评估意识障碍程度的系统、恢复倾向预测方法和存储介质

1.本发明主要涉及认知神经科学领域，尤其涉及一种用于评估意识障碍程度的系统、恢复倾向预测方法和存储介质。


背景技术：

2.在无反应患者上探索残余意识和认知能力是重要的临床关注点之一，也是认知神经科学上的一大挑战。每年有数以千计的新增患者，由于脑损伤失去了沟通能力，并陷入不同的临床意识障碍状态，从昏迷(coma)至无反应觉醒综合征(unresponsive wakefulness syndrome,uws)，以及微意识状态(minimally conscious state,mcs)。对于患者状态的意识障碍程度判断主要基于在床旁评估运动及言语运动等非反射行为。在无反应觉醒综合征患者表现出觉醒的时刻中，他们可以睁眼并做出复杂的反射行为，但并未有表现出清晰的有意行为的迹象。相对而言，微意识状态患者表现出了某些有意行为，但似乎并不能建立起持续长时间的功能交流。这两类病人间的细微差异通常与其它的受损表现相伴，可能会导致较高的误诊率。
3.近期的研究已经表明，脑电(eeg)信号的若干动态特征可能可以提示意识的水平，如听觉诱发电位的幅值和潜伏期，频谱能量，以及经由加权符号互信息得出的信号复杂度和功能联结度。主流的意识理论主张，意识是一个动态变化、自我保持和全脑协同工作的实时演化过程，而不是一个静态的大脑功能。相应的，一系列的近期研究报道，静息状态下的功能磁共振成像(fmri)的动态特征可能提供了意识缺失的一项特定皮层指标。具体而言，意识缺失状态下的脑活动较大地受限于由结构联结所主导的动态模式中。与之对比的是，有意识状态可以由更复杂的、有长距离(如额
‑
顶叶)交互的大脑活动模式所鉴别出。与功能磁共振成像信号类似，脑电上也有被称为“微状态”的动态模式，定义为以特定组织方式随时间变化的头皮信号拓扑图的全局模式。即静息或任务状态下的脑电可以描述为有限的几类头皮电压拓扑图(地图)，可以维持60至120毫秒的稳定状态，并迅速转换为别的拓扑，随之继续维持稳定。鉴于其时间分辨率，脑电微状态的模式或许可以提供快速变化的更优指标，因此可能可以更好地反应意识障碍患者的意识水平，但这一假设至今未经实验验证。
4.听觉oddball范式(auditory oddball paradigms)在检测意识障碍患者残余意识的脑电研究中广为使用。在这些范式中，尽管患者可能会被指示对所听到的特定目标声音或违背时间规则的声音进行计数，这些范式依赖于在若干层级上对感觉反应的评估。使用主动范式(如，想象打网球)，部分意识障碍患者被发现了遵循指令的反应，这也需要更高的认知能力。与以往以纯音作为听觉刺激不同，一些研究试图开发出可靠的语言范式，检测语义处理的神经特征，因为自然语言刺激可能更容易被病人注意到。尽管神经成像研究已经提供了一些无反应患者对自然语音的皮层反应的证据，显示了自然语言刺激较打乱顺序的刺激激活了更多的听觉皮层区域，脑电的结果却并不统一。大多数脑电研究考察了神经信号对自然语言叙述内容的反应的n400成分或者被试间的相关性，发现无反应觉醒综合征和微意识状态患者间并无差异，或者只有微弱差异。在结合了刺激锁定响应和大脑动态状态
的语言范式中，尚未采用脑电辅助进行意识障碍患者的意识障碍程度判断和预后研究。


技术实现要素：

5.本发明要解决的技术问题是提供一种通过使用与语言相关的大脑活动来评估意识障碍程度的系统、意识障碍恢复倾向的预测方法和存储介质。
6.为解决上述技术问题，本发明提供了一种评估意识障碍程度的系统，其特征在于，包括：语言发生器，配置为生成对受试者产生听觉刺激的言语材料；脑电图测量仪，配置为记录所述受试者的脑电信号；以及分析装置，配置为从所述脑电信号中提取特征参数，并根据所述特征参数获得所述受试者的意识障碍程度。
7.在本发明的一实施例中，所述刺激包括字刺激、词刺激和句刺激中的一种或多种。
8.在本发明的一实施例中，所述字刺激包括以第一频率出现的单字，所述词刺激包括以第二频率出现的词语，所述句刺激包括以第三频率出现的句子。
9.在本发明的一实施例中，所述第一频率包括4赫兹。
10.在本发明的一实施例中，所述第二频率包括2赫兹，所述词语包括2字词语，所述2字词语包括名词短语。
11.在本发明的一实施例中，所述第三频率包括1赫兹，所述句子包括4字句子，所述4字句子包括名词短语和/或动宾短语。
12.在本发明的一实施例中，所述特征参数包括试次间相位一致性itpc，采用下面的公式计算：
[0013][0014]
其中，f表示频率，itpc(f)表示所述脑电信号的频率为f时的试次间相位一致性，a
k
(f)表示第k试次的脑电信号的相位信息，n表示总试次的次数。
[0015]
在本发明的一实施例中，所述特征参数包括基于a、b、c、d四个脑电地形图的微状态参数，所述微状态参数包括表示所述a地形图的发生概率的a状态，表示所述b地形图的发生概率的b状态，表示所述c地形图的发生概率的c状态，表示所述d地形图的发生概率的d状态。
[0016]
在本发明的一实施例中，所述微状态参数还包括a
‑
p状态和l
‑
r状态，所述a
‑
p状态表示基于a、b地形图平均得到的前后地形图的发生概率，所述l
‑
r状态基于c、d地形图平均得到的左右地形图的发生概率。
[0017]
在本发明的一实施例中，所述微状态参数还包括所述a
‑
p状态和所述l
‑
r状态的差值。
[0018]
在本发明的一实施例中，所述微状态参数还包括所述a
‑
p状态和所述l
‑
r状态之间的概率加权的空间相关系数差异δc
o
，采用下面的公式计算：
[0019]
linguistic sequence paradigm)，其包含了三个处理水平——单字、词语和句子，比较被动静息状态及主动任务状态(三种语言条件)的脑电特征。本发明的研究目标是在意识障碍患者上探索语言加工深度，在这个程度上区分两种不同的可能性。首先，意识状态越高，对语言刺激的加工深度可能越深。这一假说似乎较为可信，鉴于多个字整合为词语和句子，持续且整合性的大脑活动常被发现与有意加工有关。其次，在无意识的条件下似乎也会发生相当程度的语言处理，这一论点由多项在正常被试上开展的掩蔽及无注意范式所证实，包括在无意识条件下观察大脑对句法和语义违背的反应。即便如此，在病人上探索对语言刺激的无意识加工的深度仍有在临床上的意义，或许可以用于预测病人的恢复。
[0032]
该多层级听觉语言序列范式使得本发明能够将语音追踪活动和大脑状态的动态结合。本发明相关研究首先在健康被试上考察了处理序列中的层级结构是否需要自上而下的认知资源，以及是否会受到注意调控。面向患者时，本发明相关研究采用了多变量分析方法，将语音追踪的神经活动和大脑宏观状态的时间动态特征相结合，用来检验意识障碍患者的语言加工深度，并考察了脑电测量对于意识判断和预后的意义。本发明相关研究训练并测试了使用源于脑电的数据矩阵和意识障碍程度判断的分类算法，用于对个体患者进行恢复倾向的预测。
附图说明
[0033]
包括附图是为提供对本技术进一步的理解，它们被收录并构成本技术的一部分，附图示出了本技术的实施例，并与本说明书一起起到解释本发明原理的作用。附图中：
[0034]
图1是本发明一实施例的评估意识障碍程度的系统的框图；
[0035]
图2是本发明一实施例的评估意识障碍程度的系统在数据分析中筛选患者的流程示意图；
[0036]
图3a
‑
3d是本发明相关研究的多层级语言范式与神经追踪的相关示意图；
[0037]
图4a
‑
4b是本发明相关研究的临床研究的流程和听觉诱发的脑活动示意图；
[0038]
图4c是根据图4a所示的研究流程对健康对照组(n＝47)、微意识状态患者(n＝42)和无反应觉醒综合征(n＝36)在三个任务水平上对分层语言结构个体被试的试次间相位一致性响应结果；
[0039]
图4d是根据图4a所示的研究流程在三个任务水平上个体患者的分层语言结构的试次间相位一致性反应结果；
[0040]
图5a
‑
5e是本发明相关研究获得的大脑状态的整体模式示意图；
[0041]
图6是健康对照组和患者在所有四种任务条件下的大脑状态图；
[0042]
图7a
‑
7f是本发明的分析装置根据脑电信号获得的大脑状态图的持续时间和发生次数；
[0043]
图8是本发明的分析装置根据脑电信号获得的大脑状态图的持续时间和发生次数；
[0044]
图9a
‑
9i是本发明相关研究获得的脑损伤体积与δcρ的相关分析结果；
[0045]
图10是被试的组间采用线性辨别分析的结果；
[0046]
图11a
‑
11f是本发明的分析装置根据特征参数获得受试者的意识障碍程度的相关图示；
[0047]
图12a和12b是使用支持向量机的判断与预后结果表现；
[0048]
图13是本发明另一实施例的评估意识障碍程度的系统的框图；
[0049]
图14a
‑
14e是基于脑电和昏迷恢复量表的分类器判断和结果预测的比较结果；
[0050]
图15是脑电与脑电加修订版昏迷恢复量表评分的结果预测性能的比较结果；
[0051]
图16a和16b是跨时间的多次修订版昏迷恢复量表评分。
具体实施方式
[0052]
为了更清楚地说明本技术的实施例的技术方案，下面将对实施例描述中所需要使用的附图作简单的介绍。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本技术的一些示例或实施例，对于本领域的普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图将本技术应用于其他类似情景。除非从语言环境中显而易见或另做说明，图中相同标号代表相同结构或操作。
[0053]
如本技术和权利要求书中所示，除非上下文明确提示例外情形，“一”、“一个”、“一种”和/或“该”等词并非特指单数，也可包括复数。一般说来，术语“包括”与“包含”仅提示包括已明确标识的步骤和元素，而这些步骤和元素不构成一个排它性的罗列，方法或者设备也可能包含其他的步骤或元素。
[0054]
除非另外具体说明，否则在这些实施例中阐述的部件和步骤的相对布置、数字表达式和数值不限制本技术的范围。同时，应当明白，为了便于描述，附图中所示出的各个部分的尺寸并不是按照实际的比例关系绘制的。对于相关领域普通技术人员已知的技术、方法和设备可能不作详细讨论，但在适当情况下，所述技术、方法和设备应当被视为授权说明书的一部分。在这里示出和讨论的所有示例中，任何具体值应被解释为仅仅是示例性的，而不是作为限制。因此，示例性实施例的其它示例可以具有不同的值。应注意到：相似的标号和字母在下面的附图中表示类似项，因此，一旦某一项在一个附图中被定义，则在随后的附图中不需要对其进行进一步讨论。
[0055]
在本技术的描述中，需要理解的是，方位词如“前、后、上、下、左、右”、“横向、竖向、垂直、水平”和“顶、底”等所指示的方位或位置关系通常是基于附图所示的方位或位置关系，仅是为了便于描述本技术和简化描述，在未作相反说明的情况下，这些方位词并不指示和暗示所指的装置或元件必须具有特定的方位或者以特定的方位构造和操作，因此不能理解为对本技术保护范围的限制；方位词“内、外”是指相对于各部件本身的轮廓的内外。
[0056]
为了便于描述，在这里可以使用空间相对术语，如“在
……
之上”、“在
……
上方”、“在
……
上表面”、“上面的”等，用来描述如在图中所示的一个器件或特征与其他器件或特征的空间位置关系。应当理解的是，空间相对术语旨在包含除了器件在图中所描述的方位之外的在使用或操作中的不同方位。例如，如果附图中的器件被倒置，则描述为“在其他器件或构造上方”或“在其他器件或构造之上”的器件之后将被定位为“在其他器件或构造下方”或“在其他器件或构造之下”。因而，示例性术语“在
……
上方”可以包括“在
……
上方”和“在
……
下方”两种方位。该器件也可以其他不同方式定位(旋转90度或处于其他方位)，并且对这里所使用的空间相对描述作出相应解释。
[0057]
此外，需要说明的是，使用“第一”、“第二”等词语来限定零部件，仅仅是为了便于对相应零部件进行区别，如没有另行声明，上述词语并没有特殊含义，因此不能理解为对本
申请保护范围的限制。此外，尽管本技术中所使用的术语是从公知公用的术语中选择的，但是本技术说明书中所提及的一些术语可能是申请人按他或她的判断来选择的，其详细含义在本文的描述的相关部分中说明。此外，要求不仅仅通过所使用的实际术语，而是还要通过每个术语所蕴含的意义来理解本技术。
[0058]
本发明采用多层级语言加工范式来测试意识障碍患者上的残存意识。本发明证明了两种源于脑电图的神经信号——言语跟踪活动和全局动态模式——与意识的行为判断和临床结果相关。这种相关性随着语言层级的增加而显著增加。此外，多个脑电图测量值对于个体患者的行为判断和未来结果的预测足够稳健。因此，这代表了一种在临床上使用脑电图来判断和预后意识障碍患者意识的新方法以及新系统装置。
[0059]
在过去的十年中，神经成像和电生理方法已经被用于检查无反应患者的意识状态，包括功能磁共振成像，正电子发射型计算机断层显像，脑电图，以及多通道成像。功能磁共振成像有许多局限性，包括高成本、缺乏便携性和不可能进行床边临床试验，而高密度脑电图在患者床边部署更可行，有助于对单个患者进行纵向跟踪。
[0060]
以往的功能磁共振成像实验表明，大脑自发地产生一系列动态的不断变化的活动和脑区之间的功能连接，有助于神经细胞群之间的高效信息交换；这表明，意识的神经关联可以在时间进化的动态过程中被发现。本发明研究探讨了脑电图的类似离散和动态状态(称为“微状态”)，提出了头皮电位的动态模式反映了整体神经活动的瞬时状态，可能与意识随时间的变化相对应。具体来说，本发明相关研究发现整体脑活动，特别是在语言任务中l
‑
r状态的持续时间和a
‑
p状态的发生次数，可以在组和个体水平上显著区分无反应觉醒综合征和微意识状态患者。此外，通过检查大脑状态的动态活动来区分无反应觉醒综合征和微意识状态患者的能力随着任务层级的增加而增加——从静息、字、词到句条件。结果支持了这样一种观点，即那些脑电图状态并非毫无意义的周期性模式，可能确实将感觉和高级认知功能分开，并与意识水平和任务执行(例如，语言处理的层级)相关联。
[0061]
尽管已有一些很有前景的神经影像学研究，但很少有可靠的活动脑电范式来辅助判断和预后意识障碍。本发明相关研究在此首次提出了一项脑电证据：言语跟踪神经响应和皮层动态模式直接与意识障碍患者的多级言语处理相关。本发明相关研究发现，在无反应觉醒综合征患者中，词和句级别的反应消失了，这表明一旦失去意识，深层的语言处理未能保留(这与之前对麻醉和睡眠的研究一致)。尽管微意识状态患者的这些反应显著降低，但多变量和脑状态分析表明，语言结构继续调节神经加工，微意识状态患者存在某种程度的更深层级加工。微意识状态患者皮层动力学可变性的增加可以解释为什么该组的词和句频率响应在相位一致性频谱中减弱。最近，人们一直在争论，词和句频率的反应是反映了神经诱导作用对心理构造的句法结构的影响，还是反映了单个字的语义特征。然而，本发明相关研究并没有打算区分语义和句法加工，而是使用词和句频率反应作为高级语言加工的通用标准。目前的结果是，字率响应在无反应觉醒综合征和微意识状态患者中仍然存在，而对词率和句率的响应减少，实际上进一步证实了词率和句率的响应比字率响应反映了更深层级的言语加工。未来，结合多种脑电范式，包括当前范式以及句法和语义违背范式，可以促进对个体患者语言理解能力的评估。
[0062]
本发明相关研究的结果证明了脑电对言语响应的判断潜力。判断状态分类和未来结果预测模型表明，语言跟踪响应(如2和4赫兹时的试次间相位一致性)和全局动态模式
(如：occurrence
a
‑
p
和δc
ρ
)都需要最佳解码和预测精度。这表明，结合不同的分析方法可以提供更好的判断和预测能力。值得注意的是，与以往大多数研究预测昏迷患者的恢复不同，本发明相关研究显示了不同状态(如无反应觉醒综合征、微意识状态、微意识状态脱离等)患者的恢复预测。然而，也应该注意到，本发明相关研究对在恢复期的病人缺乏一套详细的连续行为测量。因此，虽然本发明相关研究选择的是脑电图评估后超过100天获得修订版昏迷恢复量表结果的患者，但本发明相关研究并不表明脑电信号可以在行为前100天精确预测临床结果。根据既往研究，在意识障碍发病6个月后，17％的非创伤性无反应觉醒综合征能恢复意识，67％的创伤性无反应觉醒综合征患者能恢复意识。系统评估脑电模型是否可以预测行为恢复以及通过多少天的时间需要进一步的研究。然而，有几个原因可以解释为什么本发明相关研究的研究结果使本发明相关研究对临床在床边使用脑电图有信心。首先，目前的范式已被证明对多种语言有用，包括汉语、英语和希伯来语，表明它可以在不同的语言环境中应用于临床。其次，理论上可以使用更少的电极和更便宜的脑电系统开展脑电的试次间相位一致性和大脑全局状态分析(例如，16通道)，同时仍然保留鉴别力和临床效用。最后，该范式的时间范围同样适用于医院或家里的日常床边检查，因为在只包括两种语言条件(字和句)的情况下，实验持续时间不超过20分钟。
[0063]
图1是本发明一实施例的评估意识障碍程度的系统的框图。参考图1所示，该系统100包括：语言发生器110、脑电图测量仪120和分析装置130。其中，语言发生器110配置为生成对受试者产生听觉刺激的言语材料；脑电图测量仪120配置为记录受试者的脑电信号；分析装置130配置为从脑电信号中提取特征参数，并根据特征参数获得受试者的意识障碍程度。
[0064]
以下结合附图详细说明该实施例的系统100以及相关的研究过程。
[0065]
本发明的研究方案由复旦大学附属华山医院伦理委员会批准(批准号：hirb
‑
2014
‑
281)，所有的健康被试和患者家属均事先签署知情同意书。全体被试均为汉语普通话母语者。样本数量未事先利用统计方法确定，但与以往报道近似。
[0066]
本说明书中的“被试”即受试者。
[0067]
27名健康人参与了第一个脑电研究，该研究探究了自上而下的注意(top
‑
down attention)对语音追踪相关神经活动的调控(实验细节如下所示；15名男性，平均年龄23.9岁，年龄范围在20至30岁之间)。最终分析中剔除了5名数据质量过差的被试，最终使用的22名被试中有12名男性，平均年龄23.73岁，年龄范围在20至30岁之间。
[0068]
本发明的研究从2016年至2018年进行受试者招募及信息采集，具体的受试者信息如表1所示。其中gcs表示格拉斯哥昏迷量表，crs
‑
r表示修订版昏迷恢复量表。
[0069]
表1. 2016
‑
2018年招募患者的详细人口和临床信息
[0070]
[0071]
[0072]
[0073][0074]
在研究中使用到的意识障碍患者(disorders of consciousness,doc)脑电数据于2016年7月至2019年6月间采集。所有患者均基于临床的crs
‑
r(昏迷恢复)及gcs(格拉斯哥昏迷)量表，判断为微意识状态(mcs)或无反应觉醒综合征状态(uws)。为减少药物对自发脑活动及觉醒状态的影响，采集前24小时内，患者未经镇定给药治疗(常用咪达唑仑)。
[0075]
图2是本发明一实施例的评估意识障碍程度的系统在数据分析中筛选患者的流程示意图。
[0076]
参考图2所示，2016年7月至2018年10月间采集了93名患者的脑电数据，其中部分患者经历了多次采集。该数据集最终包含源自89名患者的133次静息状态脑电数据及源自92名患者的132次任务态数据。由于环境噪声、患者过份运动会带来较大的电噪声，有源自50名患者的总计62例静息数据及源自43名患者的54例任务态数据被剔除。最终使用到的数据源自70名患者，其意识障碍病因包括中风(36人，51.43％)、创伤性脑损伤(31人，44.29％)及缺血缺氧性脑病(3人，4.29％)(具体见表1)。源自这些患者的可用静息态脑电数据有71例，源自54名意识障碍患者(48名男性，平均年龄49.3岁，年龄范围在17至75岁之间)，任务态脑电数据有78例，源自60名意识障碍患者(52名男性，平均年龄47.8岁，年龄范围在9至68岁之间)。每名患者的记录次数略有不同。
[0077]
本发明的注意和临床研究都是双盲的(受试者和实验者均不知情)。参与研究的受试者和收集数据的实验者都不知道这项研究的真正目的。接受随访评估的受访者和访谈者均对医院的行为和脑电图判断不知情。此外，收集脑电数据的实验者不参与数据分析。
[0078]
具体来说，在临床研究中，行为测量以及脑电图和磁共振成像数据分析分别是由两组实验者在完全不知情的情况下进行的。两名研究人员对脑电图和磁共振成像数据进行了分析和建模，却对患者的结果测量不知情。另四名研究人员对患者的行为进行了临床评估，但没有涉及脑电图和磁共振成像数据分析。
[0079]
依据基于行为评估，患者被区分为微意识状态和无反应觉醒综合征两组。
[0080]
无反应觉醒综合征患者为清醒状态，但无任何有意识的行为表征。该类患者可以睁眼，具备简单反射，并可在清醒和睡眠状态间切换。微意识状态患者保有部分残余意识，表现出微弱但是可复现的有意识征兆。此外，微意识状态患者可依据行为的复杂度被进一步区分为两个子集。微意识状态+患者可做出更高级别的行为反应，表现出遵嘱、发声或非
功能性交流。微意识状态
‑
患者的行为反应级别更低，可由目光追随、伤害性刺激定位、与环境刺激相关的偶发反应等鉴定。最终，能够进行功能性沟通及/或操作不同物体的患者被判断为脱离微意识状态(emcs)。临床分类和行为评分由有经验的医生在检测当天执行，通常在脑电记录前完成。
[0081]
在一些实施例中，图1中所示的语言发生器110所生成的刺激包括字刺激、词刺激和句刺激中的一种或多种。
[0082]
在一些实施例中，字刺激包括以第一频率出现的单字，词刺激包括以第二频率出现的词语，句刺激包括以第三频率出现的句子。
[0083]
在一些实施例中，第一频率包括4赫兹。
[0084]
在一些实施例中，第二频率包括2赫兹，词语包括2字词语，2字词语包括名词短语。
[0085]
在一些实施例中，第三频率包括1赫兹，句子包括4字句子，4字句子包括名词短语和/或动宾短语。
[0086]
本发明的研究中使用到的言语材料是听觉汉语材料，来源于此前工作，略有变动。汉语听觉刺激包含1(仅字)、2(字及词)或3(字、词和句)种语言层级。语音材料通过免费的文字
‑
语音生成引擎在线合成(http://ai.baidu.com/tech/speech/tts)。
[0087]
表2是本发明一实施例的系统中的语言发生器所生成的刺激中所包含的汉语材料。
[0088]
表2.汉语材料
[0089][0090]
本发明首先定义了50个由名词短语和动宾短语组成的4字句子，如表2中的“4字句子”所示。组成句子的200个字逐一通过文字
‑
语音生成引擎，获取汉语发音。随后，基于这些词组，生成了20个64字序列，序列的每个字都从200字库中随机选取，语音之间的间隔手动调整，使得每个字占据250毫秒，整个序列时长为16秒。
[0091]
从表2在词条件下的50个4字句子中，提取出50个名词，组成2字词语的词库，如表2中的“2字词”所示。每次从词库中随机选取32个词语，组成16秒的词语序列，共生成20个。词语的发音通过引擎在线逐字合成，以避免连读。
[0092]
与词语刺激类似，每次从50个句子的库中随机选取16个组成16秒的句子序列。重复该随机过程20次。
[0093]
图3a
‑
3d是本发明相关研究的多层级语言范式与神经追踪的相关示意图。其中，图
3a是本发明一实施例的评估意识障碍程度的系统中的语言发生器所生成的刺激的示例性示意图。参考图3a所示，句子条件包含了3种语义层级，包括以4赫兹频率出现的单字、以2赫兹频率出现的词语以及以1赫兹频率出现的句子。词语条件仅包括单字和词语频率，而单字条件仅有字的频率。在该实施例中，第一频率为4赫兹，第二频率为2赫兹，第三频率为1赫兹。
[0094]
在每次记录中，每条件下会从对应的20个预先合成的序列中有放回的选取30个(每个序列的出现频率小于等于2)，并连结成总长度为480秒的连续语音。
[0095]
本项测试在电声屏蔽室中完成，实验刺激通过基于matlab软件的psychtoolbox工具箱呈现(r2015b,the mathworks inc.,usa)。
[0096]
注意实验采用全因子设计，包含两个因素：注意(两个水平，注意或忽略)和语言条件(两个水平，单字或句子刺激)。因此，总共有四个区块，具有不同的任务条件，分别是：
[0097]
注意字：注意字音频，忽略同时进行的视觉任务；
[0098]
注意句：注意句的音频，忽略同时进行的视觉任务；
[0099]
忽略字：专注于视觉任务，忽略同时出现的字音频；
[0100]
忽略句：注意视觉，忽略同时的句音频。
[0101]
图3b是本发明一实施例的评估意识障碍程度的系统中的健康参与者的注意试验示意图。被试被要求在不同区块中，注意或忽略一个视觉注意任务，同时呈现8分钟的中文言语材料，如图3b中的听觉流。听觉流改编自之前的工作，由汉语单音节字组成，包含一个(字)或三个(字、词和句)语言水平，如图3a所示。
[0102]
听觉流在每个实验区块的第一次视觉试验开始20秒后开始，在最后一个视觉试次结束前结束，并通过显示器旁距受试者耳朵约80厘米远的两个扬声器播放，约65分贝声压级。一般而言，各条件下的听觉流由30组16秒长的汉语序列组成，序列间没有明显间隔。每个区块的音频连续播放8分钟。
[0103]
在该实施例中，本发明评估意识障碍程度的系统还包括：显示器和受试者反馈按键。其中，显示器配置为生成对受试者产生视觉刺激的视觉任务；受试者反馈按键配置为接收受试者的按压，受试者根据视觉任务按压受试者反馈按键。参考图3b所示，在视觉任务中，显示器用于显示相应的图形、符号、文字或数字，鼠标按键作为受试者反馈按键。
[0104]
视觉刺激呈现于距受试者约60厘米处的23英寸液晶显示器。在视觉试验开始的1.5秒内呈现一个十字注视点，随后呈现一个由图形、大于或小于符号和数字组成的表述。4秒后，给出一个图形矩阵。图形矩阵由5种形状组成(等腰直角三角形、等边三角形、正方形、五边形、六边形)，总个数随机(24
±
2)，有4种颜色(蓝色、绿色、黄色、洋红色)。在视觉注意情况下，受试者需要在12秒内对该矩阵做出反应，通过按向左或向右箭头键来表示此前的表述是否正确(矩阵中某一特定形状的数量大于或小于给定的数字)。按键的分配(赞同此前表述或不赞同此前表述)在不同被试间平衡。反应做出后，马上给予2.5秒的视觉反馈，以提示反应是否正确。间隔3
‑
6.1秒后开始下一个试次。每个实验区块包含32个试次，共持续约10分钟。
[0105]
在视觉忽略条件下，形状矩阵在每次试验中总是呈现7秒，因为被试不需要做出反应。受试者被要求关注音频而忽略视觉测试。在完成一个区块后，受试者被要求判断测试列表中的字/句是否被播放过。
[0106]
四个任务区块的顺序随机，在被试间平衡。脑电数据为连续采集，并将其分为16秒时段。为获取干净的数据，本发明相关研究排除了包含噪音、极端运动和眨眼的试次。注意字、注意句、忽视字和忽视句条件的平均试次数目分别为28.7、28.2、28.8和27.4。
[0107]
需注意的是，在视觉任务的行为表现分析中，注意句与注意字条件的行为表现差异不显著(正确率：75.71
±
1.79％对76.56
±
2.52％，p＝0.796；反应时间：6.99
±
0.24对6.84
±
0.33秒，p＝0.518；配对t检验)。
[0108]
图4a
‑
4b是本发明相关研究的临床研究的流程和听觉诱发的脑活动示意图。其中，图4a是意识障碍患者研究的示例性流程。参考图4a所示，根据该示例性流程，同一天的研究中，首先采用修订版昏迷恢复量表(crs
‑
r)和格拉斯哥昏迷量表(gcs)对所招募的意识障碍患者进行行为评分，脑电记录开始于5分钟的静息状态，接着是短时间休息以及被试间随机的三个言语听觉组块。
[0109]
本项测试在医院或类似地方进行，实验刺激通过基于matlab软件的psychtoolbox工具箱呈现(r2015b,the mathworks inc.,usa)。
[0110]
首先，在每次记录开始时测量静息5分钟的脑电图。在2分钟的休息时间后，呈现三组刺激。这些组对应三个不同语义水平的8分钟汉语音频序列：字、词和句条件。在每个任务组之前，播放一个简短的介绍，以指导受试者安静和仔细听，这也是使用相同的在线文本
‑
语音引擎合成的。为了减少环境噪音，研究人员通过耳机传递声音刺激，耳机音量约为65分贝，参与者在耳机上再戴上一对隔音耳罩。
[0111]
任务条件的顺序是随机和平衡的，在matlab中由随机函数控制。此外，每个任务条件下的刺激顺序也在被试之间进行了调整。
[0112]
注意研究的脑电数据通过64通道脑电系统采集(actichamp，brain products gmbh,germany)，临床研究的脑电数据通过257通道脑电系统采集(ges 300或ges 400，electrical geodesics inc.,usa)，采样率为1000赫兹。脑电数据采集时，在线参考为fcz(注意研究)或cz(临床研究)，电极阻抗保持在5千欧姆(注意研究)或20千欧姆(临床研究)以下。
[0113]
该64通道和/或257通道脑电系统是图1中所示的脑电图测量仪120的一种具体实施方式。
[0114]
鉴于记录环境电噪声嘈杂、病人的非自主额外运动较多，研究在每个数据通道上应用如下标准，对每次记录期间不良持续时间的比例进行检查(在试次间相位一致性分析中，数据通道数为257个；在大脑状态分析中，电极数目为204，因为放置在脸颊和颈部的电极首先被排除在分析外)：
[0115]
1)梯度：电压的瞬时变化不应超过30微伏/毫秒；
[0116]
2)极值振幅：在200毫秒的滑动窗口内，最大和最小电压值的差异不应超过120微伏，窗口以10毫秒步进滑动；
[0117]
3)绝对幅值：幅值绝对值不应超过100微伏；
[0118]
4)低信号：在100毫秒的滑动窗口内，最大和最小电压值的差异不应低于1微伏，窗口以10毫秒步进滑动。
[0119]
超过上述质量标准的数据点会被标记为坏数据点，该点前后200毫秒的时间段会标记为坏时间段。包含超过20％总记录时长坏时间段的电极会被标记为坏电极，坏通道数
目超过70个的当次记录数据会被丢弃。
[0120]
在一些实施例中，图1所示的分析装置130从脑电信号中提取的特征参数包括试次间相位一致性。在这些实施例中，首先对单次试验脑电数据进行离散傅里叶变换，无需添加平滑窗口。对于第k试次(k＝1,2,
…
,n)的结果标记为x
k
(f)，则相位信息应为a
k
(f)＝∠x
k
(f)。则试次间相位一致性(itpc,inter
‑
trial phase coherence)由如下公式定义：
[0121][0122]
其中，f表示频率，itpc(f)表示脑电信号的频率为f时的试次间相位一致性，a
k
(f)表示第k试次的脑电信号的相位信息，n表示总试次的次数。
[0123]
在试次间相位一致性分析中，脑电数据使用brainvision analyzer(2.0.1，brain products,gmbh，germany)预处理，分析步骤如下：0.1
‑
40赫兹的带通滤波，结合50赫兹陷波；随后检查坏的电极和时间段，对坏数据点进行插值恢复；数据以全部电极的平均值进行重参考；利用独立成分分析，去除眨眼和扫视伪迹；连续数据分为16秒的试次段，并降低采样率至50赫兹。
[0124]
在试次间相位一致性分析中，本发明相关研究对个体被试和群体被试均进行了统计检验。在个体水平上使用了单侧的精确检验。将0.2至5赫兹间的试次间相位一致性值按照1/16赫兹的步进分为77段，以其中和汉语结构无关频率下的试次间相位一致性值组成原分布。因此，目标频率上响应的统计显著性(精确p)是目标频率响应不同于零分布的概率(非目标频率；三种情况下被试的非目标频率数：字76次，词75次，句74次)。在群体水平上，以目标频率对比目标频率上下各4个频率段的均值，0.25赫兹。统计显著性是目标频率的响应与其相邻频率的响应之间的差异(单侧配对t检验)。对于分类结果，采用单侧配对t检验检验解码性能的显著性，随机水平为0.5。
[0125]
在一些实施例中，图1所示的分析装置130从脑电信号中提取的特征参数包括微状态参数。
[0126]
在脑电微状态分析中，脑电数据使用基于matlab的eeglab工具箱预处理(14.1.1版本)，分析步骤如下：剔除颈部和脸部的电极；对保留下的204个电极进行带通滤波(0.2至40赫兹)，检查坏的电极和时间段，对坏数据点进行插值恢复；利用独立成分分析，去除眨眼和扫视伪迹；连续数据分为2秒的试次段，剔除坏试次；数据重参考，并额外进行2
‑
20赫兹的带通滤波。
[0127]
大脑状态使用基于matlab和eeglab的microstateanalysis工具包分析(0.3版本，软件在http://www.thomaskoenig.ch/index.php/software/microstates
‑
in
‑
eeglab/上免费下载)。在每种条件下，脑电微状态基于全脑脑电电极活动变异最大时的脑电地形图k
‑
均值聚类分析得到。基于交叉验证和全局解释方差，微状态的地形图数目限定为4。研究选取健康人在各个条件下的4个脑电地形图(a至d)作为所有被试组的模板，以获得最佳的全局解释方差及稳定性。
[0128]
在一些实施例中，分析装置130从脑电信号中提取的特征参数包括基于a、b、c、d四个脑电地形图的微状态参数，该微状态参数包括表示a地形图的发生概率的a状态，表示b地形图的发生概率的b状态，表示c地形图的发生概率的c状态，表示d地形图的发生概率的d状
态。
[0129]
本发明的研究基于模板计算了所有被试组在全部测试条件下的微状态出现概率(brain state probability)、平均时长(mean duration)、平均发生次数(mean occurrence)以及平均转换概率(mean transition probability)。为对单个被试的4个脑状态进行总结，本发明相关研究计算了概率加权的空间相关系数差异，记为δc
ρ
。
[0130]
在一些实施例中，分析装置130从脑电信号中提取的特征参数还包括a
‑
p状态和l
‑
r状态，a
‑
p状态表示基于a、b地形图平均得到的前后地形图的发生概率，l
‑
r状态基于c、d地形图平均得到的左右地形图的发生概率。在这些实施例中，4类地形图模板进一步被汇总为前
‑
后(a
‑
p)及左
‑
右(l
‑
r)地形图，分别基于a、b及c、d地形图平均得到。也就是说，基于a、b地形图平均得到前后地形图，基于c、d地形图平均得到左右地形图。
[0131]
在一些实施例中，微状态参数还包括a
‑
p状态和l
‑
r状态的差值，记作δprobability。
[0132]
对于每个被试，每种地形图的空间相关性通过计算待测试地形图与模板地形图(前
‑
后及左
‑
右地形图)的空间皮尔逊相关系数得出。每名患者上与两个模板的相关系数的差值(δc)提示了与健康被试间的相似程度。
[0133]
空间相关性的每一个差异都对应着空间皮尔逊相关性，计算方法如下：
[0134][0135]
其中，δc是与两个模板间相关系数的差值，n为电极数目，i为各地形图上测得的电压值，v
ap
和v
lr
分别为在前
‑
后及左
‑
右模板上的测得的电压值，i为第i个电极。前
‑
后模板即前后地形图，左
‑
右模板即左右地形图。
[0136]
对应的，依照如下公式计算a
‑
p状态和l
‑
r状态之间的概率加权的空间相关系数差异δc
ρ
：
[0137][0138]
其中，ρ为给定地形图的出现概率(地形图a,b,c和d)，ρ
k
表示第k个地形图的出现概率，k为第k种地形图，地形图a、b、c、d的序号k分别为1、2、3、4。
[0139]
在一些实施例中，微状态参数还包括a
‑
p状态的出现频率occurrence
a
‑
p
、l
‑
r状态的持续时间duration
l
‑
r
、a
‑
p状态间转换率transition
a
‑
p
和l
‑
r状态间转换率transition
l
‑
r
。
[0140]
在脑状态分析中，对于4种地形图的概率，每一条件下组间的主效应使用多因素方差分析检验。各组内不同条件间的差异使用重复测量方差分析检验，组别(3个水平：健康对照组、微意识状态、无反应觉醒综合征)为组间变量，脑电特征参数和任务(3个水平：字、词、句)为组内变量。三组间的两两比较通过bonferroni校正的单因素方差分析检验。在分析随访患者时，使用弗里德曼检验分析患者首次和末次的脑电差异。使用卡方检验(fisher精确检验)检测分类和预测分析结果的统计显著性。所有的数据分布都被假定为正态分布，但未经正式测试。
[0141]
本发明相关研究使用独立合成的等时、4赫兹的中文单词序列构建了多层级语言结构，如图3a所示。听觉序列包括三个语言层级，即单音节字、二字词语和四字句子。单音节字以恒定的频率呈现(每个单字250毫秒)，这意味着对字、词和句的相应神经跟踪可以以不同的频率进行跟踪。
[0142]
本发明相关研究首先测试了自上而下的注意是否为对多层级语言结构脑电响应所必需。本发明相关研究招募了22名健康的人类受试者来完成一项注意任务。受试者要么注意到听觉刺激(注意条件)，即单字列表或句子序列，要么执行视觉任务，同时听觉刺激被呈现并忽略，如图3b所示。
[0143]
图3c是健康参与者在注意实验的四个条件下，试次间相位一致性的均值结果。其中上面的两张图表示在注意条件下的单侧配对t检验：t
字
‑
4hz
(21)＝10.11,p
字
‑
4hz
＝8
×
10
‑
10
；t
句
‑
1hz
(21)＝6.11,p
句
‑
1hz
＝2.3
×
10
‑6；t
句
‑
2hz
(21)＝7.26,p
句
‑
2hz
＝1.9
×
10
‑7；t
句
‑
4hz
(21)＝11.1,p
句
‑
4hz
＝1.4
×
10
‑
10
。下面的两张图表示在忽略条件下的单侧配对t检验：t
字
‑
4hz
(21)＝8.22,p
字
‑
4hz
＝2.67
×
10
‑8；t
句
‑
1hz
(21)＝4,p
句
‑
1hz
＝3.2
×
10
‑4；t
句
‑
2hz
(21)＝4.14,p
句
‑
2hz
＝2.3
×
10
‑4；t
句
‑
4hz
(21)＝8.58,p
句
‑
4hz
＝1.3
×
10
‑8。
[0144]
图3d是健康参与者在注意实验的四个条件下，注意和忽略对比结果。参考图3d所示，基于双样本双尾t检验：t
字
‑
4hz
(21)＝0.42,p
字
‑
4hz
＝0.678；t
句
‑
4hz
(21)＝1.58,p
句
‑
4hz
＝0.128,t
句
‑
2hz
(21)＝5.41,p
句
‑
2hz
＝2.3
×
10
‑5,t
句
‑
1hz
(21)＝2.66,p
句
‑
1hz
＝0.015。其中，浅色圆点代表个体，黑点代表平均值。错误条代表s.e.m.全版：n.s.,p>0.05；*,p<0.05；***,p<0.001。
[0145]
在注意和忽略条件下，本发明相关研究发现与基线相比，在字列表和句子条件下，试次间相位一致性(itpc)频谱中存在显著的4赫兹响应，如图3c所示。然而，注意转移到视觉刺激后，句子条件下1和2赫兹的试次间相位一致性值显著减弱，如图3d所示，注意对忽视的配对t检验结果为，p
1hz
＝0.015和p
2hz
＝2.3
×
10
‑5。因此，这些结果表明，在单词跟踪(4赫兹)的基础上存在加工的自动性，在较高层级的语言结构，即词和句(分别在2和1赫兹)的神经加工中存在部分的注意调节。
[0146]
基于这些结果，本发明相关研究假设意识障碍患者的残余意识可以通过言语跟踪响应的强度来反映，特别是对高级语言结构，即词和句(试次间相位一致性测量)的神经跟踪。为了验证这一假设，本发明相关研究检测了42名微意识状态患者、36名无反应觉醒综合征患者和47名健康对照组的大脑对句子序列的反应，患者详情见表1，患者筛选见图2。
[0147]
如图4a所示，在使用修订版昏迷恢复量表(crs
‑
r)和格拉斯哥昏迷量表(gcs)进行意识障碍程度判断后(修订版昏迷恢复量表判断后对微意识状态和无反应觉醒综合征进行分类)，在每次记录开始时首先记录5分钟的静息状态脑电图。在2分钟的休息后，呈现3个包含不同语言水平(字列表、词序列和句序列)的8分钟汉语刺激区块。
[0148]
图4b是根据图4a所示的研究流程在字、词、句子条件下的组平均试次间相位一致性结果。其中，数据来自健康对照组(n＝47)，微意识状态(n＝42)，无反应觉醒综合征(n＝36)，各组从上至下绘制。单侧配对t检验。结果如下：
[0149]
字条件：t
4hz
‑
健康组
(46)＝8.24,p
4hz
‑
健康组
＝1.3
×
10
‑
10
；t
4hz
‑
mcs
(41)＝5.52,p
4hz
‑
mcs
＝2.1
×
10
‑6；t
4hz
‑
uws
(35)＝3.78,p
4hz
‑
uws
＝5.8
×
10
‑4。
[0150]
词条件：t
4hz
‑
健康组
(46)＝8.78,p
4hz
‑
健康组
＝2.1
×
10
‑
11
；t
4hz
‑
mcs
(41)＝5.36,p
4hz
‑
mcs
＝
3.5
×
10
‑6；t
4hz
‑
uws
(35)＝3.87,p
4hz
‑
uws
＝4.5
×
10
‑4；t
2hz
‑
健康组
(46)＝7.25,p
2hz
‑
健康组
＝3.8
×
10
‑9；t
2hz
‑
mcs
(41)＝1.70,p
2hz
‑
mcs
＝0.097,t
2hz
‑
uws
(35)＝0.15,p
2hz
‑
uws
＝0.881。
[0151]
句条件：t
4hz
‑
健康组
(46)＝8.35,p
4hz
‑
健康组
＝9.1
×
10
‑
11
；t
4hz
‑
mcs
(41)＝5.40,p
4hz
‑
mcs
＝2.2
×
10
‑6；t
4hz
‑
uws
(35)＝3.93,p
4hz
‑
uws
＝3.8
×
10
‑4；t
2hz
‑
健康组
(46)＝6.62,p
2hz
‑
健康组
＝3.4
×
10
‑8；t
2hz
‑
mcs
(41)＝1.88,p
2hz
‑
mcs
＝0.068,t
2hz
‑
uws
(35)＝0.39,p
2hz
‑
uws
＝0.702；t
1hz
‑
健康组
(46)＝4.48,p
1hz
‑
健康组
＝4.9
×
10
‑5,t
1hz
‑
mcs
(41)＝0.58,p
1hz
‑
mcs
＝0.567,t
1hz
‑
uws
(35)＝
‑
0.61,p
1hz
‑
uws
＝0.546。
[0152]
图4c是根据图4a所示的研究流程对健康对照组(n＝47)、微意识状态患者(n＝42)和无反应觉醒综合征(n＝36)在三个任务水平上对分层语言结构个体被试的试次间相位一致性响应结果。在每个插图中，左边的点代表目标频率(1、2、4赫兹)下的个体被试的试次间相位一致性值，右边的点代表其相邻的个体平均值。实心黑点代表总平均值。n.s.,p>0.1；～,p<0.1；*,p<0.001；单侧配对t检验：准确的统计值见上述关于图4b的说明内容。
[0153]
上述结果显示，与健康对照组相比，从无反应觉醒综合征到微意识状态，脑电图试次间相位一致性强度逐渐增加，与修订版昏迷恢复量表量化的行为反应性增加水平相匹配。具体来说，如图4b左列3幅图和图4c所示，通过4赫兹试次间相位一致性测量的字级跟踪在健康对照组、微意识状态组和无反应觉醒综合征组中具有显著意义(p
4hz
‑
健康
＝1.3
×
10
‑
10
；p
4hz
‑
mcs
＝2.1
×
10
‑6；p
4hz
‑
uws
＝5.8
×
10
‑4；配对样本t检验)。如图4b中间列3幅图和图4c所示，2赫兹试次间相位一致性测量的词水平跟踪，在健康对照组有显著性，在微意识状态组边缘显著，在无反应觉醒综合征组没有显著性(p
2hz
‑
健康
＝3.8
×
10
‑9；p
2hz
‑
mcs
＝0.097；p
2hz
‑
uws
＝0.881；配对样本t检验)。如图4b右列3幅图和图4c所示，1赫兹试次间相位一致性测得的句子水平追踪在健康对照组有显著性，而在微意识状态组和无反应觉醒综合征组无显著性(p
1hz
‑
健康
＝4.9
×
10
‑5；p
1hz
‑
mcs
＝0.567；p
1hz
‑
uws
＝0.546；配对样本t检验)。
[0154]
图4d是根据图4a所示的研究流程在三个任务水平上个体患者的分层语言结构的试次间相位一致性反应结果。其中，每个条表示来自一个被试的反应。圆点表示显著性(精确p<0.05；单侧精确检验，目标频率下试次间相位一致性反应的统计显著性(精确p)是目标频率响应不同于零分布的概率，零分布由所有非目标频率上的反应组成)。
[0155]
值得注意的是，如图4b所示，尽管1或2赫兹的试次间相位一致性在微意识状态和无反应觉醒综合征组间无显著性差异，但如图4d所示，在个体水平上存在一些明显差异。即，11例微意识状态患者和4例无反应觉醒综合征患者在1或2赫兹下表现出显著的试次间相位一致性，这可能表明这些患者仍有意识。事实上，这15名患者中的6名(5个微意识状态和1个无反应觉醒综合征；40％)在脑电记录后100天的意识障碍程度判断有显著改善(结果预测也可参见分类结果)。
[0156]
大脑在休息和进行认知活动时有自发的规律地活动，这种动态模式被认为是意识的神经特征。因此，本发明相关研究评估了第二个假说，即残余意识可以通过监测大脑状态的动态模式来表征，因为这些大脑动态与不同的认知状态相关。为此，本发明相关研究量化了健康对照组和患者的大脑活动的空间和时间动态，在四种语言水平增加的条件下，通过检查头皮电位图(也称为“微状态”)的全局模式的特性(例如，发生概率、发生次数、持续时间和状态间转换率)实现。
[0157]
图5a
‑
5e是本发明相关研究获得的大脑状态的整体模式示意图。其中，图5a表示交
叉验证(cv)标准的平均准确度和平均全局解释方差(gev)随着大脑状态图的数量而变化，表明最佳的被试间聚类图数为4个。
[0158]
图5b是健康对照组在任务条件下的组平均脑状态图(在所有三种任务条件下平均，n＝47个被试)，按脑状态概率排序。颜色的深浅代表相对势分布。
[0159]
图5c是四种情况下三组四张地形图的概率分布。多变量方差分析：静息，f(6,200)＝5.176,p＝5.7
×
10
‑5；字，f(6,240)＝13.543,p＝3.1
×
10
‑
13
；词，f(6,240)＝14.258,p＝6.9
×
10
‑
14
；句，f(6,240)＝12.56,p＝2.6
×
10
‑
12
。线条表示平均值，阴影区表示s.e.m.。
[0160]
图5d是每个组和条件的a
‑
p和l
‑
r地形图的δcρ(概率加权空间相关差值)。单因素方差分析，bonferroni校正：静息，p
健康组
‑
mcs
＝3.7
×
10
‑
11
,p
健康组
‑
uws
＝2.4
×
10
‑9；字,p
健康组
‑
mcs
＝2.9
×
10
‑
19
,p
健康组
‑
uws
＝3.8
×
10
‑
22
；词,p
健康组
‑
mcs
＝2.1
×
10
‑
15
,p
健康组
‑
uws
＝9.4
×
10
‑
21
,p
mcs
‑
uws
＝0.037；句,p
健康组
‑
mcs
＝1.7
×
10
‑
15
,p
健康组
‑
uws
＝9.9
×
10
‑
22
,p
mcs
‑
uws
＝0.014。浅色圆点代表个体。黑色圆点代表平均值。错误条代表s.e.m.。
[0161]
图5e是微意识状态和无反应觉醒综合征的δcρ的比较。这种差异与从静息状态到句子条件的语言层级结构很好地匹配。折线表示各情况下患者组间的统计学显著性。单因素方差分析，bonferroni校正：p
静息
＝1,p
字
＝0.33,p
词
＝0.037,p
句
＝0.014.panels c
‑
e:n
健康组
‑
静息
＝34,n
健康组
‑
任务
＝47,n
mcs
‑
静息
＝41,n
mcs
‑
任务
＝42,n
uws
‑
静息
＝30,n
uws
‑
任务
＝36。全版：n.s.,p>0.05；*,p<0.05；***,p<0.001。
[0162]
如图5a所示，群体水平聚类识别出四种不同群体和条件的最优聚类，达到了最高的交叉验证标准，解释了约80％的变化。
[0163]
如图5b所示，健康对照组四张状态图的空间构型与以往研究中描述的四张状态图高度一致。然后，本发明相关研究根据健康对照组在静息状态下大脑状态出现的概率对四组图进行标记和排序。具体来说，如图5b所示，状态图a为额中央最大值，状态图b为对称的额枕朝向，状态图c为左枕朝向右额，状态图d为右枕朝向左额。
[0164]
图6是健康对照组和患者在所有四种任务条件下的大脑状态图。被试的数量：n
健康
‑
静息
＝34,n
健康
‑
任务
＝47,n
mcs
‑
静息
＝41,n
mcs
‑
任务
＝42,n
uws
‑
静息
＝30,n
uws
‑
任务
＝36。上栏：从健康对照组中获得的前
‑
后(a
‑
p)和左
‑
右(l
‑
r)模板图。底部三栏：每个条件下每个组的原始四张图(图a、b、c、d)。
[0165]
同时使用脑电图和功能磁共振成像记录的研究表明，大脑状态a和b与注意和突显网络更密切相关，因为它们对应的血氧水平依赖(bold)激活位于前扣带皮层和顶叶额区，c和d状态与听觉和视觉感觉网络有关，因为它们对应的血氧水平依赖信号位于双侧颞区和外纹视觉区。本发明相关研究据此预测，意识水平越高，高水平认知神经网络即图a和b(如图5b所示，前
‑
后图，定义为a
‑
p状态)激活的可能性就越大。与此同时，本发明相关研究预测，意识减退将涉及更低层级的感觉区域，对应于图c和d(如图5b所示，左
‑
右图定义为l
‑
r状态)。如图5c所示，多变量方差分析(manova)显示，对于这四种情况，健康对照显示出a
‑
p状态高概率且l
‑
r状态低概率的模式。患者组显示出了相反的模式，低概率出现a
‑
p状态，高概率出现l
‑
r状态。
[0166]
本发明相关研究进一步检验了微意识状态和无反应觉醒综合征患者间脑电微状态动态特征的差异。对于每个患者，本发明相关研究计算了a
‑
p和l
‑
r状态之间的概率加权的空间相关系数差异δcρ。这种差异反映了患者组的图与健康对照组的模板图在空间上的
相似性，并作为残余意识的指标。
[0167]
如图5d和5e所示，本发明相关研究发现，随着语言层级的增加，微意识状态组和无反应觉醒综合征组之间的δcρ的差异逐渐增大，从静息至字、词、句条件。其中，如图5e所示，在词和句水平上(不包括静息和字水平)，微意识状态组均显著高于无反应觉醒综合征组(p
词语
＝0.037；p
句子
＝0.014；单因素方差分析，bonferroni校验)。这表明a
‑
p状态(额顶叶网络)的可能性增加，l
‑
r状态(感觉网络)的可能性减少。此外，微意识状态和无反应觉醒综合征在词和句条件下δcρ的差异显著大于静息条件和字条件下的差异(词对字，t76＝2.29，p＝0.03；句对字，t76＝3.14，p＝0.002；双样本双尾t检验)。因此，正值且较高的δcρ可能表征了残留意识。
[0168]
进一步地，本发明相关研究研究了状态的概率差异是由于持续时间duration(状态保持稳定的时间)还是由于每种状态出现的频率occurence(在一秒钟内出现多少次该状态)。
[0169]
图7a
‑
7f是本发明的分析装置根据脑电信号获得的大脑状态图的持续时间和发生次数。其中，图7a所示为持续时间。其中，左版(l
‑
r)：健康对照组l
‑
r状态的持续时间(n
静息
＝34,n
任务
＝47)，微意识状态患者(n
静息
＝41,n
任务
＝42)，无反应觉醒综合征患者(n
静息
＝30,n
任务
＝36)。单因素方差分析，bonferroni校正：静息，p
健康组
‑
mcs
＝5.6
×
10
‑
10
,p
健康组
‑
uws
＝5.8
×
10
‑
10
,p
mcs
‑
uws
＝1；字,p
健康组
‑
mcs
＝2.7
×
10
‑8,p
健康组
‑
uws
＝8.2
×
10
‑
13
,p
mcs
‑
uws
＝0.083；词,p
健康组
‑
mcs
＝1.1
×
10
‑8,p
健康组
‑
uws
＝1.05
×
10
‑
14
,p
mcs
‑
uws
＝0.016；句,p
健康组
‑
mcs
＝1.1
×
10
‑9,p
健康组
‑
uws
＝1.1
×
10
‑
15
,p
mcs
‑
uws
＝0.017。方框表示iqr，中心点表示中间值，盒须表示1.5
×
iqr。圆点表示异常值。右版(随访)：恢复患者的最初(圆)和最终(实)脑电记录l
‑
r状态的持续时间(恢复：n
任务
＝7,n
任务
＝8)和未恢复患者的持续时间(未恢复：n
任务
＝5,n
任务
＝7)。线条(实线：+ve；虚线：
‑
ve)表示个体被试最初和最终的脑电记录。弗里德曼测试：静息，χ
2恢复
＝3.57,p
恢复
＝0.059,χ
2未恢复
＝1.8,p
未恢复
＝0.18；字,χ
2恢复
＝8.0,p
恢复
＝0.005,χ
2未恢复
＝0.14,p
未恢复
＝0.705；词,χ
2恢复
＝8.0,p
恢复
＝0.005,χ
2未恢复
＝3.57,p
未恢复
＝0.059；句,χ
2恢复
＝8.0,p
恢复
＝0.005,χ
2未恢复
＝0.14,p
未恢复
＝0.705。
[0170]
图7b是四种条件下微意识状态组和无反应觉醒综合征组的l
‑
r状态持续时间的比较。微意识状态组和无反应觉醒综合征组之间l
‑
r状态持续时间差异的增加与语言层级相平行。折线表示各条件下l
‑
r状态持续时间组间差异的统计显著性。
[0171]
图7c是比较四种条件下恢复患者与未恢复患者最初和最终记录l
‑
r状态持续时间的差异。
[0172]
图7d
‑
7f是a
‑
p状态的发生，格式与图7a
‑
7c相同。其中，图7d和7e所示为a
‑
p差异，单因素方差分析，bonferroni校正：静息,p
健康组
‑
mcs
＝1.1
×
10
‑
12
,p
健康组
‑
uws
＝1.2
×
10
‑
11
,p
mcs
‑
uws
＝1；字,p
健康组
‑
mcs
＝6.1
×
10
‑
15
,p
健康组
‑
uws
＝7.1
×
10
‑
19
,p
mcs
‑
uws
＝0.156；词,p
健康组
‑
mcs
＝3.4
×
10
‑
15
,p
健康组
‑
uws
＝8.4
×
10
‑
21
,p
mcs
‑
uws
＝0.028；句,p
健康组
‑
mcs
＝3.6
×
10
‑
16
,p
健康组
‑
uws
＝5.4
×
10
‑
21
,p
mcs
‑
uws
＝0.063。图7d和7f所示为随访差异，图7f为图7d中四张子图随访栏的汇总，弗里德曼测试：静息,χ
2恢复
＝3.57,p
恢复
＝0.059,χ
2未恢复
＝0.2,p
未恢复
＝0.655；字,χ
2恢复
＝8.0,p
恢复
＝0.005,χ
2未恢复
＝1.29,p
未恢复
＝0.257；词,χ
2恢复
＝8.0,p
恢复
＝0.005,χ
2未恢复
＝1.29,p
未恢复
＝0.257；句,χ
2恢复
＝8.0,p
恢复
＝0.005,χ
2未恢复
＝0.14,p
未恢复
＝0.705。全版:n.s.,p>0.05；*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001。
[0173]
根据本发明的研究结果，如图7a和7b所示，在词和句条件下，微意识状态组和无反应觉醒综合征组的概率差异可归因于微意识状态组对于无反应觉醒综合征组，l
‑
r状态持续时间较短，被认为反映了感觉网络(p
词组
＝0.016；p
句子
＝0.017；单因素方差分析，bonferroni校验)，如图7d和7e所示，a
‑
p状态出现的频率较高，这与额顶叶网络有关(p
词组
＝0.028；p
句子
＝0.063；单因素方差分析，bonferroni校验)。重要的是，如图7b和7e所示，微意识状态组和无反应觉醒综合征组间显著性差异的增加与条件语言水平的增加相匹配。
[0174]
图8是本发明的分析装置根据脑电信号获得的大脑状态图的持续时间和发生次数。其中，第一行a为健康对照组(n
静息
＝34,n
任务
＝47)，微意识状态组(n
静息
＝41,n
任务
＝42)以及无反应觉醒综合征组(n
静息
＝30,n
任务
＝36)在四种任务条件下的a
‑
p状态持续时间。注意，三组之间没有差异。方框表示iqr，中心点表示中间值，盒须表示1.5
×
iqr。圆点表示异常值。
[0175]
第二行b为健康对照组、微意识状态组以及无反应觉醒综合征组在四种任务条件下的l
‑
r状态的发生次数参数。三组之间没有差异。
[0176]
第三行c为健康对照组(浅灰色轮廓圆环；n
静息
＝34,n
任务
＝47)，恢复患者(+ve，浅色圆点；n
静息
＝11,n
task
＝19)，未恢复微意识状态患者(
‑
ve mcs，深灰色轮廓圆环；n
静息
＝30,n
任务
＝23)和未恢复无反应觉醒综合征患者(
‑
ve uws，深色圆点；n
静息
＝30,n
任务
＝36)在四种条件下的持续时间。单因素方差分析，bonferroni校正：健康vs.+ve，p
静息
＝0.001,p
字
＝0.018,p
词
＝0.013,p
句
＝0.008；+ve vs.
‑
ve mcs,p
字
＝0.012,p
词
＝0.009,p
句
＝0.002。
[0177]
第四行d为健康对照组、恢复患者、未恢复微意识状态患者和未恢复无反应觉醒综合征患者的a
‑
p状态发生情况。单因素方差分析，bonferroni校正：健康vs.+ve,p
静息
＝6.8
×
10
‑5,p
字
＝8.1
×
10
‑7,p
词
＝5.7
×
10
‑7,p
句
＝1.8
×
10
‑7；+ve vs.
‑
ve mcs,p
字
＝0.046,p
p词
＝0.048,p
句
＝0.026。
[0178]
在第三行和第四行中，浅色圆点代表个体。黑色圆环代表平均值。错误条代表s.e.m。
[0179]
在整个图8全版中：*,p<0.05；**,p<0.01；***,p<0.001。
[0180]
根据图8所示，a
‑
p状态持续时间和l
‑
r状态出现时间均无显著性差异。
[0181]
如果图的持续时间和/或发生确实反映了患者残余意识的强度，本发明相关研究应该观察患者恢复前后的相应变化。在有多次脑电记录的受试者子集中(54名患者中12名做了多次静息状态记录，60名患者中15名做了多次语言任务记录)，随着恢复，如图7a和7c所示，l
‑
r状态的持续时间变短，如图7d和7f所示，a
‑
p状态的出现增加。如图7a、7c、7d、7f所示，这种变化在未恢复的患者中没有观察到。健康对照组、恢复期和非恢复期微意识状态和无反应觉醒综合征患者a
‑
p状态的持续时间和l
‑
r状态的发生次数的分布如图8所示。
[0182]
为排除两组患者间状态空间图式的不同源自脑损伤不同的可能性，本发明相关研究分析了从数据库中获得的27名脑损伤患者(17名微意识状态和10名无反应觉醒综合征)，他们在脑电记录的当天接受过结构性磁共振成像扫描。
[0183]
在脑电记录当天，采集了27名患者的磁共振(mri)结构像(16名男性，平均年龄44.6岁；9至68岁)。mri数据使用3t(21例，siemens magnetom verio,germany,using turbo spin
‑
echo sequence)或1.5t(6例，ge signa excite twinspeed zoom,usa,using a fast spin
‑
echo sequence)磁共振扫描仪采集。在检查结构像对比度、头动以及损伤检测可靠性
等指标后，本发明相关研究在21名患者的t2w1像、4名患者的flair像和2名患者的t1w1像上确定了脑损伤位点，并在医生配合下提取出损伤区域，体积以区域内全部体素的总和乘以体素大小计算。本发明相关研究进一步计算了δcρ和损伤体积之间的皮尔逊相关。使用matlab(2017b，美国mathworks公司)以及itk
‑
snap(版本号：3.8)对磁共振成像数据进行分析。
[0184]
图9a
‑
9i是本发明相关研究获得的脑损伤体积与δcρ的相关分析结果。其中，图9a为微意识状态(n＝17)和无反应觉醒综合征(n＝10)患者脑损伤体积的对比。黑点和错误条分别代表平均值和s.e.m。t
25
＝0.64,p＝0.53，双样本双尾t检验。
[0185]
图9b为在三个任务条件下脑损伤体积与δcρ的相互关系。皮尔逊相关检验(双尾)，n
mcs
＝17，n
uws
＝10.
[0186]
图9c为患者示例(患者7)：没有脑损伤的中风患者的核磁共振数据和图。
[0187]
图9d为患者示例(患者17)：大程度创伤性脑损伤患者的核磁共振数据和图。
[0188]
图9e为没有脑损伤的中风患者和创伤性脑损伤的患者δprobability的比较，如图9c和9d所示。p1：患者7，p2：患者17。
[0189]
图9f为δcρ；格式与图9e相同。
[0190]
图9g为脑损伤的中风患者的核磁共振数据和图(示例患者，患者2)。左边方框表示在未恢复状态下的第一次脑电记录。右边方框表示恢复状态下的最后一次脑电记录。
[0191]
图9h为患者2在第一次未恢复状态下的脑电记录与最后一次恢复状态下的脑电记录的δprobability比较。
[0192]
图9i为δcρ，与图9h相同格式。w：字，p：词，s：句。f：最初记录，l：最终记录。每张图下的百分比表示每张图出现的概率。
[0193]
结果显示，如图9a所示，微意识状态和无反应觉醒综合征患者的损伤体积无显著差异，如图9b所示，脑损伤体积与δcρ在三个任务水平上均无显著相关。例如，如图9c所示，无脑损伤的患者07的δcρ值较低，如图9d所示，而脑损伤大的患者17的δcρ值相对较高。此外，如果本发明相关研究假设脑损伤的大小在恢复期不会发生显著变化，那么观察到的恢复期前后的空间图变化，如图7a
‑
7f所示，也有助于排除用空间图测量的大脑状态纯粹反映潜在脑损伤的可能性。例患者(id:2)的空间图变化如图9g
‑
9i所示。
[0194]
在一些实施例中，图1中所示的分析装置130中包括线性辨别分析分类器，该线性辨别分析分类器的输入为特征参数，该线性辨别分析分类器的输出为受试者的意识障碍程度。
[0195]
在一些实施例中，受试者的意识障碍程度包括微意识状态和无反应觉醒综合征。
[0196]
被试的组间区分采用二分类方式。由于有3组被试(健康对照组、微意识状态患者、无反应觉醒综合征患者)，在每个任务下的每个目标频率上进行两两配对的线性辨别分析分类训练，解码实现如下：1)输入特征为脑电各通道的257个试次间相位一致性值；2)每次比较中(比较两组被试在某任务条件下某频率的试次间相位一致性值)，随机选取4/5的被试归为训练集，剩余1/5为测试集；3)对训练集进行5重交叉验证，也就是说，对于每重，分类适合4/5的被试，并在1/5的训练集上验证；4)最后，基于独立测试集的概率分类，将接收者操作特征曲线下面积(auc,area under the received operative curve)之和作为分类器的性能；5)步骤2至4重复100次，在以每种条件下的每个频率下得出这两组的平均接收的操
作特征曲线下面积。
[0197]
接着，本发明相关研究对所有可用电极的1、2和4赫兹试次间相位一致性应用多变量模式分析来对患者组进行分类(线性判别分析)。
[0198]
图10是被试的组间采用线性辨别分析的结果。其示出了使用1、2和4赫兹的相位一致性线性辨别分析下多元模式分析的解码性能。单尾t检验，与0.5相比：微意识状态对无反应觉醒综合征，t
字
‑
4hz
(99)＝
‑
4.31,p
字
‑
4hz
＝0.99998；t
词
‑
4hz
(99)＝2.75,p
词
‑
4hz
＝3.6
×
10
‑3,t
词
‑
2hz
(99)＝
‑
2.75,p
词
‑
2hz
＝0.996,t
句
‑
4hz
(99)＝6.52,p
句
‑
4hz
＝1.5
×
10
‑9,t
句
‑
2hz
(99)＝4.8,p
句
‑
2hz
＝2.4
×
10
‑6,t
句
‑
1hz
(99)＝2.02,p
句
‑
1hz
＝0.029；健康对微意识状态，t
字
‑
4hz
＝17.63,p
字
‑
4hz
＝1.3
×
10
‑
32
,t
词
‑
4hz
(99)＝17.45,p
词
‑
4hz
＝2.8
×
10
‑
32
,t
词
‑
2hz
(99)＝30.04,p
词
‑
2hz
＝7.6
×
10
‑
52
,t
句
‑
4hz
(99)＝17.25,p
句
‑
4hz
＝6.7
×
10
‑
32
,t
句
‑
2hz
(99)＝38.61,p
句
‑
2hz
＝8.7
×
10
‑
62
,t
句
‑
1hz
(99)＝6.31,p
句
‑
1hz
＝4
×
10
‑9；健康对无反应觉醒综合征，t
字
‑
4hz
(99)＝23.75,p
字
‑
4hz
＝5.6
×
10
‑
43
,t
词
‑
4hz
(99)＝25.79,p
词
‑
4hz
＝5
×
10
‑
46
,t
词
‑
2hz
(99)＝31.06,p
词
‑
2hz
＝3.8
×
10
‑
53
,t
句
‑
4hz
(99)＝31.25,p
句
‑
4hz
＝2.2
×
10
‑
53
,t
句
‑
2hz
(99)＝34.71,p
句
‑
2hz
＝1.6
×
10
‑
57
,t
句
‑
1hz
(99)＝17.36,p
句
‑
1hz
＝4.1
×
10
‑
32
。方框表示四分位数范围(iqr)，中央条形表示中间值，盒须表示1.5
×
iqr。“+”符号表示异常值。水平虚线表示随机水平。全版：n.s.,p>0.1；～,p<0.1；*,p<0.05。
[0199]
图10显示了对患者组的成功解码。即使是微意识状态组和无反应觉醒综合征组也有明显的区别，尤其是在听句子序列的时候。
[0200]
本发明的研究首先使用分类分析鉴定了被试个体的意识状态。用于分类分析的数据集采取了如下的数据剔除标准：1)患者意识障碍病程短于3个月；2)患者在此前120天内接受过深部电刺激(dbs,deep brain stimulation)治疗；3)患者由于其它的不可预期疾病(如肺部感染)导致意识状态不稳定。最终使用到的数据集包含47名健康人，31名微意识状态患者及30名无反应觉醒综合征患者。这些特征组合用于训练三分类线性辨别分析分类器来区分健康对照组、微意识状态患者和无反应觉醒综合征患者。在使用所有三个层级的语言任务的脑电指标时，总共有893种可能的特征组合(句条件包含3个试次间相位一致性指标和6个大脑状态指标，产生29‑
1＝511个特征组合；词和字条件分别产生255个和127个特征组合)。对于每个分类，为了避免模型过拟合，在893个特征组合中只选择一个提交给模型。所有步骤都经过交叉验证(留一法)。正则化分类器首先在每个任务中搜索最优特征组合，然后计算每个个体被试的分类概率。为了避免模型过拟合，在最终的线性辨别分析中只输入选定的特征组合。用正则化的线性辨别分析估计协方差矩阵。交叉验证依赖于留一法方式，有108种排列。考虑到线性辨别分析分类中不等类别大小的偏倚效应，本发明相关研究对类别大小不依赖不均匀先验概率，而假设所有类别都有相同数量的样本。为了与无反应觉醒综合征患者数量匹配，分类时随机选择了29名健康人和29名微意识状态患者，该置换步骤重复了2000次。对于每个特征组合的模型拟合，分类的准确率在2000个排列上取平均值。分类的平均精度允许本发明相关研究确定最优特征组合。单个被试在最佳特征值组合下，通过2000次置换得到的最大概率作为其分类的最终结果。
[0201]
本发明相关研究对大脑活动的多种测量使本发明相关研究从群体层面的分析转向尝试个性化的判断和预测。本发明相关研究首先做了一个三分类的线性辨别分析分类器，为留一交叉验证，用于判断个体被试，被试为健康人、至少有3个月的意识障碍的微意识
状态和无反应觉醒综合征患者。分类器的输入是多个脑电图测量值，包括试次间相位一致性(3个特征：在1、2和4赫兹下的试次间相位一致性值)和大脑活动的全局动态模式(6个特征：a
‑
p状态和l
‑
r状态的差值δprobability、a
‑
p状态和l
‑
r状态之间的概率加权的空间相关系数差异δcρ、a
‑
p状态的出现频率occurrence
a
‑
p
、l
‑
r状态的持续时间duration
l
‑
r
、a
‑
p状态间转换率transition
a
‑
p
和l
‑
r状态间转换率transition
l
‑
r
)。
[0202]
图11a
‑
11f是本发明的分析装置根据特征参数获得受试者的意识障碍程度的相关图示。其中，图11a表示利用多种脑电特征进行分类和预测的程序流程。如图11a所示，采用正则化的分类器首先在每个任务内搜索最优的特征组合，计算每个被试的分类概率。为了避免模型过拟合，在最终的线性辨别分析中只输入选定的特征组合。所有步骤都经过了交叉验证(留一法)。
[0203]
图11b表示线性辨别分析生成的判断意识分类的混淆矩阵。该分类器根据从句子任务中提取的脑电指标进行训练。饼状图显示了患者的意识障碍程度判断与结果之间的不匹配。
[0204]
图11c表示采用修订版昏迷恢复量表总分进行结果预测。卡方检验：auc＝70％,χ2＝7.2,p＝0.016,准确率＝74％。
[0205]
图11d表示使用修订版昏迷恢复量表总分评估模型的预后有效性。该分类器在38例患者的数据集上进行交叉验证训练，然后在25例患者的新数据集上测试泛化能力。卡方检验：auc＝31％,χ2＝4.6,p＝0.049,准确率＝28％。其中，该38例患者为图2中数据集2016.7
‑
2018.10经过一系列筛选之后所获得的38名患者，其中15条结果为阳性，23条结果为阴性。同时结合图11a所示，该38名患者为“为预测”的15名+ve与23名
‑
ve的患者之和。
[0206]
关于包括该25例患者的新数据集，本研究采用了2018年10月至2019年6月间采集的另一个独立数据集，包括25次采集，其中微意识状态有12例，无反应觉醒综合征有13例；13名男性，平均年龄39.9岁，年龄范围在18至69岁之间。该独立数据集中所招募患者的详细信息见表3。
[0207]
表3：2018
‑
2019年招募的新收集患者的详细人口学和临床信息
[0208]
[0209][0210]
临床研究还在本地社区招募了61名健康被试，用于实验对照(20名男性，平均年龄31.3岁，年龄范围在22至65岁之间)。通过数据质量测试的静息状态数据有34例(8名男性，平均年龄25.8岁，年龄范围在22至50岁之间)，任务状态数据有47例(17名男性，平均年龄31.1岁，年龄范围在22至58岁之间)。
[0211]
图11e表示使用脑电进行结果预测的性能(左版，卡方检验：auc＝77％,χ2＝11.5,p＝9.2
×
10
‑4,准确率＝76％)以及个体患者预测结果与实际结果的比较(右版)。高于阈值(灰色线，预测得分＝0.1)的点、菱形代表预测阳性结果的患者(+ve)，其他代表预测阴性结果的患者(
‑
ve)。
[0212]
图11f表示基于脑电的模型的预后有效性。分类器在原始数据集上进行训练，并推广到包括上述的25例患者数据的新数据集。卡方检验：auc＝80％,χ2＝8.8,p＝0.005,准确率＝80％。图11f与11e格式相同。g：组；ω：标准化系数。
[0213]
图11a、11d、11f中所涉及的数据，以及图14a至14e的右栏均为新数据集。
[0214]
图11b给出了线性辨别分析产生的混淆矩阵。以δcρ、transition
a
‑
p
、itpc
1hz
、itpc
2hz
为输入脑电图特征的句子条件分类效果最好。使用卡方检验来估计分类器的性能，表明分类效果显著(χ2＝95.84,p＝7.6
×
10
‑
20
,准确率＝75％)。该解码器对健康对照组、微意识状态和无反应觉醒综合征患者的分类准确率分别为89％、58％和70％，均远高于33％的随机水平。
[0215]
图12a和12b是使用支持向量机的判断与预后结果表现。其中，图12a表示交叉验证支持向量机生成的判断意识分类混淆矩阵。句子任务使用的特征组合是[δcρ+duration
l
‑
r
+occurrence
a
‑
p
+itpc
1hz
+itpc
2hz
+itpc
4hz
]。
[0216]
图12b表示使用最佳特征组合的支持向量机分类器对训练数据进行结果预测的性能。左：使用脑电对38条脑电记录的结果预测的准确性(15个结果阳性患者)。右：个体预测和真实结果的比较。虚线左侧为无反应觉醒综合征患者，右侧为微意识状态患者。高于阈值的点(灰色线，预测得分＝0.3)代表预测的阳性结果，而其他代表预测的阴性结果。实际结果阴性的患者用浅色圆点标记，实际结果阳性的患者用浅色菱形标记，实际结果为完全清醒的患者用带实线菱形标记。使用的特征组合：字条件：[δprobability+duration
l
‑
r
+transition
a
‑
p
]，词条件：[δprobability+occurrence
a
‑
p
+duration
l
‑
r
+transition
l
‑
r
+itpc
4hz
]，句条件：[occurrence
a
‑
p
+duration
l
‑
r
+transition
l
‑
r
+itpc
1hz
+itpc
2hz
]。
[0217]
参考图12a所示，支持向量机(svm)验证了该算法的高解码精度，对健康对照组、微意识状态和无反应觉醒综合征患者的准确率分别为96％、65％和73％。
[0218]
虽然有一定比例的无反应觉醒综合征患者被归为微意识状态患者(30％，9/30)，但很有可能这些患者有一定程度的意识，而在行为评估中不能利用修订版昏迷恢复量表检测到。值得注意的是，与修订版昏迷恢复量表分类器和脑电图分类器都同意判断为无反应觉醒综合征的患者相比(9.5％,2/21)，可能被误诊的无反应觉醒综合征患者有更大的比例(33.3％，3/9)出现积极结果(在脑电记录后完全唤醒或表现出行为提升)。相反，该分类器也判断了部分微意识状态患者为无反应觉醒综合征(31例中有12例)。与通过修订版昏迷恢复量表和脑电测量判断为微意识状态的患者(44.4％，18/8)相比，可能被误诊的微意识状态患者中有较低比例(25％，12/3)出现积极结果。然而，本发明相关研究应该注意到，这些组的患者数量可能太少，不足以对这些比例的组间差异进行统计分析。
[0219]
图13是本发明另一实施例的评估意识障碍程度的系统的框图。参考图10所示，该实施例的系统101与图1所示的系统100的区别在于，该系统101出了包括语言发生器110、脑电图测量仪120和分析装置130之外，还包括预测装置140。
[0220]
在一些实施例中，特征参数还包括试次间相位一致性itpc，预测装置140的输入为试次间相位一致性和微状态参数中的一个或多个，预测装置的输出为阳性结果或阴性结果，阳性结果表示受试者的意识障碍具有恢复倾向，阴性结果表示受试者的意识障碍不具有恢复倾向。
[0221]
在一些实施例中，当刺激语音为字刺激语音时，预测装置140的输入包括：微状态参数中的a
‑
p状态和l
‑
r状态的差值δprobability，以及a
‑
p状态的出现频率occurrence
a
‑
p
；当刺激语音为词刺激语音时，预测装置140的输入包括：微状态参数中的a
‑
p状态的出现频率occurrence
a
‑
p
，以及试次间相位一致性itpc；当刺激语音为句刺激语音时，
预测装置140的输入包括：微状态参数中的a
‑
p状态和l
‑
r状态之间的概率加权的空间相关系数差异δcρ，以及a
‑
p状态的出现频率occurrence
a
‑
p
。
[0222]
以下结合附图详细说明该实施例的系统101以及相关的研究过程。
[0223]
为预测患者预后，本发明相关研究选择了脑电记录100天后有行为随访的患者入组。使用本发明的预测装置140对这些患者的恢复倾向进行预测。每名患者均被标记为阳性或阴性结局。患者的意识障碍程度判断按照意识程度可递进划为uws/vs、mcs
‑
、mcs+及emcs四类。阳性结果定义为随访时的意识障碍程度判断有所递进，阴性则为保持或回退。预测分析使用了38名患者的数据，其中15名阳性(10例mcs，5例uws)，他们在后续测量中完全觉醒或表现出明显改善的行为迹象、23名阴性(7例mcs，16例uws)。同样，意识状态分类的过程也被用来对个体的结果进行分类。采用三分类的方式(健康对照组、阳性结果患者及阴性结果患者)进行，对应的标准化系数(ω)为1(健康对照组)、0.5(阳性结果)和0(阴性结果)。研究对最佳特征值组合条件下得到的分类概率(p)进行了标准化，随后将其加权平均作为该测试条件下的预测分数(φ＝∑p
·
ω)。因预测分数在单个被试的不同任务条件下有一定波动，最后对3个任务条件下的预测分数进行了平均。
[0224]
本发明还对预测装置140的泛化能力进行了验证。外部有效性(泛化能力)使用另一个独立样本开展(25名患者)，包含了15名阳性结果患者(5例mcs，10例uws)、10名阴性结果患者(7例mcs，3例uws)，如图11d、11f以及图14a
‑
14e所示。首先在38例患者的数据集上进行交叉验证训练，然后在25例患者的新数据集上测试用于结果预测的脑电指标线性辨别分析分类器。使用行为特征：修订版昏迷恢复量表总分和6个分量表进行了类似的结果预测和概括分析程序(1,听觉[0
‑
4]；2,视觉[0
‑
5]；3,运动[0
‑
6]；4,言语运动[0
‑
3]；5,交流[0
‑
2]；6,觉醒[0
‑
3])。对于修订版昏迷恢复量表总分分类器，本发明相关研究还通过使用测试数据集的洗牌结果标签重复相同的泛化100次来计算机会性能。
[0225]
图14a
‑
14e是基于脑电和昏迷恢复量表的分类器判断和结果预测的比较结果。分类模型(线性辨别分析)在前38名患者身上进行交叉验证训练(左)，然后在25名患者的新数据集(右)上进行测试(没有再训练)。
[0226]
图14a表示使用修订版昏迷恢复量表总分进行意识障碍程度判断的表现。左：修订版昏迷恢复量表评分(总分)对结果预测的表现。右：该模型的泛化检验。
[0227]
图14b表示使用修订版昏迷恢复量表视觉分量表进行意识障碍程度判断的表现。左：修订版昏迷恢复量表评分最佳特征(视觉分量表)对结果预测的表现。右：该模型的泛化检验。
[0228]
图14c表示在字条件下(7个特征：1个试次间相位一致性和6个微状态)，使用脑电记录的模型预测性能表现。左：最优特征组合为δprobability+occurrence
a
‑
p
。右：该模型的泛化检验。
[0229]
图14d表示使用修订版昏迷恢复量表进行意识障碍程度判断的表现，此处使用与脑电模型相同数量的特征。左：最优特征组合为视觉和觉醒分量表。右：该模型的泛化检验。
[0230]
图14e表示使用标准线性辨别分析而没有特征选择，在字条件下使用所有7个特征的脑电和修订版昏迷恢复量表的结果预测性能的比较(总分和6分项分：听觉、视觉、运动、言语运动、交流和觉醒)。在其他两个任务条件下使用脑电记录的泛化(词:auc＝89％,χ2＝13.1,p＝5.5
×
10
‑
4,准确率＝84％；句:auc＝93％,χ2＝13.1,p＝5.5
×
10
‑
4,准确率＝
84％；卡方检验)与在字条件下的结果相似。
[0231]
如图14e所示，在不寻找最优特征组合的情况下，对利用线性辨别分析对脑电和修订版昏迷恢复量表评分结果预测及其泛化的直接比较也进行了检验。
[0232]
训练分类器的输入特征是脑电或修订版昏迷恢复量表(总分和6个分量表)指标的值。每个被试(样本)对应的标签要么是结果阳性，要么是阴性。在所有的任务条件下，本发明相关研究使用5重交叉验证，随机抽取样本，按标签分类分层。
[0233]
本发明相关研究绘制了预测得分的roc曲线，进行了曲线下面积测量，用于估计单任务和任务均值预测结果的能力。预测结果的最佳阈值由roc曲线上灵敏度和特异度之和最大的点确定。标准化后对应的预测阈值为0.1，参考图11e、11f所示。预测得分高于阈值的患者被确定为阳性预后。将患者的预测标签与随访判断的实际结果进行比较，计算预测准确率。
[0234]
本发明相关研究也检查了脑电图记录是否可以预测个别病人随后的意识恢复。38例多次测量的患者被纳入本分析。根据确诊意识障碍6个月后的修订版昏迷恢复量表总分，其中15例患者预后结果为阳性，表示+ve(患者选择见图2)。本发明相关研究使用与上述相同的交叉验证方法来构建线性辨别分析分类器，这次的目的是分离15个结果阳性和23个结果阴性的患者。参考图11c所示，结果显示，修订版昏迷恢复量表总分能部分预测结果(auc＝70％,χ2＝7.2,p＝0.016,卡方检验)。参考图11e，利用脑电测量值进行预测效果较好(auc＝77％，χ2＝11.5，p＝9.2
×
10
‑4，卡方检验；图11e左；敏感度：脑电对比修订版昏迷恢复量表，p＝0.07，mcnemar检验)。最好的脑电图预测能力是通过字、词和句条件的平均表现获得的，其敏感度为87％，特异性为70％，从而正确预测15个结果阳性患者中的13个和23个结果阴性患者中的16个。
[0235]
本发明还包括一种意识障碍恢复倾向的预测方法，包括以下步骤：
[0236]
步骤s1：对受试者施加刺激；
[0237]
步骤s2：记录受试者的脑电信号；以及
[0238]
步骤s3：从脑电信号中提取特征参数，并根据特征参数预测受试者的意识障碍是否具有恢复倾向。
[0239]
在一些实施例中，步骤s3中所提取的特征参数包括试次间相位一致性和微状态参数中的一个或多个。
[0240]
可以采用图13中所示的语言发生器110执行步骤s1；采用脑电图测量仪120执行步骤s2；采用分析装置130和预测装置140执行步骤s3。相关的说明内容都可用于说明该预测方法。
[0241]
每个任务级别预测的最佳特征组合为：字条件下的δprobability+occurrence
a
‑
p
，词条件下的occurrence
a
‑
p
+itpc
4hz
，句条件下的δcρ+occurrence
a
‑
p
，如表4所示。
[0242]
表4：不同任务条件下，脑电与脑电结合修订版昏迷恢复量表评分结果预测的比较。n
+ve
＝15,n
‑
ve
＝23；卡方检验。
[0243][0244]
然后，本发明相关研究通过计算基于修订版昏迷恢复量表临床结果的无反应觉醒综合征和微意识状态患者的预测得分来检验个体患者的预后能力。预测结果显示，两组的预测精度均较高(81％无反应觉醒综合征以及71％微意识状态；个人预测得分如图11e右所示)。因此，无论是在本发明相关的研究中使用单个修订版昏迷恢复量表测量，还是在另一项研究中使用多个修订版昏迷恢复量表测量，使用脑电图测量比单独使用行为观察更好。
[0245]
值得注意的是，尽管用于预测模型的数据集的受试者数量相对较少(38例)，但用于分类的最佳特征组合只有2或3个特征，说明模型不太可能出现过拟合。然而，为了确保结果的可靠性，本发明相关研究使用不同的分类器支持向量机交叉验证了相同的数据集。这一额外的分析证实了本发明相关研究的结果，显示脑电图具有显著的预测精度，如图12b所示(χ2＝15.4，p＝1.6
×
10
‑4，accuracy＝82％，卡方检验)。
[0246]
最重要的是，为了进一步测试本发明相关研究的模型的外部有效性和泛化能力，本发明相关研究在一个新的数据集上测试了它们(没有再训练)，该数据集包括25名额外的患者(12名微意识状态和13名无反应觉醒综合征状态，表3)。使用相同特征组合的前一数据集训练的分类器(线性辨别分析)，在两个样本集的结果阳性和阴性组中都显示了较高的预测精度，如图11f所示(左，χ2＝8.8，p＝0.005，准确度＝80％，卡方检验；右图中的个人预测得分)。然而，使用修订版昏迷恢复量表总评分训练的分类器进行类似的泛化，其预测精度要低得多，如图11d所示(χ2＝4.6，p＝0.049，准确性＝28％，卡方检验)。作为对照，当本发明相关研究对测试数据集的结果标签进行打乱时，分类准确率为50％；判断分类器(即微意识状态相对无反应觉醒综合征状态)，在对前38例患者进行修订版昏迷恢复量表评分训练后，成功推广到新的数据集，如图14a所示(χ2＝21.3，p＝2.7
×
10
‑6，准确率＝96％，卡方检验)。
[0247]
脑电图测量更高的预测精度是否由于使用了更多的脑电图特征？为了评估这一点，本发明相关研究扩展了行为测量，包括总分和六个子得分(如：听觉、视觉、运动、言语运动、交流和觉醒)，并使用相同的模型来寻找预后的最佳修订版昏迷恢复量表特征组合。在对前38例患者进行交叉验证后，仅使用视觉分量表获得最佳预测，如图14b左所示，但该分类器仍然无法概括到新的25例患者数据集，如图14b右所示。
[0248]
如图14c和14d所示，直接比较修订版昏迷恢复量表和脑电记录在字条件下的预测性能(两者都有7个特征)得到了相似的结果。此外，本发明相关研究在分类前使用标准的线性辨别分析模型，不进行特征选择，以检验结果预测。如图14e所示，结果表明，使用脑电指
标比使用修订版昏迷恢复量表特征具有更好的泛化能力。
[0249]
最后，如图11c所示，由修订版昏迷恢复量表评分生成的混淆矩阵显示结果阳性患者的重要比例(53％，8/15；3个微意识状态和5个无反应觉醒综合征)被误预测为结果阴性。如图11e所示，与修订版昏迷恢复量表相比，本发明相关研究基于脑电图任务的评估可能有助于更准确的判断，因为本发明相关研究使用脑电图测量构建的分类器能够显著预测未来修订版昏迷恢复量表二分类结果：8例患者中有6例被脑电图分类器分类为结果阳性。在此基础上，本发明相关研究将修订版昏迷恢复量表和脑电的特征结合起来，提交到模型中。结果表明，在字和词级别，同时使用脑电图和修订版昏迷恢复量表的分类准确率略高于仅使用脑电信号的分类准确率。
[0250]
图15是脑电与脑电加修订版昏迷恢复量表评分的结果预测性能的比较结果。其中，上行为：脑电评分的结果预测的混淆矩阵。下行为：结合脑电和修订版昏迷恢复量表评分的结果预测的混淆矩阵。各级别分类准确率见图15和表4。
[0251]
在分类中，最佳的特征组合确实包含了修订版昏迷恢复量表，这可能表明预测模型可以同时使用脑电图和修订版昏迷恢复量表。综上所述，这些结果证实了在语言听力过程中记录的脑电图指标的预后能力，并提示这些脑电指标可作为临床人口学统计和行为判断的补充。
[0252]
预测中患者的结果是基于单一的修订版昏迷恢复量表，由于意识水平随时间的变化(例如一天内和不同天的上午和下午)，这可能导致误诊。
[0253]
图16a和16b是跨时间的多次修订版昏迷恢复量表评分。其中，图16a表示个体患者(n＝15)。在每个插图中，圆点表示一词修订版昏迷恢复量表评分，灰线表示整个时期内所有评分的广义线性模型拟合。第0天和垂直虚线表示第一次脑电记录当天。图16b表示一周内(平均2.67天)的一天与脑电记录的当天的修订版昏迷恢复量表分数的比较。浅色线表示个体病人的评分。黑线表示平均值。两种评分之间没有显著差异(n＝15,t
14
＝0.899,p＝0.384；双样本双尾t检验)。
[0254]
参考图16a和16b所示，本发明相关研究检查了一个子集的患者(n＝15)，他们在脑电图记录之前和之后有多次判断，并在组和个人水平上发现了相对稳定的修订版昏迷恢复量表评分。重复行为测量(修订版昏迷恢复量表)可能对准确判断和预测很重要，系统比较多重脑电图测量和多重修订版昏迷恢复量表评分的预测价值仍有待探索。
[0255]
然而，目前的研究也有一些需要注意的局限性。首先是用软件合成的语言刺激。先前的研究已经证明，个性化的和有意义的刺激能在脑损伤患者中引起更强健和可靠的反应。因此，未来的工作可以使用更多个性化的语言刺激，例如，针对患者熟悉的话题设计。其次，当说话速度降低时，词和句级别的处理可能会得到加强，尤其是对意识障碍患者而言。还需要注意的是，与实验室记录相比，在嘈杂的医院环境中，健康对照组在1、2和4赫兹时记录的试次间相位一致性信号显著降低。数据采集系统和记录条件的改进可以提供更高的脑电数据质量。最后，虽然一些患者已经通过脑电记录被多次判断，并且该模型的判断准确性似乎非常高，但也有可能随着时间的推移，由于意识水平的波动，造成对一些患者的误诊。事实上，临床医生需要对意识进行多次行为评估，才能实现稳定准确的判断。例如，有证据表明，在两周内，甚至在一天内，评估的次数对意识障碍程度判断有显著影响，并且在行为评估中发现上午比下午的反应性更高。同样，从脑电图中可以明显看出的意识水平可能会
在几天内或隔天波动。因此，未来的工作可能需要从昏迷早期到后续恢复展开多次脑电测量。
[0256]
本技术的一些方面可以完全由硬件执行、可以完全由软件(包括固件、常驻软件、微码等)执行、也可以由硬件和软件组合执行。以上硬件或软件均可被称为“数据块”、“模块”、“引擎”、“单元”、“组件”或“系统”。处理器可以是一个或多个专用集成电路(asic)、数字信号处理器(dsp)、数字信号处理器件(dapd)、可编程逻辑器件(pld)、现场可编程门阵列(fpga)、处理器、控制器、微控制器、微处理器或者其组合。此外，本技术的各方面可能表现为位于一个或多个计算机可读介质中的计算机产品，该产品包括计算机可读程序编码。例如，计算机可读介质可包括，但不限于，磁性存储设备(例如，硬盘、软盘、磁带
……
)、光盘(例如，压缩盘cd、数字多功能盘dvd
……
)、智能卡以及闪存设备(例如，卡、棒、键驱动器
……
)。
[0257]
计算机可读介质可能包含一个内含有计算机程序编码的传播数据信号，例如在基带上或作为载波的一部分。该传播信号可能有多种表现形式，包括电磁形式、光形式等等、或合适的组合形式。计算机可读介质可以是除计算机可读存储介质之外的任何计算机可读介质，该介质可以通过连接至一个指令执行系统、装置或设备以实现通讯、传播或传输供使用的程序。位于计算机可读介质上的程序编码可以通过任何合适的介质进行传播，包括无线电、电缆、光纤电缆、射频信号、或类似介质、或任何上述介质的组合。
[0258]
同理，应当注意的是，为了简化本技术披露的表述，从而帮助对一个或多个发明实施例的理解，前文对本技术实施例的描述中，有时会将多种特征归并至一个实施例、附图或对其的描述中。但是，这种披露方法并不意味着本技术对象所需要的特征比权利要求中提及的特征多。实际上，实施例的特征要少于上述披露的单个实施例的全部特征。
[0259]
同时，本技术使用了特定词语来描述本技术的实施例。如“一个实施例”、“一实施例”、和/或“一些实施例”意指与本技术至少一个实施例相关的某一特征、结构或特点。因此，应强调并注意的是，本说明书中在不同位置两次或多次提及的“一实施例”或“一个实施例”或“一替代性实施例”并不一定是指同一实施例。此外，本技术的一个或多个实施例中的某些特征、结构或特点可以进行适当的组合。
[0260]
一些实施例中使用了描述成分、属性数量的数字，应当理解的是，此类用于实施例描述的数字，在一些示例中使用了修饰词“大约”、“近似”或“大体上”来修饰。除非另外说明，“大约”、“近似”或“大体上”表明所述数字允许有
±
20％的变化。相应地，在一些实施例中，说明书和权利要求中使用的数值参数均为近似值，该近似值根据个别实施例所需特点可以发生改变。在一些实施例中，数值参数应考虑规定的有效数位并采用一般位数保留的方法。尽管本技术一些实施例中用于确认其范围广度的数值域和参数为近似值，在具体实施例中，此类数值的设定在可行范围内尽可能精确。
[0261]
虽然本技术已参照当前的具体实施例来描述，但是本技术领域中的普通技术人员应当认识到，以上的实施例仅是用来说明本技术，在没有脱离本技术精神的情况下还可作出各种等效的变化或替换，因此，只要在本技术的实质精神范围内对上述实施例的变化、变型都将落在本技术的权利要求书的范围内。