本发明涉及医药
技术领域：
，特别是涉及一种喷他佐辛的新应用。
背景技术：
：抑郁症是情感性精神障碍类疾病，现已成为世界第四大疾病。世界卫生组织指出，每20人中约有1人会产生抑郁症状，目前全球约有3.4亿左右的抑郁症患者，且每年发病人数呈快速增长趋势。由于抗抑郁药及电休克等多种方式的治疗，很大一部分患者的抑郁症状得到改善或缓解。但是，据统计仍有约30％的重度抑郁症患者经过足疗程及足剂量抗抑郁治疗后仍无明显反应，这种重度抑郁症称为难治性抑郁症。因此，发掘新的药物用于难治性抑郁症的治疗迫在眉睫。喷他佐辛，1967年由英国斯德林温斯洛伯集团(steringwinthropgroupltd)研制成功上市。喷他佐辛(pentazocine,又称为戊唑星，镇痛新)是吗啡烷类衍生物，对阿片受体兼有混合性的激动和拮抗作用，主要激动阿片k受体，较大剂量时可激动σ受体，对μ受体具有部分激动或较弱的拮抗作用。喷他佐辛适用于中至重度疼痛的镇痛，临床应用广泛，如术中辅助镇痛、术后镇痛、慢性疼痛治疗、癌痛治疗等均可适用。用于口服的喷他佐辛片剂，是目前唯一可口服的阿片受体激动拮抗镇痛剂。技术实现要素：基于此，本发明的目的在于提供一种药物用于抑郁症，尤其是重度抑郁症和难冶性抑郁症的治疗。为达到上述目的，本发明采用以下技术方案：喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗抑郁症的药物中的应用。在其中一些实施例中，所述抑郁症为重度抑郁症。在其中一些实施例中，所述抑郁症为难治性抑郁症。将本发明的喷他佐辛药物或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐用于抑郁症的治疗时，所述喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐的给药剂量为每次0.01mg/kg-10mg/kg。在其中一些实施例中，所述喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐的给药剂量为每次0.08mg/kg-0.6mg/kg。在其中一些实施例中，所述喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐的给药剂量为每次0.1mg/kg-0.5mg/kg。本发明还提供了一种预防和/或治疗抑郁症的药物。具体技术方案如下：一种预防和/或治疗抑郁症的药物，包括活性成分和药学上可接受的辅料，所述活性成分包括喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐，所述喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐在所述药物中的重量百分比为0.001％-30％。在其中一些实施例中，所述预防和/或治疗抑郁症的药物是由喷他佐辛、羧甲基纤维素钠和水组成的水溶液或者混悬液，所述喷他佐辛在所述水溶液或者混悬液中的浓度为0.02mg/ml-10mg/ml；所述羧甲基纤维素钠在所述水溶液或者混悬液中的浓度为0.1-0.3％。在其中一些实施例中，所述喷他佐辛在所述水溶液或者混悬液中的浓度为0.08mg/ml-0.6mg/ml；所述羧甲基纤维素钠在所述水溶液或者混悬液中的浓度为0.18-0.22％。在其中一些实施例中，所述喷他佐辛在所述水溶液或者混悬液中的浓度为0.1mg/ml-0.5mg/ml；所述羧甲基纤维素钠在所述水溶液或者混悬液中的浓度为0.18-0.22％。与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：本发明的发明人通过大量的筛选试验发现了喷他佐辛的新医药用途，通过治疗重度抑郁症的试验发现喷他佐辛能够显著缩短抑郁症模型大鼠在悬尾试验中的悬尾不动时间以及在强迫游泳实验中的强迫游泳不动时间，而且能够显著增加抑郁症模型大鼠在旷场试验中的水平运动情况以及竖直运动情况，具有治疗抑郁症(尤其是重度抑郁症和难治性抑郁症)的作用，并且具有效果显著、成瘾性低、不良反应少，安全性好，起效快的优点，能够用于制备治疗抑郁症的药物。具体实施方式下面通过具体实施例来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的
技术领域：
的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，a和/或b，可以表示：单独存在a，同时存在a和b，单独存在b这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。本发明的用于预防和/或治疗抑郁症的药物可以用于非人哺乳动物或者人。本发明的用于预防和/或治疗抑郁症的药物中所用的药学上可接受的辅料指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组分能和本发明的活性成分(喷他佐辛或其前药或其立体异构体或其药学上可接受的盐)以及它们之间相互掺和，而不明显降低活性成分的药效。本发明的用于预防和/或治疗抑郁症的药物所用的药学上可接受的辅料包括但不限于如下材料中的一种或多种：溶剂、赋形剂、填料、增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、吸附剂、稀释剂、增溶剂、乳化剂、润滑剂、润湿剂、悬浮剂、矫味剂和香料中的至少一种。药学上可以接受的辅料部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。本发明的活性成分或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)等。用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性成分与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如，石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如，鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。所述的固体剂型还可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性成分的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性成分外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。除了活性成分外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。以下为具体实施例。实施例1治疗抑郁症的功效试验1.试验前处理：选取健康的sd大鼠雌雄各半，2～3月龄，体质量150～200g，随机分成空白对照组、模型对照组、给药组，其中，空白对照组和模型对照组各10只；给药组再分成7组，按顺序记为给药组1-7，每组均为10只。空白对照组不做处理，模型对照组和给药组采用慢性应激的方法诱导造成抑郁大鼠模型。大鼠适应性饲养5天后共接受21天各种不可预见的慢性应激刺激，其中包括：停食、停水、拥挤、夜间光照12h、夹尾、电击、震荡、昼夜颠倒、冰水游泳、倾斜鼠笼、噪音刺激、厌恶气味、潮湿饲养、灯光闪烁等刺激，试验过程中同种刺激不能连续出现，使大鼠不能预知刺激的发生，每种刺激平均3次。2.试验方法：大鼠抑郁模型构建成功后第2天开始给药治疗。3.给药方式为：给药组1灌胃给药浓度为0.02mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.02mg/kg；给药组2灌胃给药浓度为0.05mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.05mg/kg；给药组3灌胃给药浓度为0.1mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.1mg/kg；给药组4灌胃给药浓度为0.5mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.5mg/kg；给药组5灌胃给药浓度为1mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为1mg/kg；给药组6灌胃给药浓度为5mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为5mg/kg；给药组7灌胃给药浓度为10mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为10mg/kg。给药组的喷他佐辛以质量浓度为0.2％的羧甲基纤维素钠水溶液溶解或混悬至所需给药浓度后再进行灌胃给药，即各组给药体积为1ml/kg。空白对照组和模型对照组给予与给药组同等体积(1ml/kg)的质量浓度为0.2％的羧甲基纤维素钠水溶液。所有给药组、空白对照组和模型对照组都是每天灌胃给药一次，连续10天，给药期间，模型对照组和给药组继续进行应激刺激。给药第10天，进行大鼠悬尾试验和强迫游泳试验，试验前30min，将大鼠移动至一间安静的测试房，以减少大鼠的紧张感。4.检测项目：大鼠悬尾试验：将大鼠尾巴末端2cm处系绳，悬挂于离地面20cm的高度，使其处于倒立姿势，大鼠悬尾5min，记录后4min内的大鼠累计不动时间。强迫游泳试验：将大鼠分开置于开放状态的圆柱形透明水缸(规格：直径20cm，高70cm)中，水温25℃，水深50cm，强迫大鼠游泳5min，记录后4min内大鼠累计不动的时间(大鼠停止游泳，漂浮在水中保持不动或仅为保持平衡做一些必要的轻微动作都视为不动)。试验结果如表1所示：表1喷他佐辛对抑郁症模型大鼠悬尾试验和强迫游泳试验的影响(n＝10)试验组别用药量悬尾不动时间(s)强迫游泳不动时间(s)空白对照组/36.0±4.0849.6±3.99模型对照组/141.8±6.32a121.4±3.29a给药组1喷他佐辛0.02mg/kg88.5±4.86b90.1±2.54b给药组2喷他佐辛0.05mg/kg88.9±3.75b85.6±3.36b给药组3喷他佐辛0.1mg/kg55.8±3.41c51.3±2.37c给药组4喷他佐辛0.5mg/kg60.7±3.05c54.5±1.78c给药组5喷他佐辛1.0mg/kg90.0±3.90b88.6±2.63b给药组6喷他佐辛5.0mg/kg117.6±6.02107.3±2.80给药组7喷他佐辛10.0mg/kg124.7±5.77110.2±3.20注：与空白对照组比较，ap<0.01，表明呈极显著性差异；与模型组比较bp<0.05，表明呈显著性差异，cp<0.01，表明呈极显著性差异。由表1结果可知，本发明的模型对照组大鼠的悬尾不动时间和强迫游泳不动时间远远大于空白对照组大鼠，与空白对照组相比，呈极显著性差异(p<0.01)，表明本发明的大鼠抑郁模型建模成功。与模型对照组相比，给药组1-7的大鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间小于模型对照组大鼠，与模型对照组相比，呈显著性差异(p<0.05)，表明喷他佐辛具有治疗抑郁症的效果。同时发现，给药组3和给药组4的大鼠悬尾不动时间和强迫游泳不动时间相比于其它给药组的大鼠更短，表明当喷他佐辛的给药量为0.1mg/kg-0.5mg/kg时，治疗抑郁症的效果更佳。实施例2治疗重度抑郁症的功效试验1.试验前处理：选取健康的sd大鼠雌雄各半，2～3月龄，体质量150～200g，随机分成空白对照组、模型对照组、给药组，其中，空白对照组和模型对照组各10只；给药组再分成7组，按顺序记为给药组1-7，每组均为10只。空白对照组不做处理，模型对照组和给药组采用慢性应激的方法诱导造成抑郁大鼠模型。大鼠适应性饲养5天后共接受70天各种不可预见的慢性应激刺激，其中包括：停食、停水、拥挤、夜间光照12h、夹尾、电击、震荡、昼夜颠倒、冰水游泳、倾斜鼠笼、噪音刺激、厌恶气味、潮湿饲养、灯光闪烁等刺激，试验过程中同种刺激不能连续出现，使大鼠不能预知刺激的发生，每种刺激平均10次。2.试验方法：大鼠重度抑郁模型构建成功后第2天开始给药治疗。3.给药方式为：给药组1灌胃给药浓度为0.02mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.02mg/kg；给药组2灌胃给药浓度为0.05mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.05mg/kg；给药组3灌胃给药浓度为0.1mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.1mg/kg；给药组4灌胃给药浓度为0.5mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为0.5mg/kg；给药组5灌胃给药浓度为1mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为1mg/kg；给药组6灌胃给药浓度为5mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为5mg/kg；给药组7灌胃给药浓度为10mg/ml的喷他佐辛，每次给药量为10mg/kg。给药组的喷他佐辛以质量浓度为0.2％的羧甲基纤维素钠水溶液溶解或混悬至所需给药浓度后再进行灌胃给药，即各组给药体积为1ml/kg。空白对照组和模型对照组给予与给药组同等体积(1ml/kg)的质量浓度为0.2％的羧甲基纤维素钠水溶液。所有给药组、空白对照组和模型对照组都是每天灌胃给药一次，连续10天，给药期间，模型对照组和给药组继续进行应激刺激。给药第10天，进行大鼠旷场试验，试验前30min，将大鼠移动至一间安静的测试房，以减少大鼠的紧张感。4.检测项目：旷场试验，记录在室内安静状态下进行，将大鼠放置于敞箱(规格：100cm×100cm×50cm)底面的中心方格内，然后记录在3min内大鼠的活动。包括水平运动格数(大鼠穿越底面块数，大鼠至少有3只爪进入方格才计数)和竖直运动次数(大鼠两前肢离开地面直立或攀援箱壁到两前肢落地的次数)。水平运动情况可反映大鼠活动度和兴奋性，竖直运动情况可反映大鼠对陌生环境的探究能力和好奇性。试验结果如表2所示：表2喷他佐辛对重度抑郁症模型大鼠旷场试验的影响(n＝10)试验组别用药量水平运动格数(格)竖直运动次数(次)空白对照组/52.9±3.4415.0±3.01模型对照组/11.7±2.21a3.4±1.07a给药组1喷他佐辛0.02mg/kg28.1±2.51b4.0±1.05b给药组2喷他佐辛0.05mg/kg30.5±2.63b4.6±0.84b给药组3喷他佐辛0.1mg/kg47.2±3.01c7.2±1.47c给药组4喷他佐辛0.5mg/kg47.4±3.20c8.7±1.56c给药组5喷他佐辛1.0mg/kg36.3±3.26b5.5±0.84b给药组6喷他佐辛5.0mg/kg31.1±2.335.0±0.94给药组7喷他佐辛10.0mg/kg29.4±3.894.5±1.08注：与空白对照组比较，ap<0.01，表明呈极显著性差异；与模型组比较bp<0.05，表明呈显著性差异，cp<0.01，表明呈极显著性差异。由表2结果可知，本发明的模型对照组大鼠的水平运动格数和竖直运动次数远远小于空白对照组大鼠，与空白对照组相比，呈极显著性差异(p<0.01)，表明本发明的大鼠重度抑郁模型建模成功。与模型对照组相比，给药组1-7的大鼠水平运动格数和竖直运动次数大于模型对照组大鼠，与模型对照组相比，呈显著性差异(p<0.05)，表明喷他佐辛具有治疗重度抑郁症的效果。同时发现，给药组3和给药组4的大鼠水平运动格数和竖直运动次数相比于其它给药组的大鼠更多，表明当喷他佐辛的给药量为0.1mg/kg-0.5mg/kg时，治疗重度抑郁症的效果更佳。实施例3成瘾性试验1.试验前处理：将普通大鼠按体重(200g左右，雌雄各半)随机分为2组(空白对照组和喷他佐辛组)，每组10只。2.试验方法：每天灌胃给药3次，共给药28天。3.给药方式为：(1)喷他佐辛组：第一周0.1mg/kg/次，给药浓度为0.1mg/ml；第二周0.5mg/kg/次，给药浓度为0.5mg/ml；第三周1.0mg/kg/次，给药浓度为1.0mg/ml；第四周1.0mg/kg/次，给药浓度为1.0mg/ml；喷他佐辛以质量浓度为0.2％的羧甲基纤维素钠水溶液溶解或混悬至所需给药浓度后再进行灌胃给药，即各组给药体积为1ml/kg。(2)空白对照组：每次灌胃与喷他佐辛组等体积(1ml/kg)的0.2％的羧甲基纤维素钠水溶液。观察以上各组大鼠戒断后一周内戒断反应及体重改变，结果如表3所示：表3大鼠成瘾性评价试验(n＝10)试验组别跳跃次数(次)体重变化(g)空白对照组4.0±1.051.0±0.31喷他佐辛组4.2±1.031.25±0.32由表3的结果可知，当连续给大鼠灌胃喷他佐辛28天后，与空白对照组的大鼠相比，喷他佐辛组大鼠的跳跃次数和体重变化无明显差异。表明，喷他佐辛以本发明的给药量进行给药，不会产生戒断症状，成瘾性低，安全性好。以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。当前第1页12