本发明涉及以特殊物理形状为特征的医药配制品，尤其涉及一种咀嚼片制剂。
背景技术：
：近年来大量研究发现，α-酮戊二酸(alpha-ketoglutaricacid，akg)是一种重要的肌肉代谢中间产物。在肌肉运动过程中，三羧酸循环和谷氨酸脱氨基反应均可以产生大量akg。已有研究表明，akg在蛋白质合成、骨骼肌的发育和代谢、钙稳态等方面均发挥着重要调节作用，akg可以通过复杂的信号通路调节肌肉和骨骼发育、细胞代谢、免疫炎症和干细胞发育等生理过程，这些进展对于应用akg具有重要的借鉴价值。α-酮戊二酸钙(ca-akg)是α-酮戊二酸阴离子的重要来源。而α-酮戊二酸根阴离子是真核生物的克雷布斯循环的中间体，是akg在生物体内发挥作用的物质基础。因此α-酮戊二酸钙具有广泛的医药应用前景。为了实现α-酮戊二酸钙在药物、保建品、食品中的应用，有必要将其制成安全、有效、方便使用的剂型。专利文献wo2018200736a3(公布日2019-11-28)披露了一种α-酮戊二酸钙组合物，基本上由治疗有效量的α-酮戊二酸钙盐(ca-akg)组成，并披露了该组合物可以被配制成片剂、粉剂、悬浮剂、浆液、乳剂、胶囊、颗粒、丸剂、凝胶、溶液或糖浆等口服给药形式。但该文献并没有进一步披露出制备α-酮戊二酸钙盐组合物的具体制剂处方和制备方法。咀嚼片系指于口腔中咀嚼后吞服的片剂。咀嚼片大小一般与普通片剂相同，可根据需要制成不同形状的异形片。咀嚼片经嚼碎后表面积增大，促进药物在体内的溶解和吸收，服用方便，硬度比普通片小，口感好；咀嚼片服用方便，不受时间地点的限制，即使在缺水的条件下也可以按时用药，特别适用于儿童、吞咽困难或胃肠功能较差的患者，可减少药物对胃肠道的负担。因为通过口腔咀嚼吞服，所以患者的顺应性需要被特别的考虑，相较于普通片剂，本领域对咀嚼片的硬度、脆碎度以及口感有着更高的要求。α-酮戊二酸钙的含有羰基和羧基，性质活泼，在正常储运条件下，易于发生化学反应，因此需要对α-酮戊二酸钙制剂的稳定性给予足够的关注。综上所述，如何将α-酮戊二酸钙制成性质稳定并适应临床应用的咀嚼片，成为亟待解决的技术问题。技术实现要素：本发明所要解决的技术问题是提供一种新的α-酮戊二酸钙咀嚼片，使其性质稳定并适合临床应用。本发明所要解决的另一技术问题是提供所述α-酮戊二酸钙咀嚼片的制备方法，确保该方法操作简便、重现性好、制成的产品质量均一。为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：ca-akg咀嚼片，以α-酮戊二酸钙为原料药，以甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦、二氧化硅、硬脂富马酸钠、粘合剂为辅料制备而成。优选的，所述粘合剂是质量百分比为10％的聚维酮k30水溶液。优选的，所述原料药和辅料的质量比如下：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇270-330份、柠檬酸2.2-2.7份、香橙香精9-11份、阿斯帕坦2.7-3.3份、二氧化硅9-11份、硬脂富马酸钠18-22份、质量百分比为10％的聚维酮k30水溶液56-66份。进一步优选的，所述原料药和辅料的质量比如下：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇300份、柠檬酸2.5份、香橙香精10份、阿斯帕坦3份、二氧化硅10份、硬脂富马酸钠20份、质量百分比为10％的聚维酮k30水溶液60份。ca-akg咀嚼片的制备，所述的方法如下：取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。本发明的有益技术效果主要体现在如下几个方面：1.本发明ca-akg咀嚼片硬度合适，脆碎度符合要求，无沙砾感。2.柠檬酸与甘露醇配伍，能够增加ca-akg在制剂中的稳定性。本发明的技术效果可以通过下述试验进行证明。试验例1填充剂筛选试验1.1材料与方法1.1.1材料ca-akg；甘露醇；乳糖；淀粉；糊精；微晶纤维素；木糖醇。1.1.2试验方法1.1.2.1不同辅料吸湿百分率的测定精密称取7份过80目筛后的ca-akg，每份1.50g，置于称量瓶中，然后分别加入等量的甘露醇、乳糖、淀粉、糊精、微晶纤维素、木糖醇，混匀后将称量瓶开盖置在干燥器内干燥，除去水分，备用。将干燥后的称量瓶精密称重后，置于相对湿度为75％、温度为25℃的药品稳定试验箱中，自放入后的24h取出称量瓶，加盖精密称重。平行测定3次，取平均值。计算吸湿百分率，吸湿百分率为颗粒吸湿前后重量的差值与吸湿前颗粒重量的比值。1.1.2.2片剂可压性、硬度、脆碎度、口感测试取ca-akg和初筛出的填充剂，在相同条件下(即其它辅料相同、工艺条件相同)混合、制粒、压片，测试采用不同填充剂，片剂的可压性、硬度、脆碎度以及口感。脆碎度测试方法及标准参照《中国药典(2020版)》四部“0923片剂脆碎度检查方法”，即：取10片待测样品，用吹风机吹去片剂脱落的粉末，精密称重，置圆筒中，转动100次。取出，同法除去粉末，精密称重，减失重量不得过1％，且不得检出断裂、龟裂及粉碎的片。1.2结果1.2.1不同辅料的吸湿百分率试验结果见表1，结果表明，原料药加入甘露醇、乳糖、木糖醇、微晶纤维素后的吸式百分率约10％左右，可以作用本发明咀嚼片的备选填充剂；而淀粉、糊精的吸湿百分率均超过20％，不宜用作本发明咀嚼片的填充剂。表1不同辅料的吸湿百分率辅料吸湿百分率(％)甘露醇10.3乳糖11.2微晶纤维素9.9木糖醇10.6淀粉21.3糊精23.11.2.2片剂可压性、硬度、脆碎度、口感测试试验结果见表2，结果表明，加入乳糖压片，片剂硬度过高，咀嚼后有明显沙砾感，不适合用作本发明咀嚼片的填充剂；木糖醇的可压性不佳，不适合用作本发明咀嚼片的填充剂；加入微晶纤维素压片，片剂脆碎度不符合要求，不适合用作本发明咀嚼片的填充剂；无论是可压性、硬度、脆碎度测试还是口感测试，均支持将甘露醇用作本发明咀嚼片的填充剂。表2片剂可压性、硬度、脆碎度、口感测试辅料可压性硬度(n)脆碎度口感甘露醇佳76.3符合要求无沙砾感乳糖佳100.2符合要求有沙砾感微晶纤维素佳66.5不符合要求无沙砾感木糖醇不佳---试验例2辅料对原料药稳定性的影响2.1材料与方法2.1.1材料ca-akg；甘露醇；乳糖；微晶纤维素。2.1.2试验方法分别精密称取过80目筛后的ca-akg，加入等量的甘露醇、乳糖、微晶纤维素(另取一份ca-akg，不加任何辅料作为空白对照)，经高温60℃、高湿rh75％+40℃、光照4500lx±500lx(近紫外≥200w.hr/m2)30天后，测试物质性状和含量的变化。ca-akg含量测定方法照《中国药典(2020版)》四部“0512高效液相色谱法”测定。色谱条件以hypersilbds(4.6mm×250mm，5μm)为色谱柱，以0.1mol/l(nh4)h2po4(ph2.65)为流动相，流速1.0ml/min，紫外检测器，检测波长215nm。系统适用性试验为理论板数以α-酮戊二酸峰计算不得低于3000。对照品溶液精密称取α-酮戊二酸钙对照品约40mg，置25ml量瓶中，加流动相使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液。测定法精密量取供试品溶液和对照品溶液10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算。2.2试验结果试验结果见表3、4、5，结果表明：高温(60℃)条件下，ca-akg较稳定。除了添加微晶纤维素的混合粉末变黄外，各辅料对原料药稳定性的影响较小。光照(4500lx±500lx，近紫外≥200w.hr/m2)条件下，ca-akg含量有所下降。各辅料对减轻原料药含量下降没有作用。高湿(rh75％+40℃)条件下，ca-akg性质不稳定，颜色变黄，含量下降。甘露醇、乳糖对改善原料药颜色变黄有一定作用。乳糖一定程度上可减轻原料药含量下降；而甘露醇、微晶纤维素对减轻原料药含量下降几乎不起任何作用。表3高温条件下辅料对原料药稳定性的影响表4高湿条件下辅料对原料药稳定性的影响表5光照条件下辅料对原料药稳定性的影响试验例3稳定性加速试验3.1材料与方法3.1.1材料本发明ca-akg咀嚼片，按实施例1、2、3自制。对比ca-akg咀嚼片-1，按对比例1自制，制剂处方中不含柠檬酸。对比ca-akg咀嚼片-2，按对比例2自制，制剂处方中的甘露醇替换成乳糖。3.1.2测试方法取各样品，以塑料瓶密封包装，置于40±2℃、rh75±5％的环境中，分别于放置后的第1/2/3月取样检测，检测项目为性状和含量。性状检测方法：取片剂，检测颜色、形态和气味。含量测定方法：取样品5片，粉碎，混匀，称取适量，加水制成每1ml含ca-akg40mg的溶液；余参照上文试验例2。3.2结果稳定性加速试验结果见表6。结果表明，本发明ca-akg咀嚼片(即实施例1、2、3)在加速条件下，3个月均比较稳定。结果还显示，制剂处方中如果放弃柠檬酸(即对比例-1)，则从加速1个月开始，药物含量出现较大程度的下降。试验结果表明，本发明制剂处方中的柠檬酸，对增加咀嚼片的稳定性起到关键作用。结果还显示，如果剂制处方采用乳糖+柠檬酸的组合，则从加速1个月开始，药物含量出现较大程度的下降。试验结果表明，本发明制剂处方中，柠檬酸与甘露醇之间存在某种协同作用，两者合用，才可以起到增加咀嚼片稳定性的作用，两者缺一不可。表6稳定性加速试验结果具体实施方式下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。实施例1ca-akg咀嚼片的制备制剂处方：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇330份、柠檬酸2.7份、香橙香精11份、阿斯帕坦3.3份、二氧化硅11份、硬脂富马酸钠22份、质量百分比为10％的聚维酮k30水溶液66份。制备工艺：取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。工艺的重现性与均一性试验：考察同一批原辅料制备的4批咀嚼片(每批6片产品)，批与批之间，在稳定性加速试验1个月时药物含量的重现性，rsd＝3.8％，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。考察同批产品6片，在稳定性加速试验1个月时药物含量的均一性，rsd＝2.4％,表明本发明制备工艺具有较好的均一性。实施例2ca-akg咀嚼片的制备制剂处方：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇270份、柠檬酸2.2份、香橙香精9份、阿斯帕坦2.7份、二氧化硅9份、硬脂富马酸钠18份、质量百分比为10％的聚维酮k30水溶液56份。制备工艺：取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。工艺的重现性与均一性试验：考察同一批原辅料制备的4批咀嚼片(每批6片产品)，批与批之间，在稳定性加速试验1个月时药物含量的重现性，rsd＝3.7％，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。考察同批产品6片，在稳定性加速试验1个月时药物含量的均一性，rsd＝2.2％,表明本发明制备工艺具有较好的均一性。实施例3ca-akg咀嚼片的制备制剂处方：α-酮戊二酸钙378份，甘露醇300份、柠檬酸2.5份、香橙香精10份、阿斯帕坦3份、二氧化硅10份、硬脂富马酸钠20份、质量百分比为10％的聚维酮k30水溶液60份。制备工艺：取处方量的α-酮戊二酸钙、甘露醇、柠檬酸、香橙香精、阿斯帕坦，置于湿法混合制粒机中，开启低速混合和切碎3分钟，混匀后，开启高速混合和切碎，加入粘合剂，混合3-5分钟，制成湿颗粒；60℃干燥，整粒；投至混料机中，再加入二氧化硅、硬脂富马酸钠，混合均匀；压片；包装即得。工艺的重现性与均一性试验：考察同一批原辅料制备的4批咀嚼片(每批6片产品)，批与批之间，在稳定性加速试验1个月时药物含量的重现性，rsd＝3.2％，表明本发明制备工艺具有较好的重现性。考察同批产品6片，在稳定性加速试验1个月时药物含量的均一性，rsd＝2.1％,表明本发明制备工艺具有较好的均一性。对比例1对比ca-akg咀嚼片-1的制备除了制剂处方中不含柠檬酸外，余同实施例3。对比例2对比ca-akg咀嚼片-2的制备除了将制剂处方中的甘露醇替换成等量乳糖外，余同实施例3。显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明技术方案而作的举例，并非对本发明实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明权利要求的保护范围之内。当前第1页12