氯硝西泮口服溶液的制作方法

1.本发明涉及一种适于口服给药的氯硝西泮药物溶液。


背景技术：

2.氯硝西泮为苯二氮卓类抗癫癎抗惊厥药。该药对多种动物癫癎模型有对抗作用，对戊四唑所致的阵挛性惊厥模型对抗作用尤佳，对最大电休克惊厥、士的宁和印防己毒素惊厥等均有较强的对抗作用。对各种类型的癫癎有抑制作用。氯硝西泮既抑制癫癎病灶的发作性放电，也抑制放电活动向周围组织的扩散。该药作用于中枢神经系统的苯二氮卓受体(bzr)，加强中枢抑制性神经递质γ-氨基丁酸(gaba)与gabaa受体的结合，促进氯通道开放，细胞过极化，增强gaba能神经元所介导的突触抑制，使神经元的兴奋性降低。氯硝西泮可能引起依赖性。
3.目前，氯硝西泮国内上市剂型为片剂与注射剂。本发明为口服溶液可以使医生在为其患者设计剂量方案时具有更大的灵活性。但氯硝西泮为难溶性药物，制备氯硝西泮口服溶液的困难在于增加药物在溶剂系统中的溶解度，同时掩盖药物不良味道，保持良好口感。


技术实现要素：

4.本发明提供了一种氯硝西泮口服溶液，包含氯硝西泮、适宜的矫味剂、适宜的药用溶剂系统和其他辅料。
5.所述的甜味剂为糖精或其盐类为糖精钠或糖精钙中的一种。
6.所述的甜味剂为糖精。
7.所述的矫味剂为左旋薄荷醇或其薄荷醇衍生物、其混合物为l-乳酸薄荷酯、丁二酸单薄荷酯、苯甲酸薄荷酯、丙二酸二薄荷酯、戊二酸二薄荷酯或顺丁烯二酸双薄荷酯中的一种。
8.所述的矫味剂选自左旋薄荷醇。
9.所述的适宜的药用溶剂系统由一种或多种选自水、水可混溶的溶剂、增加药物溶解性与稳定性的溶剂组成。
10.所述的药用溶剂系统为乙醇、中链甘油三酯，其余为水。
11.所述的氯硝西泮口服溶液由以下成分组成：氯硝西泮0.01-0.04％ (w/v)、糖精0.02%～1%(w/v)、乙醇 0.5～2.6% (v/v) 、中链甘油三酯2%～50%(w/v)、左旋薄荷醇0.01%～1.0%(w/v)，其余为水。
实施例
12.下面结合实例对本发明进行详细说明结合实例具体说明本发明，但并不局限于下述的实施例。
13.实施例1
制备1000ml氯硝西泮浓度为0.01％(w/v)的口服溶液，其含有如下组分：氯硝西泮0.1g、糖精0.2g、左旋薄荷醇0.1g、中链甘油三酯20g、95%乙醇20g，加蒸馏水至1000ml。
14.制备方法：首先在200ml蒸馏水中加入20g中链甘油三酯，加入0.2g糖精搅拌至溶解，继续加入0.1g左旋薄荷醇搅拌至溶解；将0.1g氯硝西泮在不断搅拌的状态下加入溶液中，得到氯硝西泮包合物溶液，再加入20g95%乙醇混合均匀后将得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到氯硝西泮口服溶液，分装在150ml棕色钠钙玻璃瓶中。
15.实施例2制备1000ml氯硝西泮浓度为0.01％(w/v)的口服溶液，其含有如下组分：氯硝西泮0.1g、糖精1.0g、左旋薄荷醇10.0g、中链甘油三酯200g、95%乙醇20g，加蒸馏水至1000ml。
16.制备方法：首先在200ml40℃的蒸馏水中加入200g中链甘油三酯，加入1.0g糖精搅拌至溶解，继续加入10.0g左旋薄荷醇搅拌至溶解；将0.1g氯硝西泮在不断搅拌的状态下加入溶液中，得到氯硝西泮包合物溶液，再加入20g95%乙醇混合均匀后将得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到氯硝西泮口服溶液，分装在150ml棕色钠钙玻璃瓶中。
17.实施例3制备1000ml氯硝西泮浓度为0.04％(w/v)的口服溶液，其含有如下组分：氯硝西泮0.4g、糖精10.0g、左旋薄荷醇10.0g、中链甘油三酯500g、无水乙醇20g，加蒸馏水至1000ml。
18.制备方法：首先在200ml的蒸馏水中加入500g中链甘油三酯，再加入20g无水乙醇，将0.4g氯硝西泮在不断搅拌的状态下加入溶液中，得到氯硝西泮包合物溶液，继续加入10.0g糖精搅拌至溶解，最后加入10.0g左旋薄荷醇搅拌至完全溶解，混合均匀后将得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到氯硝西泮口服溶液，分装在150ml棕色钠钙玻璃瓶中。
19.实施例4制备1000ml氯硝西泮浓度为0.04％(w/v)的口服溶液，其含有如下组分：氯硝西泮0.4g、糖精10.0g、左旋薄荷醇5.0g、中链甘油三酯100g、无水乙醇20g，加蒸馏水至1000ml。
20.制备方法：首先在200ml的热水中加入100g中链甘油三酯，再加入20g无水乙醇，将0.4g氯硝西泮在不断搅拌的状态下加入溶液中，得到氯硝西泮包合物溶液，继续加入10.0g糖精搅拌至溶解，最后加入5.0g左旋薄荷醇搅拌至完全溶解，混合均匀后将得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到氯硝西泮口服溶液，分装在150ml无色透明玻璃瓶中。
21.实施例5制备1000ml氯硝西泮浓度为0.04％(w/v)的口服溶液，其含有如下组分：氯硝西泮0.4g、糖精10.0g、左旋薄荷醇5.0g、中链甘油三酯100g、无水乙醇20g，加蒸馏水至1000ml。
22.制备方法：首先在200ml的蒸馏水中加入100g中链甘油三酯，再加入20g无水乙醇，将0.4g氯硝西泮在不断搅拌的状态下加入溶液中，得到氯硝西泮包合物溶液，继续加入10.0g糖精搅拌至溶解，最后加入5.0g左旋薄荷醇搅拌至完全溶解，混合均匀后将得到的溶液用蒸馏水稀释至1000ml，过滤得到氯硝西泮口服溶液，分装在150ml棕色钠钙玻璃瓶中。
23.按照实施例1和5所述氯硝西泮口服液体制剂的影响因素实验。
24.按照2020版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1和5所述氯硝西泮口服液体制剂进行影响因素实验。进行高温60℃（10天）、低温-40℃（3循环12天）、冻融-40℃（3循环12天）、光照实验（10天），取样品于各条件进行影响因素样品放样，按稳定性重点考察项目进行检测。结果见表1。
25.表1 实施例1和5影响因素试验结果实施例1和5影响因素试验结果结果表明：实施例1与实施例5处方采用本发明提供的处方及工艺，均可制得稳定的口服溶液。
26.实施例1所述的氯硝西泮口服液体制剂的加速实验。
27.按照2020版《中国药典》四部指导原则9001原料药与药物制剂稳定性指导原则对实施例1所述的口服液体制剂进行加速实验。取三批实施例1所制备氯硝西泮口服溶液，按拟市售包材包装，在温度40℃
±
2℃，相对湿度为60%
±
5%的条件下放置6个月，在试验期间1个月、2个月、3个月、6个月进行取样，按重点考察项目进行检测。加速试验结果见表2。
28.表2实施例1加速试验结果按实施例1所制备氯硝西泮口服溶液经加速6个月的稳定性试验，与0月相比，各项检查均无明显变化，说明实施例1所述氯硝西泮口服液体制剂稳定性良好，工艺稳定。


技术特征：
1.一种氯硝西泮口服溶液，其特征在于包含氯硝西泮、适宜的矫味剂、适宜的药用溶剂系统和其他辅料，适宜的溶剂系统其特征在于，所述的溶剂系统含有 2.6% (v/v) 乙醇（酒精），即每 5 毫升剂量最多 100 毫克。2.根据权利要求1所述的氯硝西泮口服溶液，其特征在于，所述的甜味剂为糖精或其盐类为糖精钠或糖精钙。3.根据权利要求1所述的氯硝西泮口服溶液，其特征在于，所述的矫味剂为左旋薄荷醇或其薄荷醇衍生物、其混合物为l-乳酸薄荷酯、丁二酸单薄荷酯、苯甲酸薄荷酯、丙二酸二薄荷酯、戊二酸二薄荷酯或顺丁烯二酸双薄荷酯。4.根据权利要求1所述的氯硝西泮口服溶液，其特征在于，所述的适宜的药用溶剂系统由一种或多种选自水、水可混溶的溶剂、增加药物溶解性与稳定性的溶剂组成。5.根据权利要求4所述的氯硝西泮口服溶液，其特征在于，水可混溶的溶剂选自乙醇、甘油、丙二醇、山梨醇溶液、聚乙二醇。6.根据权利要求4所述的氯硝西泮口服溶液，其特征在于，所述的增加药物溶解性与稳定性的溶剂是具有6~12个碳原子组成碳链的脂肪酸称为中链脂肪酸可增加药物稳定性增加药物溶解。7.根据权利要求1所述的氯硝西泮口服溶液，其特征在于，所述的氯硝西泮口服溶液由以下成分组成：氯硝西泮0.01-0.04％ (w/v)、糖精0.02%～1%(w/v)、乙醇 0.5～2.6% (v/v) 、中链甘油三酯2%～50%(w/v)、左旋薄荷醇0.01%～1.0%(w/v)，其余为水。

技术总结
本发明提供了一种适于口服给药的药物溶液，涉及医药及医药生产技术领域，包含氯硝西泮、乙醇、糖精、左旋薄荷醇、中链甘油三酯，用糖精、左旋薄荷醇做矫味剂，用中链甘油三酯做溶剂和载体，所述的乙醇溶剂系统可显著增加氯硝西泮在溶剂体系中的溶解度，促进药物吸收，增强治疗效果。本发明的氯硝西泮口服液体制剂，吸收速度快，化学稳定性优，能快速发挥药效，服用方便，易于分剂量，能同时满足临床用药、患者顺应性、工业化规模生产等各项要求。工业化规模生产等各项要求。


技术研发人员：请求不公布姓名
受保护的技术使用者：北京万全德众医药生物技术有限公司
技术研发日：2021.08.19
技术公布日：2023/2/20