甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法与流程

1.本发明涉及甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法，属于药物制剂领域。


背景技术：

2.甲磺酸奥希替尼，代号：azd9291，英文名称：osimertinib mesylate，化学名称：n-{2-{[2-(二甲氨基)乙基](甲基)氨基}-4-甲氧基-5-{[4-(l-甲基-lh-吲哚-3-基)嘧啶-2-基]氨基}苯基)丙-2烯酰胺甲磺酸盐。甲磺酸奥希替尼片(商品名：tagrisso)由阿斯利康(astrazeneca)制药有限公司研发，于2015年11月获美国食品药品管理局(fda)批准用于非小细胞性肺癌(nsclc)二线治疗，之后于2016年2月获得欧洲药品管理局批准上市，2016年3月获得日本医药品医疗器械综合机构(pmda)批准上市，又于2017年3月获得nmpa批准，是一种激酶抑制剂，适用于既往经表皮生长因子受体(egfr)酪氨酸激酶抑制剂(tki)治疗时或治疗后出现疾病进展，并且经检测确认存在egfr t790m突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞性肺癌(nsclc)成人患者的治疗。


技术实现要素：

[0003]
本发明的目的是提供甲磺酸奥希替尼制剂组合物，本发明处方设计合理，制备工艺简单。
[0004]
本发明所述的甲磺酸奥希替尼制剂组合物，为片剂，片芯组分以重量份计：甲磺酸奥希替尼10～30份，填充剂50～80份，崩解剂4～10份、润滑剂0.5～5份。
[0005]
优选地，所述填充剂为微晶纤维素、乳糖、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、糊精等中的一种或多种。
[0006]
优选地，所述填充剂为微晶纤维素和甘露醇的混合物，组分重量比为1：0.1～10。
[0007]
优选地，所述微晶纤维素和甘露醇的重量比为1：6。
[0008]
优选地，所述崩解剂为羧甲基淀粉钠、低取代羟丙纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠等中的一种或几种。
[0009]
优选地，所述崩解剂为低取代羟丙纤维素。
[0010]
优选地，所述润滑剂为硬脂酸镁、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂富马酸钠、甘油酯、氢化蓖麻油等中的一种或几种。
[0011]
优选地，所述润滑剂为硬脂富马酸钠。
[0012]
优选地，所述制剂组合物的片芯组分：甲磺酸奥希替尼20份，微晶纤维素10份，甘露醇60份，低取代羟丙纤维素7份、润滑剂3份。
[0013]
本发明的另一目的是提供本发明的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
[0014]
1)预混：将过筛后的填充剂、甲磺酸奥希替尼、崩解剂进行混合；
[0015]
2)干法制粒：将预混后的物料进行干法制粒；
[0016]
3)总混：将制粒后的物料与润滑剂进行混合；
[0017]
4)压片：将总混物料通过压片机压制素片；
[0018]
5)包衣：使用欧巴代进行包衣得包衣片成品。
[0019]
所述欧巴代的用量按照上述原辅料比例为2-6份，优选4份。
[0020]
干法制粒工艺是将粉末压制成片状物，再由整粒刀破碎成适当大小干颗粒的一种方法，优于传统的湿法制粒。该制粒方法最大优点是物料在不经过湿和热的过程制成颗粒，对设备和辅料要求低，可缩短工时、简化生产步骤，既缩短工时又降低成本，所得产品溶出度高、稳定性好。本发明所述的处方设计合理，可以适用于干法制粒，所以制备工艺更加简单。
[0021]
物料在不经过湿和热的过程制成颗粒，对设备和辅料要求低，可缩短工时、简化生产步骤，既缩短工时又降低成本。
具体实施方式
[0022]
下面结合具体实施例对本发明作进一步详细阐述，但不构成本发明的任何限制。
[0023]
实施例1甲磺酸奥希替尼制剂组合物及其制备方法
[0024]
甲磺酸奥希替尼片处方见表1。
[0025]
表1
[0026]
名称用量百分比甲磺酸奥希替尼20g20％微晶纤维素10g10％甘露醇60g60％低取代羟丙纤维素7g7％硬脂富马酸钠3g3％
[0027]
制备方法：
[0028]
将微晶纤维素、甘露醇、甲磺酸奥希替尼、低取代羟丙纤维素混合均匀，通过干法制粒机进行制粒，制粒结束后所得颗粒与将硬脂富马酸钠进行混合，混合均匀后压制素片，对素片使用欧巴代进行包衣。欧巴代用量以素片增重4％计算。
[0029]
实施例2甲磺酸奥希替尼组合物及其制备方法
[0030]
甲磺酸奥希替尼片处方见表2。
[0031]
表2
[0032]
名称用量百分比甲磺酸奥希替尼20g20％微晶纤维素35g35％甘露醇35g35％低取代羟丙纤维素7g7％硬脂富马酸钠3g3％
[0033]
制备方法：与是实施例1制备方法相同。
[0034]
实施例3甲磺酸奥希替尼组合物及其制备方法
[0035]
甲磺酸奥希替尼片处方见表3。
[0036]
表3
[0037]
名称用量百分比甲磺酸奥希替尼20g20％微晶纤维素60g60％甘露醇10g10％低取代羟丙纤维素7g7％硬脂富马酸钠3g3％
[0038]
制备方法：与是实施例1制备方法相同。
[0039]
溶出度试验方法：
[0040]
分别将上述实施例样品与原研样品【甲磺酸奥希替尼片，商品名：泰瑞沙，批号：fn0073，生产企业：阿斯利康制药有限公司】参照中国药典2015年版第四部通则0931“溶出度与释放度测定法”第二法(桨法)进行测定。以ph1.2盐酸溶液、ph4.5的醋酸盐溶液、ph6.8的磷酸盐溶液900ml为溶出介质，设置转速为590rpm，温度37.0℃。依法操作，分别经10min、15min、30min、45min时取样，取续滤液作为供试品溶液。另精密称取甲磺酸奥希替尼对照品约27mg置250ml量瓶中，加溶出介质溶解并稀释至刻度，摇匀，即得对照品溶液(平行两份)。精密量取对照品溶液与供试品溶液各10u1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图，按外标法以峰面积计算每片的溶出量。色谱条件见表4，溶出结果见表5。
[0041]
表4：
[0042]
色谱柱agilent zorbax eclipse plus c18，4.6mm
×
150mm，5.0μm流动相三氟乙酸-水-甲醇(0.1:55:45)波长272nm进样量10μl流速1.0ml/min柱温35℃
[0043]
表5
[0044][0045]
实施例1、2、3在四条溶出介质中溶出度数据与原研样品相比，f2值(评价两条相同溶出条件下溶出曲线的相似程度的参考值，当15min溶出值大于85时认为是片剂为快速溶出，无需计算f2值)均大于50(即偏差小于10％)或快速溶出，认为自制样品与原研样品溶出行为一致。通过观察，实施例2和实施例3(微晶纤维素用量35％、60％)在溶出杯底粉末堆积与原研相比较多。实施例1溶出杯底部堆积与原研接近。此结果表明，本发明制备的甲磺酸奥希替尼片溶出结果较好，满足临床用药需求。
[0046]
实施例4甲磺酸奥希替尼组合物的稳定性分析
[0047]
将实施例1样品裸露放置在影响因素条件下进行考察，实验结果表明本发明的片剂溶出度高，稳定性好，满足临床用药需求。具体实验结果见表6。
[0048]
表6
[0049]