一种治疗失眠症的中药组合物及其制备方法和应用与流程

1.本发明涉及一种中药组合物，尤其涉及一种治疗失眠症的中药组合物及其制备方法和应用。


背景技术：

2.目前，西药通过镇静催眠来治疗失眠，效果快，但是毒副作用大，失眠人群不乏长期服用西药治疗者，这易形成药物依赖，影响身体健康，因此西药带来的副作用可见一斑。
3.中药制剂辩证施治，对因对症，达到标本兼治的功效，是首选治疗方式。根据中国中医科学院一项《基于真实世界的失眠患者合并疾病及用药情况分析》的研究报告显示，目前，医院69.35％的失眠患者实际给予的治疗失眠中药是活血化瘀类药物，而只有32.61％的患者给予的是中药的安神剂。口服中药安神剂的前三位分别是百乐眠胶囊、益脑心颗粒和乌灵胶囊。然而，近两年国家药监局不良反应监测中心的监测数据显示，百乐眠胶囊可引起恶心、腹痛、皮疹、瘙痒等，严重者可导致肝生化指标异常，因此，临床应用受到了极大的限制，并因此被国家食品药品监督管理总局公告(2018年第14号)由乙类非处方药降为甲类非处方药；益脑心颗粒同百乐眠胶囊一样，是含有首乌类药材的制剂，因此，近两年同样在临床应用受到了极大的限制；乌灵胶囊是乌灵菌粉的单方制剂，主要是起到补肾健脑，养心安神的作用，临床适应症范围较窄，患者人群较少。
4.除上述之外，中药治疗失眠症还有如下报道：cn106728824a公开了一种治疗失眠症的复方中药浸膏，其由百合500～1200g、刺五加600～1500g、首乌藤500～1200g、合欢花200～688g、珍珠母500～1200g、石膏400～988g、酸枣仁200～688g、茯苓50～488g、远志200～688g、玄参200～688g、生地黄200～688g、麦冬200～688g、五味子200～688g、灯心草50～488g、丹参200～688g组成；cn105617105a公开了一种用于治疗失眠的中药制剂，其有效成分的原料组成为：土人参、玳瑁、南酸枣、荷苞花、百合、铁马鞭、夜交藤、阿胶、野酒花、鸡子黄、草柏枝、莲子、花叶子、玉芙蓉、砗磲和陈仓米；cn110151902a公开了一种有效治疗长时间失眠的中药汤剂，该中药汤剂由以下中药组合物制成：百合、酸枣仁、柏子仁、珍珠母、远志、合欢皮、首乌藤和龙骨；cn111529636a公开了一种治疗慢性失眠的中药组合物，包括以下重量份的组分：党参10～50份、白术10～40份、黄芪20～50份、当归5～20份、炙甘草2～10份、茯神10～40份、远志2～10份、酸枣仁10～40份、木香5～20份、龙眼肉7～30份、大枣5～20份、百合7～30份、竹茹7～30份、夜交藤20～50份、钩藤7～30份、龙骨10～40份、丹参5～20份、合欢皮10～40份、白芍5～20份、柴胡5～20份和灵芝10～30份。上述专利文件中，均选用首乌藤(又名，夜交藤)来达到清肝安神的功效，进而达到治疗失眠的目的；然而，首乌藤会引起人体不良反应。cn103599361a公开了一种治疗失眠的中药，主要由以下重量份数的原料药制成：紫贝齿6～12份，琥珀2～6份，磁石10～30份，朱砂5～15份，酸枣仁6～15份，夜交藤10～20份，灯芯草3～7份，山栀6～18份，牛蒡子5～10份，夏枯草10～25份，桑叶5～15份，牡丹皮10～20份，赤芍6～12份，紫草4～10份，杜仲6～10份，玉竹5～10份，生地10～20份，蒲公英10～30份；然而，该专利文件中通过首乌藤(又名，夜交藤)与朱砂和磁石等矿物
药联用，不仅会存在首乌藤引起不良反应的情况，还会有大量的重金属存在(例如，铅、汞等)于药物中，导致患者体内重金属超标的风险极大。
5.由此可见，很多治疗失眠的中药制剂大多应用首乌、首乌藤等对肝有损害的中药而起到补益安神的作用，从而治疗失眠；但由于这类药物导致患者肝损害的不良反应屡有发生，国家药监局已经于2018年责令将百乐眠胶囊由乙类非处方药降为甲类非处方药(见总局公告(2018年第14号))；而应用朱砂、磁石等矿物药同样不可取，极易导致患者体内重金属(主要是铅和汞)超标的风险极大。
6.因此，需要提供一种疗效确切、无毒副作用的治疗失眠症的中药组合物。鉴于此，特提出本发明。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供一种治疗失眠症的中药组合物，该中药组合物具备补心、养血、安神之功效，主治入睡困难、睡眠质量下降和睡眠时间减少、记忆力、注意力下降等，且该中药组合物安全、无毒副作用；本发明的另一目的在于提供该中药组合物的制备方法和应用。
8.具体地，本发明提供以下技术方案：
9.本发明提供一种中药组合物，该中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加1～20份，酸枣仁1～20份，龙眼肉1～20份，柏子仁1～20份，银杏叶1～20份，珍珠母1～20份，远志1～20份。
10.现代人们生活节奏快，压力大时，容易思虑过多，耗伤阴血，阴血亏虚而神魂无所养，则引发不寐，而阴血亏虚又以心脾血虚为主，故失眠症治根本在于补益心脾，养血安神；本发明提供的中药处方以此为组方原则，方中诸药相须相使，共凑补益心脾，交通心肾，滋阴养血，定悸安神之功。
11.具体而言，失眠症涉及心肝脾肾胆多脏功能失调，以虚症居多，表现为心肾不交，心胆气虚等阴阳失衡所致；心为五脏六腑之大主，心动则五脏六腑皆摇；因此，治疗上应以补益心脾、养心安神为主旨。本发明以开发治疗失眠症的中药组合物为研究目标，针对各成分的特性，开发以安全无毒的中药材组成具有补益心脾、养心安神之功效的中药组合物。本发明在研发过程中尝试过多种处方，充分研究各成分的配伍应用、协同作用、量效关系，发现：刺五加的苷类成分是其作用于神经系统的主要活性成分，对睡眠具有明显的改善作用，其中以慢波睡眠增加最为显著，提示刺五加在治疗睡眠障碍方面具有较大的优越性，刺五加的作用特点与人参基本相同，具有调节机体紊乱使之趋于正常的功能，具有镇定安神等作用并常用于促进睡眠，现代研究表明刺五加对中枢神经具有兴奋及抑制的双重作用，其提取物具有抗疲劳作用，兴奋作用较人参强，增加大脑皮层的抑制作用及提高人体超氧歧化物(sod)水平，清除氧自由基(ofr)，抑制血小板聚集，降低血黏度，扩张血管，增加心、脑、肾等脏器血流量，明显改善失眠症状，临床上刺五加用于治疗内源性失眠患者，取得良效；酸枣仁与远志的配伍在治疗失眠方面是最佳的对药，酸枣仁与远志中的活性成分3,4,5
‑
三甲氧基肉桂酸对促肾上腺皮质激素诱发的戊巴比妥睡眠时间减少有显著的改善作用；龙眼肉中含尼克酸高达2.5mg，可以降低血脂，增加冠状脑动脉血流量，对脑b型单胺氧化酶有较强的抑制作用，具有治疗失眠的作用，龙眼肉还具有抗衰老、增强免疫力、抗肿瘤、调节内分
泌等多种生理功效，对虚劳赢弱、失眠健忘等症有很好的治疗作用，龙眼多糖是其中起作用的活性成分之一；失眠患者往往存在瘀血的病理改变，瘀阻脉络，导致脑供血不足，造成脑细胞能量代谢异常，银杏叶中存在大量的黄酮类和内酯类活性成分，具有活血化瘀的功效，能够有效扩张脑血管，解决脑缺血情况，从而改善患者的睡眠障碍；柏子仁中总萜类成分的镇静、催眠和耐缺氧作用，总萜类成分能抑制小鼠的自发活动，延长戊巴比妥钠诱导的小鼠睡眠时间，增强小鼠睡眠质量，延长缺氧小鼠的存活时间；珍珠母主要的成分为caco3，含量在90％以上，有机质含量3.5％左右，另含少量的镁、铁离子、氨基酸，珍珠母具有一定的镇静催眠作用，增加脑内5
‑
ht浓度，是其镇静催眠作用的机制；由刺五加、酸枣仁、龙眼肉、柏子仁、银杏叶、珍珠母和远志组成的中药组合物中，刺五加为君药，益气健脾，补肾安神；酸枣仁为君药，归肝胆心经，具有养心补肝，宁心安神的功效，主治虚烦不眠，惊悸多梦，体虚多汗；龙眼肉为臣药，具有补益心脾，养血安神，主治气血不足，心悸怔仲，健忘失眠；银杏叶为臣药，归心经，取其祛瘀通络之功，开胸散瘀，使气机畅达而安神；柏子仁为臣药，归心、肾经，具有交通心肾，养心安神，止汗的作用，主治阴血不足，虚烦失眠，心悸怔仲，阴虚盗汗；珍珠母为佐药，平肝潜阳，定惊明目；远志为使药，具有安神益智，交通心肾，主治健忘惊悸；上述处方中，各成分共凑补益心脾、养血、安神之功效，用于心脾两虚所致的失眠，症见入睡困难、睡眠质量下降和睡眠时间减少，头痛，头昏，心悸，健忘，多梦等症；神经衰弱见上述证候者。
12.为了进一步提高中药组合物的药效，本发明对其处方进行了优化，具体如下：
13.作为优选，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加2～20份，酸枣仁2～20份，龙眼肉1～20份，柏子仁3～10份，银杏叶3～15份，珍珠母2～16份，远志3～15份。
14.作为优选，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加2～20份，酸枣仁2～20份，龙眼肉1～20份，柏子仁3～9份，银杏叶3～10份，珍珠母3～16份，远志3～13份。
15.作为优选，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加2～20份，酸枣仁2～20份，龙眼肉1～20份，柏子仁3～6份，银杏叶3～9份，珍珠母3～15份，远志3～12份。
16.作为较佳的技术方案之一，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加2份，酸枣仁2份，龙眼肉1份，柏子仁3份，银杏叶3份，珍珠母3份，远志3份。
17.作为较佳的技术方案之二，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加3份，酸枣仁3份，龙眼肉2份，柏子仁6份，银杏叶6份，珍珠母6份，远志6份。
18.作为较佳的技术方案之三，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加15份，酸枣仁15份，龙眼肉15份，柏子仁5份，银杏叶5份，珍珠母12份，远志10份。
19.作为较佳的技术方案之四，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加20份，酸枣仁5份，龙眼肉10份，柏子仁5份，银杏叶6份，珍珠母15份，远志12份。
20.作为较佳的技术方案之五，所述中药组合物包括如下重量份的成分：刺五加3份，酸枣仁20份，龙眼肉20份，柏子仁6份，银杏叶9份，珍珠母9份，远志3份。
21.本发明的中药组合物是由传统的中草药组成，根据中医辨证论治理论及诊治经验积累验证，疗效确切。
22.作为优选，所述中药组合物还包括辅料；所述辅料选自糊精、淀粉、麦芽糊精、环糊精、微晶纤维素、硬脂酸镁、聚维酮、香精、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、淀粉糖、三氯蔗糖、蛋白糖、阿斯巴甜、甜菊糖、甘草、甘草酸二钠、甘草酸三钾、甘草酸三钠、糖精、糖精钠、
环己基氨基磺酸钠、天门冬酰苯丙氨酸甲酯阿力甜、吐温、甘油、丙二醇、乙醇、山梨醇、蜂蜜、单糖浆中的一种或几种。
23.本发明的中药组合物选用安全无毒的中药材，精炼组方，从处方源头规避了使用含有毒副作用成分的药材，保证失眠症患者用药后肝功能不受损害；同时，该中药组合物以往在临床应用的经验表明其可以很好的克服镇静催眠类临床常用西药(如巴比妥类、苯二氮卓类等)作用单一，不良反应较多，不易觉醒，易产生耐药性、成瘾性、戒断反跳，疗效欠佳、长期服用依从性差等缺点。
24.本发明同时提供上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入4～15倍量的水，浸泡0～24h后，煎煮提取1～4次，每次0.5～3h，过滤后在50～100℃下浓缩至相对密度1.05～1.20；或，
25.包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入4～15倍量的乙醇，回流提取或渗滤提取1～4次，过滤后在50～100℃下浓缩至相对密度1.05～1.20。
26.按照上述方法进行制备，可保留组合物中全部天然有效成分，确保药效，且安全无毒害。
27.在上述技术方案中，所述浓缩可以是减压浓缩，也可以是常压浓缩；相对密度在室温(25℃)～70℃时测定的；干燥的方式可以是喷雾干燥、减压干燥、冷冻干燥、微波干燥等。
28.作为优选，所述乙醇的浓度为5～99％。
29.本发明还提供含上述中药组合物的制剂，所述制剂为中药组合物单独制成或由中药组合物和药学上可接受的载体组成。
30.作为优选，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、丸剂、散剂、煎膏剂、合剂、口服液、凝胶剂、注射剂或滴丸剂。
31.本发明提供的颗粒剂，给予失眠症患者口服，每次4～12g，每日2～3次。经临床数据显示，对失眠症的治疗有较好的疗效。
32.本发明还提供上述中药组合物或上述制剂在制备治疗失眠症的药物中的应用。
33.本发明的有益效果在于：
34.本发明提供的中药组合物可用于治疗失眠症，且该中药组合物选用安全无毒的中药材，精炼组方，从处方源头规避了使用含有毒副作用成分的药材，保证失眠症患者用药后肝功能不受损害，是失眠症患者急需的一款治疗失眠的纯中药制剂。
具体实施方式
35.以下实施例用于说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
36.实施例中未注明具体技术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件，或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。
37.实施例1
38.本实施例提供一种中药组合物，由如下重量份的成分组成：刺五加2份，酸枣仁2份，龙眼肉1份，柏子仁3份，银杏叶3份，珍珠母3份，远志3份，糊精0.5份。
39.本实施例同时提供上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入8倍量的水，浸泡0.5h后，煎煮提取2次，第一次提取时间为1h，第二次提取时
间为0.5h，过滤后在60℃下浓缩至相对密度1.10；而后加入处方量一半的糊精，搅拌均匀，喷雾干燥后，得到干浸膏；粉碎，过80目筛，得到干浸膏粉；加入剩余部分糊精，干法直压制粒，过12目筛制粒，12～40目整粒，分装即得颗粒剂。
40.实施例2
41.本实施例提供一种中药组合物，由如下重量份的成分组成：刺五加3份，酸枣仁3份，龙眼肉2份，柏子仁6份，银杏叶6份，珍珠母6份，远志6份，乳糖0.5份。
42.本实施例同时提供上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入10倍量的水，浸泡1h后，煎煮提取2次，第一次提取时间为1h，第二次提取时间为0.5h，过滤后在70℃下浓缩至相对密度1.15；而后减压干燥后，得到干浸膏；粉碎，过80目筛，得到干浸膏粉，加入乳糖，干法直压制粒，过12目筛制粒，12～40目整粒，分装即得颗粒剂。
43.实施例3
44.本实施例提供一种中药组合物，由如下重量份的成分组成：刺五加15份，酸枣仁15份，龙眼肉15份，柏子仁5份，银杏叶5份，珍珠母12份，远志10份，淀粉0.3份，蔗糖0.1份，香精0.01份。
45.本实施例同时提供上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入12倍量的水，煎煮提取2次，第一次提取时间为1h，第二次提取时间为0.5h，过滤后在80℃下浓缩至相对密度1.05；而后将浓缩液进行流化床制粒，加入香精，以淀粉为流化载体，以蔗糖为粘合剂进行一步制粒，控制其进液流速为20ml/min、流化压力为0.3～0.6bar、雾化压力为2.0～4.0bar，温度50℃，进行制粒，且随着流化床内粒子逐渐增大，调整流化压力和雾化压力，保持物料的流化状态良好，物料温度保持在30～50℃之间；进液结束后，继续流化干燥0.5小时，即得颗粒剂。
46.实施例4
47.本实施例提供一种中药组合物，由如下重量份的成分组成：刺五加20份，酸枣仁5份，龙眼肉10份，柏子仁5份，银杏叶6份，珍珠母15份，远志12份，蜂蜜0.1份。
48.本实施例同时提供上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入8倍量的乙醇，渗滤提取3次，过滤后，加入蜂蜜，在80℃下浓缩至相对密度1.20，得浸膏剂。
49.实施例5
50.本实施例提供一种中药组合物，由如下重量份的成分组成：刺五加3份，酸枣仁20份，龙眼肉20份，柏子仁6份，银杏叶9份，珍珠母9份，远志3份，环糊精0.1份，丙二醇0.01份，吐温0.01份，蔗糖0.3份，香精0.01份。
51.本实施例同时提供上述中药组合物的制备方法，包括如下步骤：各成分按照配比混合均匀，加入10倍量的75％乙醇，回流提取2次，过滤后，回收乙醇，在70℃下浓缩至相对密度1.05；加入环糊精、丙二醇、吐温、蔗糖、香精搅拌均匀得合剂。
52.实验例1药效学实验
53.(1)实施例1的中药组合物对小鼠睡眠潜伏期及睡眠时间的影响
54.选取30只雄性昆明小鼠，体质量18～22g，随机分为3组，包括空白对照组、实施例组(实施例1的中药组合物)、对比例组(市售的枣仁安神颗粒)，每组10只。各受试药物均以
蒸馏水为溶剂配制，实施例组及对比例组给药剂量为1.5g/kg，给药体积为0.1ml/10g，空白对照组给予等体积的蒸馏水，连续14d，每天1次。第14d给药前8h小鼠禁食不禁水，并在末次给药30min后，腹腔注射催眠剂量(48mg/kg)戊巴比妥钠，观察小鼠的睡眠情况，以小鼠从腹腔注射戊巴比妥钠到翻正反射消失的时间作为睡眠潜伏期，而从翻正反射的消失至恢复的时间作为小鼠的睡眠时间，记录各组小鼠睡眠潜伏期和睡眠时间；结果见表1。
55.表1实施例1的中药组合物对小鼠睡眠潜伏期及睡眠时间的影响(x
±
s，n＝10)
[0056][0057]
注:与空白组相比较*p<0.05
[0058]
由表1可知，实施例1的中药组合物可显著缩短睡眠潜伏期，延长睡眠时间。
[0059]
(2)实施例1的中药组合物对大鼠记忆力的影响
[0060]
60只雄性大鼠，spf级，体质量200～220g，随机分组，包括空白对照组、模型组、实施例组(实施例1的中药组合物)、对比例组(市售的百乐眠胶囊)，每组15只。各受试药物均以蒸馏水为溶剂配制，实施例组及对比例组给药剂量为1g/kg，给药体积为0.1ml/10g，空白对照组给予等体积的蒸馏水，连续14d，每天1次。
[0061]
睡眠剥夺箱为不透明箱体，内部放置金属圆台，实验过程中保持圆台高于水面1cm，箱上面放置金属铁丝网，每日剥夺时间为12:00
‑
次日8:00，剩余时间放回饲养笼中休息4h。每日打扫箱体并更换实验用水。睡眠剥夺72h。
[0062]
采用水迷宫检测记忆功能，定位航行训练5天，每天分别从正中贴壁放入水池，观察其在60s内的找到平台所需时间，记录为逃避潜伏期。如未能在规定时间找到平台，则引导大鼠在平台停留15s。空间探索实验在第6天进行，撤去平台后从同一点放入水中，记录穿越平台次数。实验过程水温维持在22
‑
25℃，并每天更换实验用水；结果见表2。
[0063]
表2大鼠水迷宫实验结果(x
±
s，n＝15)
[0064][0065]
注：与空白组比较，*p<0.05；与模型组比较，
△
p<0.05
[0066]
由表2可知，与模型组相比实施例组可显著降低逃避潜伏期，增加穿越平台次数。
[0067]
另外，实施例2～5的中药组合物均能实现与实施例1的中药组合物相同的治疗效果。
[0068]
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。