一种含硒元素注射液及其制备方法与流程

1.本发明涉及一种含硒元素注射液及其制备方法。


背景技术：

2.硒(se，分子量为78.96)是生命活动所必须的微量元素。硒能促进抗体形成、维持酶和某些维生素的活性、参与激素的生理作用。硒有很好的抗氧化，抗衰老、抗辐射、抗病毒、保护视力以及提高免疫力的效果，正是因为这些功效，硒元素充足的人更容易长寿，心脏更健康。
3.缺硒会导致体重下降、四肢关节变粗、肌肉萎缩、胃病等，缺硒还可引起心血管病、心肌病、癌等症状，也会引起甲状腺功能下降，从而导致抑郁症的发生。
4.50μg硒元素是人体每日必须的微量元素。fda推荐用于治疗的硒元素的量为成人60μg/d。有些注射液中硒的来源为亚硒酸(h2seo3，分子量为128.97)，而有些则为亚硒酸钠(na2seo3·
5h2o，分子量为263.01)。
5.现已发现，亚硒酸注射液、复方亚硒酸注射液等含硒元素注射液，存在稳定性期间不溶性微粒增长超限的问题。
6.已有一些方法来提高注射液的稳定性。但是稳定性虽得到一定改善，但其中所含硒元素的量达不到硒元素的有效治疗浓度。


技术实现要素：

7.本发明实施例提供一种含硒元素注射液，具有较好的稳定性。
8.一种含硒元素注射液，含有硒元素、表面活性剂和多元醇，其中，所述表面活性剂选自泊洛沙姆188、吐温中的一种或两种的组合；所述多元醇选自山梨醇和丙二醇中的一种或两种的组合。
9.在一些实施例中，上述含硒元素注射液，所述表面活性剂为吐温，所述多元醇为丙二醇；所述含硒元素注射液中，硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1450
‑
1850):(1750
‑
2250)；优选地，硒元素、吐温和丙二醇的质量比例为1:(1500
‑
1835):(1800
‑
2200)。
10.在一些实施例中，所述表面活性剂为泊洛沙姆188。
11.在一些实施例中，所述多元醇为山梨醇。
12.在一些实施例中，上述含硒元素注射液，所述表面活性剂为泊洛沙姆188，所述多元醇为山梨醇；所述含硒元素注射液中，硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(30
‑
42):(400
‑
600)；优选地，硒元素、泊洛沙姆188和山梨醇的质量比例为1:(33
‑
40):(450
‑
550)。
13.本发明人通过大量实践，意外地发现，上述表面活性剂和多元醇联用能有效改善含硒元素注射液的稳定性，特别是当表面活性剂选自泊洛沙姆188、多元醇选自山梨醇时稳定性更好，能够在注射液中硒元素的含量提高至48
‑
72μg/ml时仍能保持稳定性。
14.实验证明，在上述比例范围内，含硒元素注射液的稳定性更佳。进一步地，发明人
还研究发现，将山梨醇和泊洛沙姆188联用还能够将注射液中硒元素的含量提高至48
‑
72μg/ml(例如55
‑
65μg/ml，具体例如48μg/ml、50μg/ml、55μg/ml、60μg/ml、65μg/ml、70μg/ml、72μg/ml)，从而在保证注射液稳定性的前提下提高了硒元素有效治疗浓度。
15.在一些实施例中，硒元素的来源可选自亚硒酸钠五水合物(na2seo3·
5h2o，)、亚硒酸(h2seo3)中的一种或两种的组合。
16.在一些实施例中，上述含硒元素注射液含有的表面活性剂为泊洛沙姆188，含有的多元醇为山梨醇，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
17.硒元素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
48
‑
72mg
18.泊洛沙姆188
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1800
‑
2520mg
19.山梨醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
24000
‑
36000mg；
20.可选地，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
21.硒元素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
55
‑
65mg
22.泊洛沙姆188
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2000
‑
2400mg
23.山梨醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
27000
‑
33000mg；
24.可选地，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
25.硒元素
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
60mg
26.泊洛沙姆188
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2200mg
27.山梨醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30000mg；
28.可选地，所述硒元素由亚硒酸钠五水合物和/或亚硒酸提供。
29.在一些实施例中，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
30.亚硒酸钠五水合物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
150
‑
250mg；
31.或亚硒酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
75
‑
125mg；
32.以及还含有
33.泊洛沙姆188
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
1800
‑
2520mg；
34.山梨醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
24000
‑
36000mg。
35.在一些实施例中，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
36.亚硒酸钠五水合物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
159
‑
240mg；
37.或亚硒酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
78
‑
120mg；
38.以及还含有
39.泊洛沙姆188
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2000
‑
2400mg；
40.山梨醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
27000
‑
33000mg。
41.在一些实施例中，每1000ml所述含硒元素注射液中含有：
42.亚硒酸钠五水合物
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
199.85mg；
43.或亚硒酸
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
98mg；
44.以及还含有
45.泊洛沙姆188
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
2200mg；
46.山梨醇
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
30000mg。
47.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中含有表面活性剂仅为泊洛沙姆188，含有的多元醇仅为山梨醇。
48.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还可含有锌元素、铜元素、锰元素等微量元素中的一种或几种的组合。由于泊洛沙姆188和山梨醇的联用，所述含硒元素注射液在还含有上述微量元素中的一种或几种时，仍可保持较好的稳定性。
49.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有锌元素；可选地，所述注射液中锌元素含量为2.4
‑
3.6mg/ml。可选地，锌元素来源可以是氯化锌(zncl2)、硫酸锌(znso4·
7h2o)、枸橼酸锌((c6h5o7)2zn3·
2h2o))或葡萄糖酸锌(c
12
h
22
o
14
zn)，优选为硫酸锌。
50.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有铜元素；可选地，所述注射液中铜元素含量为0.24
‑
0.36mg/ml。可选地，铜元素来源可以是氯化铜(cucl2·
2h2o)、硫酸铜(cuso4·
5h2o)或葡萄糖酸铜(c
12
h
22
o
14
cu)，优选为硫酸铜。
51.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有锰元素；可选地，所述注射液中锰元素含量为44
‑
66μg/ml。可选地，锰元素来源可以是氯化锰(mncl2·
4h2o)、硫酸锰(mnso4·
h2o)或葡萄糖酸锰(c
12
h
22
o
14
mn
·
2h2o)，优选为硫酸锰。
52.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有氯化铬、氯化铁、钼酸钠、碘化钾、氟化钠等中的一种或几种的组合。
53.在一些实施例中，所述含硒元素注射液中还含有氯化铬(crcl3·
6h2o)
54.4.3
‑
6.4μg/ml、氯化铁(fecl3·
6h2o)486
‑
594μg/ml、钼酸钠(na2moo4·
2h2o)3.88
‑
5.82μg/ml、碘化钾(ki)13.28
‑
19.92μg/ml、氟化钠(naf)189
‑
252μg/ml等中的一种或几种的组合。同样地，由于泊洛沙姆188和山梨醇的联用，所述含硒元素注射液在还含有上述中的一种或几种时，仍可保持较好的稳定性。
55.在一些实施例中，所述含硒元素注射液的ph值在2.5
±
0.5范围内，这样更有利于提高稳定性。其中可用的ph调节剂包括盐酸、硫酸、枸橼酸、磷酸氢二钠等。优选的ph调节剂为硫酸。
56.在一些实施例中，所述含硒元素微量元素注射液，每1000ml配方如下：
[0057][0058]
在一些实施例中，所述含硒元素注射液能达到硒元素的有效治疗浓度，经稳定性试验考察，各质量属性均无明显变化，且不溶性微粒无明显增长，安全性更高。
[0059]
另外，本发明人还发现，相对于吐温和丙二醇，当选用泊洛沙姆188和山梨醇时，除能有效提高硒元素的稳定性外，还能够提高锌离子和锰离子的稳定性。
[0060]
本发明还提供上述含硒元素注射液的制备方法，包括：
[0061]
1)提供注射用水，按配方向所述注射用水中加入表面活性剂和多元醇，搅拌溶解；
[0062]
2)按配方向步骤1)所得物料中加入含硒元素的化合物，或者还进一步加入其它组分(例如其它微量元素)，搅拌溶解；
[0063]
3)向步骤2)所得物料中加入ph调节剂，调节至所需ph；定容至最终体积；
[0064]
4)过滤，灌封，灭菌。
[0065]
在一些实施例中，步骤1)注射用水为总配液体积的75
‑
85％，例如80％。
[0066]
在一些实施例中，步骤1)中控制注射用水的温度不超过40℃。
[0067]
在一些实施例中，步骤4)在过滤前，将料液搅拌15
‑
30分钟，使其充分混合均匀，再进行过滤。
[0068]
本发明适用于制备含硒元素注射液，且硒元素能达到有效的治疗浓度。使所制备的含硒元素注射液有更好的稳定性，避免了稳定性期间使用的潜在的危险。本发明人研究发现，泊洛沙姆188为非离子表面活性剂，在本发明中除了能增加药物的溶解性外，还用作本品的稳定剂。当处方中含有的山梨醇时，稳定性的效果更加明显。山梨醇本身不利于微生物生存，具有一定的抑菌性，其多元醇的结构能与许多二价、三价的金属离子生成水溶性的螯合物，从而减少游离的金属离子被还原的风险，减少药物的析出。泊洛沙姆作为非离子表面活性剂、乳化剂，能自我形成胶束，增加药物的溶解度，防止药物在注射剂中的沉淀，提高药物在溶液中的稳定性。当与山梨醇按一定比例制备样品时，所得稳定性效果更加明显。
具体实施方式
[0069]
以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
[0070]
实施例1
[0071]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，每1000ml配方如下：
[0072]
[0073]
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法，包括：
[0074]
(1)向配液罐中加入总配液体积80％的注射用水，控制注射用水温度不超过40℃，加入处方量的表面活性剂(泊洛沙姆188)和多元醇(山梨醇)，搅拌溶解；
[0075]
(2)向步骤(1)中加入处方量的亚硒酸钠五水合物、硫酸锌七水合物、硫酸铜五水合物、硫酸锰一水合物，搅拌溶解。
[0076]
(3)向步骤(2)加入0.5％(w/w)硫酸，调节ph值为2.5。定容至最终体积；
[0077]
(4)将配液罐中的药液搅拌30分钟，待其混合均匀，经过滤后，灌封，灭菌，即得。
[0078]
实施例2
[0079]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
[0080][0081][0082]
本实施例含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
[0083]
实施例3
[0084]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
[0085][0086]
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
[0087]
实施例4
[0088]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
[0089][0090][0091]
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
[0092]
实施例5
[0093]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
[0094][0095]
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
[0096]
实施例6
[0097]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方如下：
[0098][0099]
本实施例还提供上述含硒元素微量元素注射液的制备方法同实施例1。
[0100]
对比例1
[0101]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于不含有泊洛沙姆188，且将山梨醇的含量提高至32.2mg/ml。
[0102]
对比例2
[0103]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于不含有山梨醇，且将泊洛沙姆188的含量提高至6mg/ml。
[0104]
对比例3
[0105]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于：亚
硒酸钠五水合物的用量为6.66mg(硒元素2.63μg)，且不添加山梨醇和泊洛沙姆。
[0106]
对比例4
[0107]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于：将ph值调整为4.0。
[0108]
对比例5
[0109]
本实施例提供一种含硒元素微量元素注射液，其配方与实施例1的区别仅在于：不添加山梨醇和泊洛沙姆。
[0110]
实验例1
[0111]
分别将以上实施例及对比例注射液进行稳定性试验。
[0112]
试验方法：
[0113]
将样品置于40℃
±
2℃，75％rh
±
5％rh条件下放置1个月、3个月和6个月并进行检测。同时与0天数据进行对比。
[0114]
性状：目视。
[0115]
ph值：中国药典2020年版四部通则0600物理常数测定法下0631ph值测定法。
[0116]
硒元素：
[0117]
对照品溶液的制备精密称取二氧化硒1.41g，置1000ml量瓶中，加硝酸溶液(0.5
→
100)溶解并稀释至刻度，精密量取1ml，置1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
[0118]
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml、4ml，分别置50ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照无火焰原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在196.0nm的波长处测定吸收度，以吸收度与其对应的浓度进行线性回归，得回归方程。
[0119]
供试品溶液的制备和测定取本品，加硝酸溶液(0.5
→
100)定量稀释制成每1ml中含硒0.04～0.08mg的溶液，照标准曲线制备项下的方法，自“照无火焰原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锌的浓度，并按下式计算，即得。
[0120]
硒元素(μg/ml)＝回归方程计算出硒浓度
×
稀释倍数
[0121]
锌元素：
[0122]
对照品溶液的制备精密称取金属锌1g，置1000ml量瓶中，加少量盐酸溶液(1
→
2)使溶解并稀释至刻度，摇匀。精密量取5g，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
[0123]
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(1
→
100)稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在213.9nm的波长处测定吸收度。以吸收度与其对应浓度进行线性回归，得回归方程。
[0124]
供试品溶液的制备和测定取本品，加盐酸溶液(1
→
100)定量稀释制成每1ml中含锌0.5～1.5mg的溶液，照标准曲线制备项下的方法，自“照原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锌的浓度，并按下式计算，即得。
[0125]
zn(mg/ml)＝回归方程计算出锌浓度
×
稀释倍数/1000
[0126]
铜元素：
[0127]
对照品溶液的制备精密称取金属铜片1g，置100ml烧杯中，加少量硝酸使溶解，在水浴上蒸干，加盐酸5ml再蒸干，加盐酸溶液(1
→
100)使溶解并转移至1000ml量瓶中，加盐
酸溶液(1
→
100)稀释至刻度，摇匀。精密量取10g，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(1
→
100)稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在324.7nm的波长处测定吸收度。以吸收度与其对应浓度进行线性回归，得回归方程。
[0128]
供试品溶液的制备和测定取本品，加盐酸溶液(1
→
100)定量稀释制成每1ml中含铜1.0～3.0mg的溶液，照标准曲线制备项下的方法，自“照原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锌的浓度，并按下式计算，即得。
[0129]
cu(mg/ml)＝回归方程计算出铜浓度
×
稀释倍数/1000
[0130]
锰元素：对照品溶液的制备精密称取二氧化锰1.5g，置1000ml烧杯中，加盐酸50ml使溶解，置水浴上蒸干，加水溶解，并转移至1000ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置100ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀，即得。
[0131]
标准曲线的制备精密量取对照品溶液0ml、1ml、2ml、3ml，置100ml量瓶中，加盐酸溶液(1
→
100)稀释至刻度，摇匀。以第一瓶为空白，照原子吸收分光光度法(中国药典2020年版四部通则0400光谱法下0406原子吸收分光光度法)，在279.5nm的波长处测定吸收度，以吸收度与其对应浓度进行线性回归，得回归方程。
[0132]
供试品溶液的制备和测定精密量取本品1ml，加盐酸500ml，照标准曲线制备项下的方法，自“照原子吸收分光光度法”起，同法测定。从回归方程计算出锰的浓度，并按下式计算，即得。
[0133]
mn(μg/ml)＝回归方程计算出锰浓度
×
1.01
[0134]
山梨醇：
[0135]
精密量取本品2ml，置20ml量瓶中，加水稀释至刻度，摇匀。精密量取5ml，置250ml碘瓶中，精密加入高碘酸钠溶液(取高碘酸钠1.07g，加1mol/l硫酸溶液2ml，加水稀释至100ml，摇匀，即得)20ml，放置10分钟。加碳酸氢钠6g，精密加亚砷酸盐溶液(取三氧化二砷0.5g，加8％氢氧化钠溶液5ml使溶解，加碳酸氢钠2g并加水稀释至100ml，摇匀，即得)25ml及10％碘化钾溶液2ml，放置15分钟。用碘滴定液(0.05mol/l)滴定，至近终点时加淀粉指示液2ml，继续滴定至蓝色持续5秒钟不褪，并将滴定的结果用空白试验校正。每1ml的碘滴定液(0.05mol/l)相当于1.822mg的c6h
14
o6。
[0136]
不溶性微粒：中国药典2020年版四部通则0900特性检测法下0903不溶性微粒检测法。
[0137]
稳定性结果如下：
[0138]
表1实施例1的检测结果
[0139][0140]
表2实施例2的检测结果
[0141][0142][0143]
表3实施例3的检测结果
[0144][0145]
表4实施例4的检测结果
[0146][0147]
表5实施例5的检测结果
[0148][0149]
表5结果表明，锌离子和锰离子下降明显。
[0150]
表6实施例6的检测结果
[0151][0152]
表6结果表明，锌离子和锰离子下降明显；并且不溶性微粒也有明显增长。
[0153]
表7对比例1的检测结果
[0154]
[0155][0156]
表7结果表明，加速实验3月即不合格，未进行加速6月考察。
[0157]
表8对比例2的检测结果
[0158][0159]
表8结果表明，加速实验3月即不合格，不溶性微粒明显增长，未进行加速6月考察。
[0160]
表9对比例3的检测结果
[0161]
[0162][0163]
表9结果表明，加速实验3月即不合格，不溶性微粒明显增长，未进行加速6月考察。
[0164]
表10对比例4的检测结果
[0165][0166]
表10结果表明，加速实验3月即不合格，不溶性微粒明显增长。
[0167]
表11对比例5的检测结果
[0168]
[0169][0170]
表11结果表明，加速实验1月即不合格，不溶性微粒明显增长，未进行后续加速考察。
[0171]
由以上结果可知，本发明制备的微量元素注射液，能够达到硒元素有效的治疗浓度，且注射液有更好的稳定性。
[0172]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。