一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂及其制备方法与流程

1.本发明属于兽用化学药物技术技术领域，具体涉及一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂及其制备方法。


背景技术：

2.丙泊酚是目前临床上广泛使用的一种静脉全身麻醉剂，具有起效快，半衰期短，清除率高，而被广泛用于各类外科手术中，包括人类及宠物。但是丙泊酚在临床使用中，仍存在许多问题，除了产生与剂量相关的血压下降，心率减慢，呼吸暂停等药理学不良反应外，还有诸多不良反应是与丙泊酚以脂肪乳剂为载体的制剂形式有关的，如引起注射部分疼痛，血栓性静脉炎，高血脂症，潜在的致命性细菌感染，过敏反应以及严重而少见的丙泊酚输注综合征等。
3.磷丙泊酚钠(fospropofol disodium)，化学名为2，6-二异丙基苯氧甲基磷酸二钠，是丙泊酚的水溶性前体药物，是一种应用于诊断和治疗阶段的镇静催眠药。磷丙泊酚钠是丙泊酚的前体药，本身没有药物活性，进入体内后通过碱性磷酸酶的作用代谢为丙泊酚活性成分，从而发挥药物活性。
4.相较于丙泊酚，磷丙泊酚钠具有水溶性好的优势，临床直接采用水溶液给药，无需制备乳剂，增加表明活性剂，助溶剂等，具有更高的安全性，且临床使用中无注射痛等问题。2008年12月磷丙泊酚钠注射液，在美国市场获批，后来由于其临床定位问题，销量不佳，导致撤市。我国于2021年5月批准人福药业的注射用磷丙泊酚二钠(商标名：)上市。注射用磷丙泊酚二钠(商标名：)是人福医药自主研发的新型静脉麻醉药物，属化学药品1类新药，适应症为“静脉用全身麻醉剂，用于成人全身麻醉的诱导”。注射用磷丙泊酚钠确定其剂型为冻干制剂，性状为白色冻干疏松块状物，临用前用注射用水或者生理盐水配制成5％的溶液，静脉输注使用。
5.专利cn102784099a提供了一种含有磷丙泊酚钠注射液的制备方法和用途。其中在注射液配方中，为了保证在制剂的稳定性，加入抗氧剂，包括柠檬酸、抗坏血酸、一硫代甘油、亚硫酸钠、edta、半胱氨酸盐酸盐、偏重亚硫酸钠中的一种至几种；加入ph调节剂，将注射液的ph值调节至10～13，才能保证在灭菌环节，活性成分不发生显著的降解；在最终的使用过程中，还需要使用配套的专用溶媒进行稀释。
6.专利cn102579328b公开了一种注射用的磷丙泊酚钠盐的注射用药物组合，为过滤除菌的无菌溶液，在处方中采用硫代甘油作为抗氧剂，氨基丁三醇作为ph调节剂，来保证药物的稳定性。且本品在制备过程中，无除热源工序，质控风险较高。
7.专利cn101716149b保护了一种注射用磷丙泊酚钠盐冷冻干燥制剂的组成及制备方法，处方中不含有抗氧剂及ph调节剂，仅含有一种赋形剂，赋形剂优选甘露醇。该处方工艺制备的冻干制剂，稳定性佳，长期考察24个月，各项指标未见显著变化，该制剂能快速复溶，采用注射用水或生理盐水即可，无需配备专用的溶剂。但该制剂的制备使用冻干工艺，生产成本较高、能耗大、周期长。
8.因而，开发一种生产能耗低、周期短、生产成本低，易于分装、稳定性好的磷丙泊酚钠盐的粉针剂十分必要。


技术实现要素：

9.本发明旨在解决现有技术中存在的技术问题，提供了一种更加经济、便捷、适用于兽用，尤其适用于宠物的甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂及其制备工艺。
10.本发明第一方面，提供了一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂，所述无菌粉针剂中各组分及其用量份数为：甲磷丙泊酚钠100～200份、稀释剂45～100份、稳定剂0.5～2份。优选地，所述无菌粉针剂中各组分及其用量份数为：甲磷丙泊酚钠200份、稀释剂48～50份、稳定剂0.5～2份。更优选地，所述无菌粉针剂中各组分及其用量份数为：甲磷丙泊酚钠200份、稀释剂49份、稳定剂1份。
11.所述稀释剂为甘露醇、乳糖、葡萄糖、蔗糖、β-环糊精类、氨基酸类、聚乙二醇类中的一种或几种。优选地，所述稀释剂选自甘露醇、乳糖。更优选地，所述稀释剂为甘露醇。
12.所述稳定剂为泊洛沙姆188、pvpva64、维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)中的一种或几种。优选地，所述稳定剂为维生素e聚乙二醇琥珀酸酯(tpgs)。
13.本发明第二方面，提供了一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂的制备方法，具体步骤如下：
14.(1)按组方量称取原料和辅料，溶解于一定量的注射用水中，得到溶液a；
15.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，得溶液b；
16.(3)步骤(2)中滤后所得溶液b经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末；
17.(4)将步骤(3)中喷干所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉针剂。
18.步骤(1)中药液(溶液a)的固含量(所有固体成分的含量)为15～30％，优选步骤(1)中药液(溶液a)的固含量为25％。
19.步骤(3)中无菌喷雾干燥设备的进口温度为120～180℃，优选进口温度为140～170℃；无菌喷雾干燥设备的喷液速度为2～10ml/min，优选喷液速度为5～8ml/min。更优选地，步骤(3)中温度和喷雾速度之间的关系为在140～170℃范围内进口温度每提高5℃，喷液速度相应增加0.5ml左右。
20.步骤(3)中所得无菌粉末的粒径d90为20～80μm，无菌粉末水分含量≤3.0％；优选地，步骤(3)中所得无菌粉末的粒径d90为60～80μm，无菌粉末水分含量≤2.0％。
21.所述的一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂可以用于制备宠物手术用麻醉、镇静药物制剂，所述宠物为猫或犬。
22.有益效果：
23.1.本发明所提供的注射用甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂在高温、高湿、光照、加速及长期存放条件下均稳定，组方中仅包含两种辅料，未使用抗氧化剂和ph调节剂，具有较高的安全性及耐受性。
24.2.本发明采用无菌喷雾干燥工艺制备无菌粉针剂，此工艺具有生产能耗低、产量
高、生产周期短、生产成本低等特点。且采用无菌喷雾干燥工艺制备的无菌粉体，12个月内质量稳定。因此，通过本发明制备工艺在同一批次即可实现大批量无菌粉针剂的生产，且在12个月内随时可将生产的无菌粉末直接分装于西林瓶中。本发明无菌粉的制备方法，相对于冻干粉针剂，具有生产成本低、批量灵活、易于实现等特点。
25.3.本发明提供了一种无菌粉针剂的制备工艺，由该工艺生产的无菌粉末粒径d90在60～80μm之间，流动性佳、易于分装，且不影响药物的复溶速率。无菌粉的水分保持在2.0％之内，样品在各条件下均可稳定存放。
具体实施方式
26.以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
27.实施例1
28.一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂，其制备方法如下：
29.(1)称取甲磷丙泊酚钠100g、甘露醇99.0g、泊洛沙姆1881.0g溶解于1l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量为20％。
30.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
31.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制140℃，喷液速度为5ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
32.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
33.实施例2
34.一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂，其制备方法如下：
35.(1)称取甲磷丙泊酚钠200g、甘露醇50g、tpgs 0.5g溶解于1.5l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量约为16.7％。
36.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
37.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制145℃，喷液速度为8ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
38.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
39.实施例3
40.一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂，其制备方法如下：
41.(1)称取甲磷丙泊酚钠200g、乳糖100g、tpgs 1.0g溶解于1l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量为30.1％。
42.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
43.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制120℃，喷液速度为3ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
44.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
45.实施例4
46.一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂，其制备方法如下：
47.(1)称取甲磷丙泊酚钠200g、乳糖50g、tpgs 1.0g溶解于1l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量为25.1％。
48.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
49.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制160℃，喷液速度为10ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
50.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
51.实施例5
52.一种甲磷丙泊酚钠无菌粉针剂，其制备方法如下：
53.(1)称取甲磷丙泊酚钠200g、甘露醇49g、tpgs 1.0g溶解于1l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量为25％。
54.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
55.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制140℃，喷液速度为5ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
56.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
57.实施例6-8
58.采用实施例5的配方和工艺，改变以下参数进行样品的制备。
59.参数实施例6实施例7实施例8进口温度150℃160℃170℃喷液速度6ml/min7ml/min8ml/min
60.实施例9
61.(1)称取甲磷丙泊酚钠200g、甘露醇49g、泊洛沙姆1881.0g溶解于1l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量为25％。
62.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
63.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制140℃，喷液速度为5ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
64.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
65.实施例10
66.(1)称取甲磷丙泊酚钠200g、甘露醇48g、pvpva642.0g溶解于1l的注射用水中，得到溶液a，溶液a的固含量为25％。
67.(2)在步骤(1)所制备的溶液a中，加入适量注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳，除热源，得溶液b。
68.(3)步骤(2)中所得溶液b经0.22μm的pvdf微孔滤膜过滤除菌，采用无菌喷雾干燥设备，设定进口温度控制140℃，喷液速度为5ml/min，进行无菌喷雾干燥，获得无菌粉末。
69.(4)将步骤(3)中所得无菌粉末分装于西林瓶中，即得注射用甲磷丙泊酚钠粉剂。
70.试验例1样品流动性及粒径测定结果
71.使用激光粒度仪，采用干法，对本发明实施例1-10制备的无菌粉末的粒径(依据《中国兽药典》2020版附录0982粒度和粒度分布测定法第三法)、性状、流动性进行测定，结果如下表：
72.表1不同无菌粉剂的粒径、性状、流动性检测
73.样品0时d90(μm)性状流动性(休止角)实施例1样品35.2细粉状，有轻微团聚现象大于45
°
实施例2样品42.7细粉状，无团聚现象大于45
°
实施例3样品66.7不均匀颗粒状流动性差，无法测定实施例4样品25.2细粉状，明显团聚现象流动性差，无法测定实施例5样品74.5细粉状，无团聚现象40.2
°
实施例6样品69.5细粉状，无团聚现象43.0
°
实施例7样品65.7细粉状，无团聚现象43.2
°
实施例8样品72.6细粉状，无团聚现象41.8
°
实施例9样品69.4细粉状，无团聚现象42.9
°
实施例10样品72.1细粉状，无团聚现象40.3
°
74.结果表明：本发明制备的无菌粉末，d90值处于20～80μm之间，其中实施例5-10制备的无菌粉末的粒径d90值处于60～80μm，无团聚现象，休止角小于45
°
，流动性佳，能满足样品分装的需求。
75.试验例2不同稳定剂样品粒径考察
76.依据《中国兽药典》2020版附录0982粒度和粒度分布测定法第三法，对本发明制备的分装前的无菌粉末的粒径进行测定，结果如下表：
77.表2不同稳定剂对无菌粉剂粒径的影响
[0078][0079]
结果表明：本发明组方中加入tpgs作为稳定剂，可以更好的降低体系的自由能，减少物料在存放过程中发生团聚现象。
[0080]
试验例3样品水分检测
[0081]
依据《中国兽药典》2020版附录0832水分测定法第一法，对本发各实施例所制备样品的水分含量进行测定，结果如下表：
[0082]
表3不同无菌粉剂的水分含量检测
[0083]
样品水分(100％)实施例1样品1.81实施例2样品3.54实施例3样品4.69实施例4样品3.24
实施例5样品1.67实施例6样品1.49实施例7样品1.37实施例8样品1.39实施例9样品1.62实施例10样品1.50
[0084]
试验例4无菌粉剂稳定性研究
[0085]
对本发明实施例5制备的中间体无菌粉剂、及分装在西林瓶中的注射用甲磷丙泊酚钠制剂进行稳定性考察，评价指标包括性状、水分、含量、有关物质、ph值等。
[0086]
应用hplc色谱法测定加速(40℃，75％rh)及长期(25℃，60％rh)稳定性及样品的有关物质及含量，结果见下表：
[0087]
表4无菌粉剂稳定性的考察
[0088][0089]
结果表明：本发明实施例5无菌中间体粉剂在加速6～12月后，稳定性符合要求。制备的制剂在长期存放24月后，稳定性符合要求，质量未见明显变化。