软无力、小便频数、遗精梦泄、风湿骨痛等症。中华人民共和国卫生部《中药成方制剂》第13册收载了壮腰健肾片的制备方法及产品标准。
3.现有的壮腰健肾片片重多为0.25g，每次服用时候需要服用多片。例如cn1679802a的一种壮腰健肾制剂和制备方法，将部分黑老虎取皮部粉碎成微粉，剩余黑老虎和狗脊、桑寄生、女贞子、千斤拨、菟丝子、鸡血藤、牛大力、金樱子加水煎煮二次，第一次5h，第二次3h，滤过，合并滤液，浓缩至相对密度为1.5(65～75℃)，加入黑老虎微粉，混匀，干燥，粉碎成80目以上细粉，并与填充剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂制成分散片。虽然制得的制剂不含糖，适合于忌糖患者的使用。但是制备的壮腰健肾分散片的片重仅为0.25g，且对中药原料有效成分的提取能力有限，会影响药效。


技术实现要素：

4.有鉴于此，本发明旨在提出一种大规格壮腰健肾片，在处方原料药选择和重量配比不变且不增加辅料的情况下使片剂芯重翻倍至0.5g，以制备出大规格的片剂，且不影响崩解时间。
5.为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种大规格壮腰健肾片的制备方法，包括如下步骤：
7.s1.将部分量黑老虎取皮部粉碎成粗粉，加入粗粉重量5～10倍的水(v/m)搅拌均匀，然后在50～80℃条件下加热0.5～1h得到糊状物；将所述糊状物置于冻干机中进行冷冻干燥得到黑老虎冻干粉；
8.s2.将剩余黑老虎、狗脊、桑寄生(蒸)、女贞子(蒸)、千斤拨、菟丝子(盐水制)、鸡血藤、牛大力、金樱子加入12～16倍量的水(v/m)进行煎煮，将煎煮液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(65～75℃)的清膏，干燥后得清膏粉；
9.s3.将黑老虎冻干粉加入到清膏粉中混匀，研成细粉，加入填充剂混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，并压制成片剂，包薄膜衣，即得大规格壮腰健肾片。
10.步骤s1中加热温度不宜过高，避免温度过高使有效成分破坏和损失。
11.进一步的，所述步骤s1中，冷冻干燥的工艺参数为：冷冻阶段：温度为-40～-20℃，时间为1～2h；干燥阶段：第一干燥阶段，温度为-10～0℃，时间为0.5～1h，0.1mbar；第二干燥阶段，温度为20～25℃，时间为1～2h，0.1mbar。冻干完成后粉碎得到黑老虎粉末。
12.进一步的，所述步骤s1中，用以粉碎成粗粉的这部分黑老虎和处方中总的黑老虎重量之比为1：4～5。
13.进一步的，步骤s2为将剩余黑老虎、狗脊、桑寄生(蒸)、女贞子(蒸)、千斤拨、菟丝子(盐水制)、鸡血藤、牛大力、金樱子加入12～16倍量的水(v/m)进行煎煮3～5h，煎煮液无需过滤并采用亚临界水萃取技术，收集水相萃取液和挥发油；将水相萃取液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(65～75℃)的清膏，干燥后得到清膏粉。
14.亚临界流体萃取技术是以亚临界状态的流体或亚临界流体的混合溶液为溶媒，在系统内对溶质经过浸提、蒸发脱溶、压缩、冷凝回收等过程，以便从产物中提取目标组分。亚临界流体是指高于沸点、低于临界温度和临界压力，以流体形式存在的物质。亚临界水萃取技术所用的提取溶剂为水，而并非是有机溶媒，具有绿色环保的优点。在适当的压力下，将水温提高至100～374℃之间，水依然是液体状态，但是水的极性随温度的变化而变化，这种水被称为亚临界水。亚临界水具有低相对介电常数、高离子浓度、低黏度和低表面张力及高扩散能力等特点。亚临界水降低水的极性，可以提取出中药中中等极性乃至非极性的组分，最大程度的获得有效成分。
15.进一步的，步骤s3为将黑老虎冻干粉加入到清膏粉中混匀，研成细粉，并喷入步骤s2所得的挥发油，加入填充剂混合均匀，以润湿剂润湿制粒，干燥，整粒，加入润滑剂，并压制成片剂，包薄膜衣，即得壮腰健肾片。
16.进一步的，步骤s2中，所述亚临界水萃取的条件为：萃取的温度为120～180℃，萃取压力为5～10mpa。
17.进一步的，步骤s2中，所述亚临界水萃取时萃取两次，每次2～3h。
18.进一步的，步骤s2中，在煎煮液中添加甘露醇，甘露醇的添加量为8～10％(w/v)。
19.进一步的，所述大规格壮腰健肾片处方为：狗脊500～620份、桑寄生(蒸)150～180份、女贞子(蒸)15～55份、黑老虎300～370份、鸡血藤300～370份、牛大力170～270份、千斤拨90～150份、金樱子120～220份、菟丝子(盐水制)15～55份。
20.进一步的，所述大规格壮腰健肾片处方为：狗脊555.9份、桑寄生(蒸)167.1份、女贞子(蒸)28.4份、黑老虎349.4份、鸡血藤333.0份、牛大力221.6份、千斤拨133.9份、金樱子177.8份、菟丝子(盐水制)28.4份。
21.进一步的，将82.4份的黑老虎取皮部粉碎成粗粉。
22.进一步的，步骤s3中，所述填充剂选自淀粉、乳糖、微晶纤维素中的至少一种，填充剂的用量为40～200份。
23.进一步的，步骤s3中，所述润湿剂选自40％～95％的乙醇溶液、淀粉浆、聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液的中的任意一种。
24.进一步的，步骤s3中，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉中的至少一种，润滑剂用量为1～15份。
25.进一步的，步骤s3中，所述薄膜衣为胃溶性包衣料，可选自欧巴代、丙烯酸树脂ⅳ、羟丙基纤维素、聚乙烯醇中的至少一种。
26.相对于现有技术，本发明所述的大规格壮腰健肾片的制备方法具有以下优势：
27.(1)采用本发明制备方法制备的壮腰健肾片为大规格，每片芯重为0.5g，可以减少服用者的单次服用片数，减少辅料的摄入量，更加方便便捷；
28.(2)本发明所述的大规格壮腰健肾片的制备方法采用水煎煮和亚临界水萃取结合技术，可以提取不同极性的有效成分，进而提高药效。
具体实施方式
29.下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本技术所保护的范围。
30.实施例1
31.将82.4g的黑老虎取皮部粉碎成粗粉，加入8倍量的水搅拌均匀，在65℃下加热1h得到黑老虎糊状物。将所述糊状物置于冻干机中进行冷冻干燥，冷冻阶段温度为-30℃，时间为1.5h，然后进行分阶段干燥。第一干燥阶段，温度为-5℃，时间为1h，0.1mbar；第二干燥阶段，温度为23℃，时间为1.5h，0.1mbar。冻干完成后粉碎得到黑老虎冻干粉。
32.将狗脊555.9g、桑寄生(蒸)167.1g、女贞子(蒸)28.4g、千斤拨133.9g、菟丝子(盐水制)28.4g、鸡血藤333.0g、牛大力221.6g、金樱子177.8g和黑老虎267.0g粉碎后混合均匀，加水16倍量，煎煮5h，将煎煮液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(70℃)的清膏，干燥后得清膏粉。
33.将黑老虎冻干粉加入到清膏粉中混匀，并研磨成细粉，加入40g的微晶纤维素混合均匀，用50％的乙醇溶液润湿粘合颗粒，干燥，整粒，加入10g的滑石粉，并压制成片剂，包薄膜衣，得到壮腰健肾500片，每片芯重为0.5g。
34.实施例2
35.将60g的黑老虎取皮部粉碎成粗粉，加入5倍量的水搅拌均匀，在50℃下加热0.5h得到黑老虎糊状物。将所述糊状物置于冻干机中进行冷冻干燥，冷冻阶段温度为-40℃，时间为1h，然后进行分阶段干燥。第一干燥阶段，温度为-10℃，时间为0.5h，0.1mbar；第二干燥阶段，温度为20℃，时间为1h，0.1mbar。冻干完成后粉碎得到黑老虎冻干粉。
36.将狗脊500g、桑寄生(蒸)150g、女贞子(蒸)15g、千斤拨90g、菟丝子(盐水制)15g、鸡血藤300g、牛大力170g、金樱子120g和黑老虎240g粉碎后混合均匀，加水12倍量煎煮4h，然后采用亚临界水萃取技术。调整萃取温度为120℃，萃取压力为5mpa，萃取两次，每次2h，收集得到的水相萃取液和挥发油。将水相萃取液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(65℃)的清膏，干燥后得清膏粉。
37.将黑老虎冻干粉加入到清膏粉中混匀，研磨成细粉，并喷入挥发油，加入20g的淀粉混合均匀，用聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液润湿粘合颗粒，干燥，整粒，加入1g的硬脂酸镁，并压制成片剂，包薄膜衣，得到壮腰健肾500片，每片芯重为0.5g。
38.实施例3
39.将92.5g的黑老虎取皮部粉碎成粗粉，加入10倍量的水搅拌均匀，在80℃下加热1h得到黑老虎糊状物。将所述糊状物置于冻干机中进行冷冻干燥，冷冻阶段温度为-20℃，时间为2h，然后进行分阶段干燥。第一干燥阶段，温度为0℃，时间为1h，0.1mbar；第二干燥阶段，温度为25℃，时间为2h，0.1mbar。冻干完成后粉碎得到黑老虎冻干粉。
40.将狗脊620g、桑寄生(蒸)180g、女贞子(蒸)55g、千斤拨150g、菟丝子(盐水制)55g、鸡血藤370g、牛大力270g、金樱子220g和黑老虎277.5g粉碎后混合均匀，加水16倍量，煎煮5h，然后采用亚临界水萃取技术。调整萃取温度为180℃，萃取压力为10mpa，萃取两次，每次
3h，收集得到的水相萃取液和挥发油。将水相萃取液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(75℃)的清膏，干燥后得清膏粉。
41.将黑老虎冻干粉加入到清膏粉中混匀，研磨成细粉，并喷入挥发油，加入100g的乳糖混合均匀，用淀粉浆润湿粘合颗粒，干燥，整粒，加入15g的微粉硅胶，并压制成片剂，包薄膜衣，得到壮腰健肾片500片，每片芯重为0.5g。
42.实施例4
43.将82.4g的黑老虎取皮部粉碎成粗粉，加入8倍量的水搅拌均匀，在65℃下加热1h得到黑老虎糊状物。将所述糊状物置于冻干机中进行冷冻干燥，冷冻阶段温度为-30℃，时间为1.5h，然后进行分阶段干燥。第一干燥阶段，温度为-5℃，时间为1h，0.1mbar；第二干燥阶段，温度为23℃，时间为1.5h，0.1mbar。冻干完成后粉碎得到黑老虎冻干粉。
44.将狗脊555.9g、桑寄生(蒸)167.1g、女贞子(蒸)28.4g、千斤拨133.9g、菟丝子(盐水制)28.4g、鸡血藤333.0g、牛大力221.6g、金樱子177.8g和黑老虎267.0g粉碎后混合均匀，加水14倍量，煎煮4h，然后采用亚临界水萃取技术。调整萃取温度为140℃，萃取压力为7mpa，萃取两次，每次2.5h，收集得到的水相萃取液和挥发油。将水相萃取液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(70℃)的清膏，干燥后得清膏粉。
45.将黑老虎冻干粉加入到清膏粉中混匀，研磨成细粉，并喷入挥发油，加入40g的微晶纤维素混合均匀，用50％的乙醇溶液润湿粘合颗粒，干燥，整粒，加入10g的滑石粉，并压制成片剂，包薄膜衣，得到壮腰健肾500片，每片芯重为0.5g。
46.实施例5
47.实施例5的制备方法同实施例4，区别之处在于，将处方量的黑老虎、狗脊、桑寄生(蒸)、女贞子(蒸)、千斤拨、菟丝子(盐水制)、鸡血藤、牛大力、金樱子粉碎并混合，加水煎煮后，于煎煮液中加入8％(w/v)的甘露醇，然后采用亚临界水萃取，其他操作同实施例3。
48.实施例6
49.实施例6的制备方法同实施例4，区别之处在于，将处方量的黑老虎、狗脊、桑寄生(蒸)、女贞子(蒸)、千斤拨、菟丝子(盐水制)、鸡血藤、牛大力、金樱子粉碎并混合，加水煎煮后，并煎煮液中加入10％(w/v)的甘露醇，然后采用亚临界水萃取，其他操作同实施例3。
50.对比例1
51.对比例1的处方中原材料种类和重量选择同实施例4，区别之处在于部分量黑老虎的处理方式，具体为：将狗脊555.9g、桑寄生(蒸)167.1g、女贞子(蒸)28.4g、千斤拨133.9g、菟丝子(盐水制)28.4g、鸡血藤333.0g、牛大力221.6g、金樱子177.8g和黑老虎267.0g粉碎后混合均匀，加水14倍量，煎煮4h，然后采用亚临界水萃取技术。调整萃取温度为140℃，萃取压力为7mpa，萃取两次，每次2.5h，收集得到的水相萃取液和挥发油。将水相萃取液滤过后，浓缩至相对密度为1.6～1.7(70℃)的清膏，干燥后得清膏粉。
52.将82.4g的黑老虎粉碎成粗粉，将这部分黑老虎粗粉加入到清膏粉中混匀，研成细粉，加入40g的微晶纤维素混合均匀，用50％的乙醇溶液润湿粘合颗粒，干燥，整粒，加入10g的滑石粉，并压制成片剂，包薄膜衣，得到壮腰健肾500片，每片芯重为0.5g。
53.对比例2
54.某市售品牌壮腰健肾片，每片芯重为0.25g。
55.实验例1崩解时间和压片的考察
56.本发明的壮腰健肾片为大规格，即每片的芯重由市售的0.25g翻倍至0.5g，可以减少患者的单次服用片数。但是直接将药物制成大规格后会影响崩解时间，因此需要考察壮腰健肾片的崩解时间。具体结果如表1所示。
57.表1
[0058][0059][0060]
通过表1可知，实施例1～6的壮腰健肾片崩解时间为29'03"～29'55"，药物可以快速溶出，有利于人体快速吸收。对比例2的壮腰健肾片的芯重为0.25g，崩解时间为29'48"。可见采用本发明方法制备的大规格的壮腰健肾片，和对比例2的小规格片剂相比，崩解时间相差不大。因此，本发明制备的大规格壮腰健肾片不会影响崩解时间。
[0061]
本发明对黑老虎进行了处理，即将部分量的黑老虎粉碎成粗粉，加入粗粉重量5～10倍的水搅拌均匀，然后在50～80℃条件下加热0.5～1h得到糊状物，并将所述糊状物置于冻干机中进行冷冻干燥。黑老虎粉末在水中加热成糊状物，会导致吸水体积膨胀，而后利用冷冻干燥去除水分，使得黑老虎粉和其中的可溶性成分具有疏松多孔的结构，无需加入崩解剂，压制成片剂后也有利于快速崩解。本发明利用药物自身的特性去取代崩解剂，且处理后的黑老虎和其他成分均匀混合，制备成大规格的片剂后也不会影响崩解效果。如对比例1的壮腰健肾片，黑老虎直接粉碎合成粗粉后清膏混合，崩解时间高达35'54"。
[0062]
实验例2亚临界水萃取的影响
[0063]
对比例3
[0064]
采用cn1679802a中实施例12方法制备壮腰健肾分散片1000片，每片规格为0.25g。
[0065]
为了更好和更多的提取中药原料药的有效成分，本发明采用了亚临界水萃取技术。从有效成分含量和制备过程中干清膏收率来进行说明，具体结果如表2所示。在表2中仅以槲皮素和特女贞苷含量为例来进行说明。所述槲皮素和特女贞苷的含量检测为现有技术，在此不进行赘述。
[0066]
干清膏收率(％)＝(干燥后清膏粉重量/原料药投料重量)
×
100％。
[0067]
表2
[0068][0069]
通过表2可以，实施例1、对比例2和对比例3的壮腰健肾片槲皮素含量、特女贞苷含量都较低，实施例1、对比例3的干清膏收率也较低。在对中药原料有效成分的进行提取的过程，经过水煎后继续采用亚临界水萃取的方法，利用亚临界水的特性，提取出不同极性的成分。如本发明实施例2～6，采用亚临界水萃取以后，干清膏收率提高至15.6～17.2％，说明获得了更多的有效成分，有利于提高药效。以槲皮素和特女贞苷含量为例，实施例2～6的槲皮素含量提高至0.68～0.79mg/g，特女贞苷含量提高至0.73～0.84mg/g。本发明人在实验过程中发现，由于采用亚临界水萃取技术，作为溶剂的水温度达到120～180℃。高温可能会破坏某些有效成分，经过大量的实验发现，于溶剂中加入8～10％(w/v)的甘露醇可以起到保护有效成分，使其稳定的作用。因此实施例5～6的壮腰健肾片在制备过程中加入甘露醇，有效成分含量高于实施例2～4。本发明人还意外发现，加入甘露醇的片剂在压片过程中效果更好，具体结果如表3所示。
[0070]
实验例3压片过程的影响
[0071]
表3
[0072]
序号压片效果压片成品率(％)实施例1无裂片，硬度适中，轻微掉粉92.3实施例2无裂片，硬度适中，轻微掉粉93.5实施例3无裂片，硬度适中，轻微掉粉92.1实施例4无裂片，硬度适中，轻微掉粉93.6实施例5无裂片，硬度适中，不掉粉96.5实施例6无裂片，硬度适中，不掉粉96.8对比例1无裂片，硬度适中，轻微掉粉91.9对比例3无裂片，硬度适中，轻微掉粉90.0
[0073]
通过表3可知，在压片过程中，实施例1～4和对比例1、对比例3都会出现轻微掉粉的情况，且压片的成品率仅有90.0～93.6％。而加入甘露醇的实施例5～6的壮腰健肾片，不
仅在压片过程中无裂片，硬度适中，不掉粉，且成品率达到96.5～96.8％。结合表2和表3，可见在亚临界水萃取时加入甘露醇，不仅可以使中药中有效成分稳定，减少高温对其的破坏，且有利于压片过程。
[0074]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。