本发明涉及一种中药组合物，具体的涉及一种含藏药的中药组合物在防治肺动脉高压中的用途及其制备方法。
背景技术：
：肺动脉高压（pulmonaryhypertension，ph）是指由多种异源性疾病（病因）和不同发病机制所致肺血管结构或功能改变，引起肺血管阻力和肺动脉压力升高的临床和病理生理综合征，继而发展成右心衰竭甚至死亡。临床上将ph分为5大类：动脉性ph（pulmonaryarterialhypertension，pah）；左心疾病所致ph；肺部疾病和/或低氧所致ph；慢性血栓栓塞性ph（chronicthromboembolicpulmonaryhypertension，cteph）和/或其他肺动脉阻塞性病变所致ph；未明和/或多因素所致ph。肺动脉高压发病机制复杂，是多因素、多环节共同作用的结果，包括外因（低氧、烟草、粉尘、其他理化生物因素等）、内因（遗传、发育、结构、疾病等）及交互因素（微生态、感染、免疫、药物等）。多种血管活性分子［内皮素、血管紧张素ⅱ、前列环素、一氧化氮（nitricoxide，no）、一氧化碳、硫化氢及二氧化硫、雌激素等］、多种离子通道（钾离子通道、钙离子通道、锌离子通道及新型阳离子通道）、多条信号通路［低氧诱导因子/trpc通路、mapk通路、rho/rock通路、pi3k/akt通路、bmp/tgf-β通路、核因子κb（nf-κb）通路和notch通路］参与ph疾病的发生发展。肺部疾病和/或低氧所致ph是一类由于肺实质或间质长期破坏、缺氧以及继发的肺血管床损害所导致的ph。其病理生理学机制涉及低氧相关肺血管收缩/重塑、血管内皮及平滑肌功能障碍、炎症、高凝状态等多个环节。急性缺氧和慢性缺氧对机体肺循环有不同程度的影响。急性缺氧主要通过神经因素调节介导。肺局部缺氧，该肺区会出现“缺氧肺血管收缩”现象，肺循环血管收缩，血液转移到更有利于气体交换的肺区，全身的肺血管(主要为肺的肌性动脉)因缺氧而收缩，肺循环阻力明显增加。持续暴露于低氧环境的慢性缺氧则会引起肺血管重构，导致血管紧张度增加，管腔变细，肺循环阻力增加；红细胞压积增高，血液粘滞度增加。在肺血管管径变细、血液粘滞阻力增加的条件下，肺循环阻力将成倍增加。进一步加速肺血管重构，形成恶性循环，最终导致肺动脉高压。有研究者认为慢性低氧通过多途径综合作用导致低氧性肺动脉高压，包括：肺动脉内皮细胞功能障碍、肺动脉平滑肌表型异常、血流动力学改变引起的血管异常重构、肺动脉平滑肌氧分子传感器异常、细胞膜离子通道异常、血管活性物质改变等。目前常用的治疗肺动脉高压的药物有西地那非，内皮素受体拮抗剂如波生坦，前列环素，血管转换酶抑制剂，血管紧张素ii受体抑制剂以及乙酰唑胺等。此类药物均为化学药物，均有各种不良反应，不利于肺动脉高压的长期治疗。技术实现要素：本发明的目的之一在于提供一种防治肺动脉高压的中药组合物，该组合物由烈香杜鹃1-100份、石榴子1-20份、红花1-20份、木香1-10份组成。本发明的目的之二在于提供一种中药组合物在制备防治肺动脉高压药物中的应用。本发明所述的防治肺动脉高压的中物组合物，它是由下述重量配比的原料药制备而成：烈香杜鹃1-100份、石榴子1-20份、红花1-20份、木香1-10份。优选的，由下列重量配比的原料药材制备而成：烈香杜鹃1-50份、石榴子1-10份、红花1-10份、木香1-5份。最优选的，由下列重量配比的原料药材制备而成：烈香杜鹃40份、石榴子10份、红花8份、木香5份。进一步地，它是由各重量配比原料药的原生药粉、水或有机溶剂的提取物，加入药学上可接受的辅料制备而成的制剂。该制剂以口服给药形式、注射给药形式或局部给药形式给药。口服给药形式包括散剂、片剂、颗粒剂、胶囊剂、口服溶液剂、糖浆剂、吸入剂、喷剂、丸剂、汤剂或合剂；所述的注射给药形式包括冻干粉针剂、注射用混悬剂、注射用乳剂、溶液注射剂；所述局部给药形式包括气雾剂、软膏剂、洗剂、栓剂、贴剂、搽剂、滴眼剂、阴道泡腾片。本中药组合物中，烈香杜鹃，味辛、苦，性微温；具有祛痰，止咳，平喘的功效。石榴子，味酸、甘，性温、润；主治寒症及胃病。红花，味辛，性温；具有活血通经，去瘀止痛的功效。木香，味辛、苦，性温；具有行气止痛，健脾消食的功效。本发明提供了所述防治肺动脉高压中药组合物在制备防治肺疾病及低氧所致的肺动脉高压药物中的用途。本发明提供了所述防治肺动脉高压中药组合物在制备提高缺氧耐受力药物中的用途。肺动脉高压常有呼吸困难、疲劳、乏力、运动耐量下降等临床表现。本发明的中药组合物具有提高运动耐力，提高血氧饱和度，抗炎及保护血管内皮功能，降低肺动脉高压，延缓肺动脉高压进程的作用。具体实施方式下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。实施例1：【处方】烈香杜鹃1000g、石榴子200g、红花10g、木香10g【制法】按上述处方量，称取药材饮片，加入药材重量8倍的蒸馏水，加热回流提取，提取两次，每次1.5小时，滤液合并，收集上层挥发油，滤液加入95%乙醇调节滤液乙醇浓度50%，静置12小时，滤过，合并滤液，回收乙醇，滤液浓缩至流浸膏状态，所得流浸膏置真空微波干燥器中，得干浸膏，所得干浸膏粉碎，加入适量药用辅料，直接干法制备颗粒，并将挥发油均匀的碰洒在颗粒表面，包装，制备成颗粒剂。实施例2【处方】烈香杜鹃500g、石榴子100g、红花100g、木香50g。【制法】将上述处方量的药材置高压煎药机中，适量水，煎煮1小时，煎煮两次，滤过，滤液合并静置、纯化，纯化后的滤液置敞口容器中，加热浓缩至流浸膏（密度约1.15克/立方厘米），浸膏置真空干燥机中，干燥成干浸膏，所得干浸膏粉碎过筛，过100目筛，加入适量药用辅料，制备成片剂。实施例3【处方】烈香杜鹃400g、石榴子100g、红花80g、木香50g。【制法】将上述处方量的药材分别粉碎过筛，过100目筛，混合均匀，并用20%的聚维酮的乙醇溶液制软材，过20目筛挤出制粒，所得湿颗粒置60℃鼓风干燥箱中干燥1.5小时，整粒，并加入干颗粒重0.4%的硬脂酸镁，混合均匀，灌胶囊，制备成胶囊。实施例4【处方】烈香杜鹃100g、石榴子20g、红花10g、木香10g。【制法】将上述处方量的药材分别粉碎30目-50目过筛,混合均匀，取每10g装入茶包，制备成袋泡茶。实施例5小鼠模拟海拔5000m力竭游泳实验实验材料及方法：取烈香杜鹃1000g、石榴子200g、红花10g、木香10g，将上述处方量的药材置高压煎药机中，按药材重量的8倍加水，每次煎煮1小时，煎煮两次，滤过，滤液合并静置、纯化，纯化后的滤液置敞口容器中，加热浓缩至流浸膏（密度约1.15克/立方厘米），浸膏置真空干燥机中，干燥成干浸膏，所得干浸膏粉碎过筛，过100目筛，加入适量药用辅料，制备成每克相当于原药材10.0克的混合浸膏粉，作为供试品1。取烈香杜鹃500g、石榴子100g、红花100g、木香50g，将上述处方量的药材置高压煎药机中，按药材重量的8倍加水，每次煎煮1小时，煎煮两次，滤过，滤液合并静置、纯化，纯化后的滤液置敞口容器中，加热浓缩至流浸膏（密度约1.15克/立方厘米），浸膏置真空干燥机中，干燥成干浸膏，所得干浸膏粉碎过筛，过100目筛，加入适量药用辅料，制备成每克相当于原药材10.0克的混合浸膏粉，作为供试品2。取烈香杜鹃400g、石榴子100g、红花80g、木香50g，将上述处方量的药材置高压煎药机中，按药材重量的8倍加水，每次煎煮1小时，煎煮两次，滤过，滤液合并静置、纯化，纯化后的滤液置敞口容器中，加热浓缩至流浸膏（密度约1.15克/立方厘米），浸膏置真空干燥机中，干燥成干浸膏，所得干浸膏粉碎过筛，过100目筛，加入适量药用辅料，制备成每克相当于原药材10.0克的混合浸膏粉，作为供试品3。取烈香杜鹃100g、石榴子20g、红花10g、木香10g，将上述处方量的药材置高压煎药机中，按药材重量的8倍加水，每次煎煮1小时，煎煮两次，滤过，滤液合并静置、纯化，纯化后的滤液置敞口容器中，加热浓缩至流浸膏（密度约1.15克/立方厘米），浸膏置真空干燥机中，干燥成干浸膏，所得干浸膏粉碎过筛，过100目筛，加入适量药用辅料，制备成每克相当于原药材10.0克的混合浸膏粉，作为供试品4。清洁级icr小鼠，雄性，体重20±2g，随机分为对照组，供试品1组(1g/kg)、供试品2组(1g/kg)、供试品3组(1g/kg)、供试品4组(1g/kg)，每组10只。按10ml/kg给予相应的药物，连续给药7天。第5天开始无负重游泳训练2天，每天1次，每次10分钟。各组于末次灌胃后1小时，将各组大鼠移至模拟海拔5000米低压舱，负重3%游泳，记录游泳力竭时间。比较各组力竭游泳时间的差异，结果见表1。表1对缺小鼠缺氧游泳时间的影响（n=10）组别力竭游泳时间(min)对照组22.52±5.14供试品1组27.76±8.48*供试品2组41.17±9.37**供试品3组60.05±10.49**供试品4组25.50±6.12**p<0.05，**p<0.01结论：与对照组相比较，该中药组合物可以显著延长模拟高原环境下小鼠的力竭游泳时间，具有提高运动耐力的作用，其中供试品3的效果最佳。实施例6对低氧性肺动脉高压的影响按实施例5中的供试品3的处方及方法制备受试品。健康清洁级雄性sd大鼠，适应性饲养3天后，随机分为平原对照组、高原对照组，受试品低剂量组（0.5g/kg）、中剂量组（1g/kg）、高剂量组（2g/kg），每组10只。平原对照组在平原环境饲养。高原对照组及各给药组放置于低压低氧动物实验舱内，按6m·s-1降压，升到模拟海拔6000m，动物在模拟海拔6000米低压氧舱环境生存4周，制备低氧性肺动脉高原模型。平原对照组及高原对照组给予生理盐水，各给药组给予相应的药物。给药时模拟海拔降至5000m，舱内最后12h禁水禁食，末次给药后2小时，保持模拟海拔5000m，按1.5g/kg腹腔注射10%乌拉坦进行麻醉，仰卧位固定，去毛备用。取颈正中切口，分离左颈总动脉和右颈外静脉，经右颈外静脉插心导管至右心室，用八道生理记录仪监测记录右室收缩压（rvsp），然后继续插管至肺动脉，测定肺动脉收缩压（pasp）、平均压（mpap）。测定完成后取动脉血，测定动脉血氧分压po2、二氧化碳分压pco2、动脉血氧饱和度sao2。结果见表2，表3。表2对低氧性肺动脉高原大鼠肺动脉压的影响（±s，n=10）组别rvsp(mmhg)pasp（mmhg）mpap(mmhg)平原对照组26.48±2.1925.87±1.2618.79±2.36高原对照组52.86±10.5348.85±5.1232.68±4.15低剂量组39.81±5.25*37.26±4.73*25.48±2.87*中剂量组32.94±3.10**28.15±3.97**21.86±2.25**高剂量组27.24±2.68**26.17±2.57**19.62±3.21***p<0.05，**p<0.01vs高原对照组。表3对低氧性肺动脉高压大鼠动脉血气的影响组别po2(mmhg)pco2(mmhg)sao2（%）平原对照组107.95±1.5834.52±3.1697.9±1.5高原对照组48.13±3.1127.02±2.3682.87±1.39低剂量组51.00±2.1628.91±4.1283.00±1.68中剂量组54.27±5.7627.23±2.3585.35±4.16高剂量组58.53±4.51*28.54±2.4790.63±3.12**p<0.05，**p<0.01vs高原对照组。结论：本实验中的试验药物能显著降低慢性低氧性肺动脉高压模型大鼠的肺动脉压。实施例7对慢性阻塞性肺病合并肺动脉高压大鼠的影响按实施例5中的供试品3的处方及方法制备受试品。健康spf雄性wister大鼠，适应性饲养3天后，随机分为正常对照组10只，造模组40只。选用气道滴注脂多糖（lps）联合烟雾暴露诱导的大鼠模拟慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压。模型的制作方法是：无创气管插管，分别在第1、14天时气管内滴注0.2ml脂多糖（200ug/ul），之后2～13，15～70天大鼠于自制动物烟熏箱中被动吸烟，香烟烟熏30min/次（每次15支，第1、14天除外），2次/天，每周6天，连续10周，舱内有一小孔与外界相通。第8周进行评价模型，模型成功后，按空白对照组、模型组、受试品低剂量组、中剂量组、高进行灌胃，连续2周；末次给药后1小时，按1.5g/kg腹腔注射10%乌拉坦进行麻醉，仰卧位固定，去毛备用。取颈正中切口，分离左颈总动脉和右颈外静脉，经右颈外静脉插心导管至右心室，记录右室收缩压（rvsp），然后继续插管至肺动脉，测定肺动脉压（mpap）。左肺用3ml生理盐水灌洗3次，收集在无菌管中，离心收集上清，检测肺泡灌洗液中tgf-β、mcp-1。取肺组织，检测肺组织匀浆中hif-1α、vegf，结果见表4、5、6。表4对肺动脉压的影响组别动物数rvsp(mmhg)mpap(mmhg)正常对照组1025.36±2.4517.96±3.15模型对照组848.66±9.1336.62±3.73低剂量组841.37±4.46*28.89±2.71*中剂量组936.48±2.59**25.46±1.25**高剂量组1032.15±2.67**21.28±2.93***p<0.05，**p<0.01vs模型对照组。表5对肺泡灌洗液炎症因子的影响组别动物数tgf-β（pg/ml）mcp-1（ng/l）正常对照组1076.46±12.09212.52±39.42模型对照组8252.16±20.67269.32±46.16低剂量组8132.25±10.52*187.05±97.97*中剂量组9100.94±12.67**183.75±22.55**高剂量组1081.96.24±12.48**164.69±32.54***p<0.05，**p<0.01vs模型对照组。表6对肺组织缺氧诱导因子及内皮生长因子的影响组别动物数hif-1α(ng/l)vegf（pg/ml）正常对照组1013.16±2.3642.86±11.84模型对照组8214.98±31.58341.32±18.26低剂量组8114.05±24.27*156.59±25.58**中剂量组993.12±21.58**74.81±9.19**高剂量组1052.86±13.11**44.99±11.07***p<0.05，**p<0.01vs模型对照组。结论：本实验中的试验药物能显著降低copd合并肺动脉高压模型大鼠的肺动脉压，并能抑制肺泡炎症反应，降低hif-1α、vegf含量，延缓肺动脉高压疾病进程。在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。当前第1页12