本发明属于药物制剂技术领域，涉及一种以埃索美拉唑镁为活性成分的药物制剂，特别涉及一种埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂及其制备方法。
背景技术：
埃索美拉唑(esomeprazole)是奥美拉唑的左旋异构体，是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂(ppi)，其主要通过特异性抑制胃壁细胞质子泵，进而减少胃酸分泌来治疗胃食管反流病(gerd)、幽门螺旋菌(hp)阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病。原研公司于2002年推出奥美拉唑的换代产品——埃索美拉唑，其相比于奥美拉唑的口服肝代谢率较低，血药浓度和生物利用度较高，且抑酸作用更强。
但是，埃索美拉唑原料药在酸性和中性介质中不稳定，尤其在酸性环境中降解尤为迅速。同时，湿、热、有机溶剂以及某些程度上的光也会对该活性化合物的稳定性造成一定影响。因此，大多数已上市的口服制剂均通过一定手段来阻断埃索美拉唑与胃液的直接接触，并且大都采用其药用盐水合物的形式，例如埃索美拉唑镁三水合物，分子式为c34h36n6o6s2mg·3h2o，化学名为5-甲氧基-2-[(s)-[(4-甲氧基-3,5-二甲基吡啶-2-基)甲基]亚磺酰基]-苯并咪唑镁盐(2:1)三水合物。
埃索美拉唑作为胃及十二指肠溃疡及流性食管炎疗效确切的药物，与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌。尤其是该药用于治疗急性、溃疡性出血，解决了临床应急需。现临床应用为埃索美拉唑钠注射剂、埃索美拉唑镁肠溶片。
中国发明专利cn102100671a公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸的活性丸芯由埃索美拉唑镁以及其它药用赋形剂组成，再经隔离层、肠溶层的逐层包衣，最终制得肠溶微丸。然而，该微丸的隔离层中未含有酸碱调节剂，当活性成分随贮存时间延长由内向外迁移至隔离层时，与酸性肠溶材料(甲基丙烯酸)接触可导致活性成分的分解，从而降低药物疗效。
中国发明专利cn102670521a公布了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸及其制备方法，该肠溶微丸在含药层和隔离层中分别使用酸碱调节剂来调节ph值，增强埃索美拉唑镁的稳定性。另外，使用增溶剂、药用滑石粉、粘合剂等成分来保证埃索美拉唑镁在人体内的快速释放和高效吸收。但是，在含药层中加入碱性化剂会导致药物的载药效率下降，同时包衣时间过长，浪费人力、物力。
技术实现要素：
针对上述技术问题，本发明通过改进生产处方工艺，经过反复试验论证，得到释放度高、稳定性强的埃索美拉唑镁肠溶微丸制剂，从而克服常规工艺的不足，符合现阶段企业规模化生产需求。
本发明的埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括以下步骤：
a)含药丸芯的制备
先将改性羟丙基纤维素1-1.5重量份分散在50-100重量份药用乙醇中，超声分散，加入30重量份20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液，在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至100-200重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯。1-1.5
b)隔离层包衣
将hpmce5加入到适量65％乙醇中，于50～60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉加入到剩余的65％乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min，将滑石粉混悬液缓缓倒入hpmc溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离层的包衣。
c)肠溶层包衣
将新型eudragit丙烯酸树脂溶于适量水中，然后将氧化聚乙烯蜡、氧化铁、甲酰基柠檬酸三乙酯(0.5:1-2:1)加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min，将氧化聚乙烯蜡、氧化铁、甲酰基柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入新型eudragit丙烯酸树脂溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到埃索美拉唑镁肠溶微丸。进一步地，含药丸芯中，用改性羟丙基纤维素作为粘合剂。
进一步地，所用改性羟丙基纤维素为赖氨酸改性羟丙基纤维素，所述羟丙基纤维素为中粘度纤维素。
进一步地，含药丸芯中，用蔗糖丸芯作为空白丸芯。
进一步地，隔离层包衣的胃溶型薄膜包衣预混剂为羟丙基甲基纤维素，滑石粉，氧化镁，特别要加入酸碱调节剂氧化镁来抑制药物疗效的降低。
进一步地，肠溶层包衣所用成膜剂为eudragit系列新型丙烯酸树脂。
进一步地，肠溶层包衣还包含润滑剂氧化聚乙烯蜡、遮光剂氧化铁、增塑剂甲酰基柠檬酸三乙酯。
进一步地，所用氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯的比例为0.5:1-2:1。
进一步地，含药丸芯的制备采用流化床包衣机，参数为预热至40℃，进风温度50-55℃，蠕动泵转速50转/分，风量30hz，针阀压力1.6bar，底喷压力2.5bar；隔离衣包衣采用流化床包衣机，参数为预热至45℃，进风温度50℃，蠕动泵转速5.5-7.5转/分，风量30-38hz，针阀压力2.2bar，底喷压力3bar；肠溶衣包衣采用流化床包衣机，参数为预热至40℃，进风温度35-40℃，蠕动泵转速25-35转/分，风量35-40hz，针阀压力2bar，底喷压力2.5-3bar。
本发明含药丸芯中采用改性羟丙基纤维素作为粘合剂，改性基团选择赖氨酸，改性之后的纤维素在水中分散性更好，水溶液粘度增加，减少粘合剂的使用量，且安全无害。本领域常用普通的羟丙基纤维素作为赋形剂，在本发明中羟丙基乙烯基纤维素为由中粘度羟丙基纤维素，按质量比10:1-3加入赖氨酸，碱性条件下反应2h后冷却得到的改性纤维素。与常用的低取代纤维素相比，低取代纤维素崩解过快导致堆积，溶出速率和溶出平台都会低于高取代，高取代反而不会出现这个情况，堆积少溶出快。因此本发明优选为高取代的中粘度羟丙基纤维素，并进行一定改性后，能够改善上述的问题，一方面调整粘度，更好的便于粘合成型，同时能够稳定埃索美拉唑镁水合物，同时在肠液中易分解出氨基酸，促进肠胃对药物吸收，用于肠溶性药物具有优秀的释放效果。
本发明肠溶层包衣包含了润滑剂氧化聚乙烯蜡、遮光剂氧化铁、增塑剂甲酰基柠檬酸三乙酯。且三种物质比例优选为0.5-1:1-2:1-2。在优选范围内肠溶微丸的有效性对保存条件和保存天数的耐受力更强。
本发明酸碱调节剂采用氧化镁，相对其他酸碱调和剂来说更好得提高了载药效率。
与现有技术相比，采用上述技术方案的本发明具有如下优点：
一、剔除了载药层中的酸碱调节剂，提高了包衣效率，同时减少了包衣时间，避免了人力、物力的浪费。
二、隔离层中加入酸碱调节剂氧化镁，很好的提高了载药效率。
三、采用流化床包衣机底喷的方式包衣，使得药物包衣含量均匀度较好，克服了挤出滚圆机、离心包衣机包衣不均匀的问题。
具体实施方式
下面结合实施例进一步描述本发明，本发明的范围不受这些实施例的限制。本发明的范围在权利要求书中提出。
中粘度羟丙基纤维素购自海创赛科技有限公司，cas：9004-64-2，粘度4000～6500mpa.s。
实施例1
先将改性羟丙基纤维素2重量份分散在50重量份药用乙醇中，加入50重量份的纯化水，待改性羟丙基纤维素全部溶胀后边搅拌边加30重量份20μm的埃索美拉唑镁三水合物配制含药包衣液。在流化床中用底喷方式将含药包衣液喷雾包衣至180重量份蔗糖丸芯上，形成含药丸芯；
将hpmce5加入到适量65％乙醇中，于50～60℃水浴中缓慢搅拌，使其充分溶解，然后将滑石粉加入到剩余的65％乙醇中，用高剪切匀浆机匀化10min(转速为3500rpm)，将滑石粉和氧化镁混悬液缓缓倒入hpmc溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到隔离层包衣液，在流化床中用底喷方式对含药丸芯进行隔离层的包衣。
将eudragit系列新型聚丙烯酸树脂溶于适量水中，然后将氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯(0.5:1.5:1)加入到剩余的水中，用高剪切匀浆机匀化10min(转速为3500rpm)，将滑石粉、二氧化钛、柠檬酸三乙酯的混悬液缓慢倒入l30d-55溶液中并充分搅匀，过80目筛，得到肠溶层包衣液，将肠溶衣包衣液，在流化床中用底喷的方式对包完隔离衣的含药丸芯进行肠溶衣的包衣，得到18-20目的肠溶微丸。
实施例2
与实施例1相同方法制备，氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯的比例改为(0.5:1:1)
实施例3
与实施例1相同方法制备，氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯的比例改为(0.5:2:1)
对比例1
与实施例1相同方法制备，除了不加入酸碱调节剂氧化镁。
对比例2
与实施例1相同方法制备，除了酸碱调节剂变为碳酸氢钠。
对比例3
与实施例1相同方法制备，除了酸碱调节剂变为三硅酸镁。
对比例4
与实施例1相同方法制备，除了酸碱调节剂变为碳酸镁。
对比例5
与实施例1相同方法制备，除了酸碱调节剂变为磷酸钠。
对比例6
与实施例1相同方法制备，除了氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯的比例改为(0.5:0.5:1)。
对比例7
与实施例1相同方法制备，除了氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯的比例改为(0.5:2.5:1)。
对比例8
与实施例1相同方法制备，除了改性羟丙基纤维素换成聚维酮。
对比例9
与实施例1相同方法制备，除了改性羟丙基纤维素换成普通的低取代羟丙基纤维素。对以上实施例1-3做检测(表1)表明三批产品质量重现性好，工艺安全可靠。
在人工胃液中，将实施例与对比例放置2小时，观察丸芯是否外露。
在人工肠液中，测试药物的溶出率。
人工胃液：取稀盐酸16.4ml，加水约800ml与胃蛋白酶10g，摇匀后，加水稀释成1000ml，即得。人工肠液：即磷酸盐缓冲液(含胰酶)(ph6.8)。中国药典2005
稳定性检测结果如下
表1
对以上实施例与对比例进行稳定性对照试验，取实施例1-3，对比例1-7中制备的的埃索美拉唑镁肠溶微丸，不含包装材料的情况下，于高温60℃，高湿rh92.5，光照条件下分别裸露放置0天、5天、10天后检查其主药含量(表2，含量显示百分比)。
表2
表3
由表2可见，实施例与对比例相比，无论在高温，高湿，光照条件下，稳定性均高，尤其是高湿条件，氧化镁作为酸碱调节剂最优选,；有酸碱调节剂与不加入酸碱调节剂相比，有酸碱调节剂更加稳定；在肠溶层包衣配方中氧化聚乙烯蜡：氧化铁：甲酰基柠檬酸三乙酯的比例(0.5:1-2:1)为优选。由表3可见采用改性羟丙基纤维作为粘合剂，丸芯在胃液中不易外露且肠液中药物溶出率显著提升。本发明相对专利cn105193767，隔离层添加了酸碱调和剂，更加耐受稳定；相对专利cn104606146，全程采用流化床包衣机底喷的方式包衣，使得药物包衣含量均匀度较好，克服了挤出滚圆机、离心包衣机包衣不均匀的问题。
所属领域的普通技术人员应当理解：以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。