1.本技术实施例涉及皮肤护理技术领域，尤其涉及一种组合物及减少受试者的皮肤皱纹的方法。
背景技术：
2.为了减少衰老的迹象，每年都要花费大量的金钱。然而，肉毒杆菌毒素注射、皮肤填充剂、激光治疗、美容外科及许多其他产品及服务是昂贵、痛苦且暂时的。另外，尽管侵入性较小，然而重复使用例如视黄酸等局部产品也是成本高昂且刺激皮肤的。然而，对年轻外观的渴望驱使消费者接受持续数天到数月的恢复期，伴随着各种水平的瘀伤、出血、脱皮、刺痛及其他看起来且感觉上均不愉快的副作用。不幸的是，用于减少皱纹并改善皮肤质地的有效、无痛且有成本效益的产品非常少。
技术实现要素：
3.本发明涉及一种组合物及减少受试者的皮肤皱纹的方法，该组合物包括至少一种乙酰基六肽及可选地络合到氨基酸的二肽，该组合物可口服施用、舌下施用、局部施用和/或透皮施用，能够实现减少或消除皱纹并改善皮肤质地及外观。
4.在一个方面中，一种组合物包括位于化妆品或药物可接受的载体中的至少一种乙酰基六肽及具有赖氨酸-脯氨酸(lysine-proline，lys-pro)序列的二肽。举例来说，如由其国际化妆品成分命名法(international nomenclature of cosmetic ingredients，inci)名称识别，所述至少一种乙酰基六肽可选自由乙酰基六肽-1、乙酰基六肽-3、乙酰基六肽-7、乙酰基六肽-8、乙酰基六肽-19、乙酰基六肽-20、乙酰基六肽-22、乙酰基六肽-24、乙酰基六肽-30、乙酰基六肽-31、乙酰基六肽-37、乙酰基六肽-38、乙酰基六肽-39、乙酰基六肽-46及乙酰基六肽-49组成的群组。
5.在实施例中，所述至少一种乙酰基六肽以介于2wt％与30wt％之间、或介于5wt％与28wt％之间、或介于10wt％与25wt％之间、或介于15wt％与25wt％之间或者介于20wt％与25wt％之间的浓度存在。在实施例中，所述至少一种乙酰基六肽以至少5wt％、或至少10wt％、或至少15wt％、或至少20wt％、或至少22wt％或者至少25wt％的浓度存在。
6.在实施例中，所述至少一种乙酰基六肽与所述二肽以介于5:1与20:1之间、或介于7:1与15:1之间或者介于9:1与12:1之间的重量比存在。
7.在实施例中，所述至少一种乙酰基六肽与所述二肽以5:1、7:1、9:1、11:1、12:1、15:1或20:1的重量比存在。
8.在实施例中，本文中所公开的组合物进一步包含至少两种乙酰基六肽或至少三种乙酰基六肽。
9.在实施例中，本文中所公开的组合物进一步包含选自由甘氨酸、丙氨酸、脯氨酸及其组合组成的群组的氨基酸。
10.在实施例中，所述氨基酸与所述二肽络合。
1964；霍顿(houghten)《美国国家科学院院刊(proceedings of the national academy of sciences of the united states of america，proc.natl.acad.sci.usa)》82:5132 1985；以及美国专利第4,105,603号；第3,972,859号；第3,842,067号；以及第3,862,925号)。
28.两个氨基酸、或者一个氨基酸与一个肽或者一个肽与一个肽之间的缩合可根据例如叠氮化物方法、混合酸酐方法、n,n
’‑
二环己基碳二亚胺(n,n'-dicyclohexylcarbodiimide，dcc)或n,n
’‑
二异丙基碳二亚胺(n,n'-diisopropylcarbodiimide，dipc)方法、活性酯方法(对硝基苯酯方法)、苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐[苯并三唑-1-基-氧基-三(二甲氨基)鏻六氟磷酸盐(benzotriazole-1-yl-oxy-tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate，bop)]方法、n-羟基琥珀酸酰亚胺酯方法等惯常的缩合方法以及伍德沃德试剂k方法(woodward reagent k method)施行。
[0029]
氨基酸取代
[0030]
蛋白质及肽化学的一个公认原则是，在不改变蛋白质或肽的构象或功能的情况下，可经常在蛋白质或肽中进行被称为“保守”氨基酸取代的某些氨基酸取代。保守取代可用于本文中所公开的蛋白质、肽或类似物的合成。因此，具有保守氨基酸取代的肽在本发明的范围内。此种变化包括用异亮氨酸(i)、缬氨酸(v)及亮氨酸(l)中的任意一者取代这些氨基酸中的任意另一者；用天冬氨酸(d)取代谷氨酸(e)，反之亦然；用谷氨酰胺(o)取代天冬酰胺(n)，反之亦然；以及用丝氨酸(s)取代苏氨酸(t)，反之亦然。上述取代并不是仅有的可被视为“保守”的氨基酸取代。依据特定氨基酸的环境，其他取代也可被视为保守的。举例来说，甘氨酸(g)与丙氨酸(a)可经常互换，丙氨酸与缬氨酸也可经常互换。相对疏水的甲硫氨酸(m)可经常与亮氨酸及异亮氨酸互换，且有时也可与缬氨酸互换。赖氨酸(k)及精氨酸(r)通常在以下情况可互换：氨基酸残基的显著特征是其电荷且这两个氨基酸残基的pks差异并不显著。当半胱氨酸(c)形成二硫键的能力是非期望的或不被需要时，半胱氨酸可经常被丝氨酸(s)替换。还有其他变化在特定环境下也可被视为“保守的”。
[0031]
化妆品及药物组合物
[0032]
大体来说，本发明的化妆品或药物组合物包含治疗有效量的乙酰基六肽及二肽以及可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
[0033]
治疗有效量可由所属领域中的普通技术人员参考本文中所阐述的剂量来确定。
[0034]
所属领域中已知的常规可接受载体可包括醇(例如，乙醇)、血清蛋白、胆固醇、人血清白蛋白、脂质体、缓冲液(例如磷酸盐、水、无菌盐水或其他盐)、电解质、甘油、羟甲基纤维素、丙二醇、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨聚糖、其他表面活性剂、植物油及常规抗菌剂或抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯代丁醇、苯酚、山梨酸及类似物)。本发明的范围内的化妆品可接受的载体或药物可接受的载体满足无菌性、等渗性、稳定性及无热原性的工业标准。在实施例中，适合用于所公开组合物中的化妆品或药物可接受的载体选自由水、有机硅酮化合物、硅酮弹性体、c
6-c
28
直链烃及其组合组成的群组。
[0035]
活性成分通常与生理上可耐受且与活性成分相容的稀释剂或赋形剂混合。适合的稀释剂及赋形剂是例如水、盐水、葡萄糖、甘油、或类似物及其组合。另外，如果需要，则组合物可含有少量的辅助物质，例如润湿剂或乳化剂、稳定剂或ph缓冲剂以及类似物。关于前述
内容的更详细说明，参见标准药物文本，例如《雷明顿药物科学(remington's pharmaceutical sciences)》，麦克出版公司(mack publishing co.)，伊斯顿，宾夕法尼亚州(1970)。
[0036]
使用方法
[0037]
本发明的化合物被证明会减少或消除皱纹并改善皮肤质地及外观。
[0038]
施用
[0039]
根据本发明的组合物可通过一定数目的途径施用。其通常被局部施用、透皮施用、口服施用或舌下施用。在实施例中，口服施用可通过以胶囊形式递送液体来完成。
[0040]
所属领域中的普通技术人员可依据疾病的临床严重程度、患者的年龄、性别及体重、患者暴露于可能影响皱纹治疗过程的环境、潜在系统性问题(例如糖尿病、循环受损及免疫低下状态)的存在与否以及所属领域中一般理解的其他药物代谢动力学因素(例如肝及肾代谢)来确定要施用的剂量。各种大小及物种的动物以及人基于mg/m3表面积的剂量的相互关系由e.j.弗赖雷克(e.j.freireich)等人的“抗癌剂在小鼠、大鼠、仓鼠；狗、猴子及人中毒性的定量比较(quantitative comparison of toxicity of anticancer agents in mouse,rat,hamster；dog,monkey and man)”，《癌症化疗报告(cancer chemother.rep.)》50:219-244(1966)阐述。可调整剂量方案以优化治疗反应。剂量可每天分开施用，或者也可依据治疗情况按比例减少剂量。
[0041]
根据本发明的方法可用于治疗人或者在社会或经济上重要的动物物种，例如狗、猫、马、绵羊、牛、山羊或猪。根据本发明的方法不限于用于人。
[0042]
本发明通过以下实例进行例示。此实例仅用于例示目的，且不旨在限制本发明。
[0043]
实例
[0044]
此实例提供用于减少或消除皱纹并改善皮肤质地的示例性组合物。
[0045]
表1.深层消皱组合物。
[0046]
成分浓度(wt％)去离子水qs乙酰基六肽-24酰胺或乙酰基六肽-51酰胺10乙酰基六肽-810环戊硅氧烷7二甲基硅油交联聚合物6椰油酸乙基己酯5bis-peg/ppg
–
14/14m二甲基硅油4硬脂酰二甲基硅油4十八烯/1-十八烯4乙酰基六肽-32棕榈酰五肽-5或棕榈酰三肽-52lys-pro，gly络合物2
[0047]
示例性组合物可通过在单一容器中对表1中的成分进行组合来制成。所述成分可以任何次序添加，并通过磁力或机械搅拌(例如，桨、搅拌器、旋转螺杆)以中到高速混合达5分钟与1小时之间，直到均匀分布为止。
[0048]
关于并入供参考及变形的声明
[0049]
本技术通篇引用的所有参考文献(例如包括已发布或授权的专利或等效物在内的专利文件；专利申请公开；以及非专利文献文件或其他源材料)在此通过引用将其整体并入本文，如同通过引用单独并入。
[0050]
本文中已采用的用语及表达被用作说明性用语而非限制性用语，且在使用此种用语及表达时不旨在排除所示出及所阐述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到，在所主张的本发明的范围内可进行各种修改。因此，应理解，尽管本发明已经通过优选实施例、示例性实施例及可选特征进行了具体公开，然而所属领域中的技术人员可诉诸于本文中所公开的概念的修改及变形，且此种修改及变形被视为在如由随附权利要求书所界定的本发明的范围内。本文中所提供的具体实施例是本发明的有用实施例的实例，且对于所属领域中的技术人员来说将显而易见，可使用本说明中所述的器件、器件组件及方法步骤的大量变形来施行本发明。如对于所属领域中的技术人员来说将显而易见，对本发明方法及器件有用的方法及器件可包括大量可选的组合物以及处理元件及步骤。
[0051]
当本文中公开一组取代基时，应理解所述组的所有单个成员及所有子组是分开公开的。当本文中使用马库什组(markush group)或其他分组时，所述组的所有单个成员以及所述组的所有可能的组合及子组合都旨在单个地包括在本公开中。
[0052]
必须注意，除非上下文另外清楚地指明，否则如本文中及随附权利要求书中所使用的单数形式“一(a/an)”及“所述(the)”包括复数指称。因此，举例来说，提及“肽”包括所属领域中的技术人员已知的多个此种肽及其等效物，等等。同样，用语“一(a或an)”、“一个或多个(one or more)”及“至少一个(at least one)”在本文中可互换使用。还应注意，用语“包括(comprising)”、“包含(including)”及“具有(having)”可互换使用。表达“如权利要求xx-yy中任一项所述的(of any of claims xx-yy)”(其中xx及yy指代权利要求号码)旨在以替代形式提供多项从属权利要求，且在一些实施例中可与表达“如在权利要求xx-yy中任意一项中所述的(as in any one of claims xx-yy)”互换。
[0053]
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术用语及科学用语均具有与本发明所属领域中的普通技术人员所通常理解的含义相同的含义。尽管在本发明的实践或测试中可使用相似于或等效于本文中所阐述的方法及材料的任何方法及材料，然而阐述优选的方法及材料。本文中的任何内容均不应被解释为承认本发明无权凭借先前的发明先于此种公开。
[0054]
每当说明书中给定范围(例如整数范围、温度范围、时间范围、组合物范围或浓度范围)时，所有中间范围及子范围以及包括在给定范围中的所有单个值均旨在包括在本公开中。本文中所使用的范围具体包括作为所述范围的端点值提供的值。本文中所使用的范围具体包括所述范围的所有整数值。举例来说，1到100的范围具体包括端点值1及100。应理解，本文中的说明中所包括的范围或子范围中的任何子范围或单个值均可从本文中的权利要求书排除。
[0055]
本文中所使用的“包括”与“包括”、“含有(containing)”或“其特征在于(characterized by)”同义且可与“包括”、“含有”或“其特征在于”互换使用，且是包含性的或开放式的，且不排除附加的、未陈述的元件或方法步骤。本文中所使用的“由
……
组成(consisting of)”排除权利要求要素中未指定的任何要素、步骤或成分。本文中所使用的“本质上由
……
组成(consisting essentially of)”不排除不实质上影响权利要求的基本及新颖特性的材料或步骤。在本文中的每一例子中，用语“包括”、“本质上由
……
组成”及“由
……
组成”中的任一者可利用另外两个用语中的任一者来替换。本文中例示性地阐述的本发明可在不存在本文中所未具体公开的任意一个或多个要素、一个或多个限制的情况下以适合方式实践。
[0056]
材料及方法的所有领域已知的功能等效物旨在包括在本公开中。已采用的用语及表达被用作说明性用语而非限制性用语，且在使用此种用语及表达时不旨在排除所示出及所阐述的特征或其部分的任何等效物，但应认识到，在所主张的本发明的范围内可进行各种修改。因此，应理解，尽管本发明已经通过优选实施例及可选特征进行了具体公开，然而所属领域中的技术人员可诉诸于本文中所公开的概念的修改及变型，且此种修改及变型被视为在如由随附权利要求书所界定的本发明的范围内。