一种奥硝唑注射液的制作方法

1.本发明涉及药物制剂领域，具体地涉及一种奥硝唑注射液。


背景技术：

2.奥硝唑(ornidazole)用于治疗由脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、竽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、co2噬织维菌、牙龈类杆菌等敏感厌氧菌所引起的多种感染性疾病。
3.对于现有的奥硝唑注射液，ph值对奥硝唑注射液有关物质的影响非常明显，奥硝唑注射液ph值为大于3.5时，有关物质增加较多，超过质量标准的含量限度，当ph值调节至3.0以下时，有关物质的增加相对较少，因此，现有的奥硝唑注射液只能在较低的ph值条件下制备。然而，正常人体血液的ph值为7.35～7.45，人体可耐受输液的ph值为4～9，低ph的奥硝唑注射液超出了人体的耐受限度，易引起输注疼痛，并导致静脉炎等不良反应，导致患者顺应性差。此外，尽管降低ph值能够提高奥硝唑注射液的稳定性，然而，高温灭菌后，奥硝唑注射液的有关物质仍然升高，还需加入丙二醇作为稳定剂，为了提高奥硝唑注射液的稳定性，需要加入较大量的丙二醇作为稳定剂使奥硝唑注射液保持稳定，丙二醇的用量较高，甚至高达30％，然而，丙二醇作为稳定剂具有较大的副作用，容易引起人体不耐受的副作用，作为注射用溶媒，丙二醇也具有一定的剌激作用，增大给药风险。
4.为了提高奥硝唑注射剂的稳定性，现有的奥硝唑注射剂常常使用乙醇作为纯溶剂，然而，乙醇是一种易挥发且易燃易爆溶剂，将乙醇作为纯溶剂对奥硝唑注射剂的制备设备和条件要求较高，不仅提高奥硝唑注射剂的制备成本，而且容易导致易燃易爆等危险的发生。
5.对现有的奥硝唑注射剂研究发现，奥硝唑注射剂在低温条件(如
‑
10℃至10℃)下的稳定性较差，容易出现不溶性微粒超标的问题。
6.因此，本领域需要开发一种能够降低给药疼痛、静脉炎等不良反应发生且提高稳定性的奥硝唑注射液，从而提高奥硝唑注射液的给药顺应性和安全性。


技术实现要素：

7.本发明的目的在于提供在于一种能够降低给药疼痛、静脉炎等不良反应发生且提高稳定性的奥硝唑注射液，从而提高奥硝唑注射液的给药顺应性和安全性。
8.本发明第一方面，提供一种奥硝唑注射液，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0009][0010]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0011][0012]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0013][0014]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0015][0016]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0017][0018]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0019][0020]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0021][0022]
优选地，所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0023][0024]
优选地，所述的水包括注射用水。
[0025]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液包括柠檬酸、磷酸氢二钠和水。
[0026]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液的ph为3.6
‑
3.9，较佳地3.7
‑
3.9，更佳
地3.75
‑
3.80。
[0027]
优选地，所述的柠檬酸和磷酸氢二钠的摩尔比为(0.5
‑
1.5)：(0.5
‑
1.5)，较佳地(0.8
‑
1.2)：(0.8
‑
1.2)，更佳地1:1。
[0028]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液中，所述的柠檬酸与所述水的摩尔/体积比(mmol：ml)为1:25
‑
40，较佳地1:30
‑
35，更佳地1:32
‑
35。
[0029]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液中，所述的磷酸氢二钠与所述水的摩尔/体积比(mmol：ml)为1:25
‑
40，较佳地1:30
‑
35，更佳地1:32
‑
35。
[0030]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液通过以下方法制备：将柠檬酸、磷酸氢二钠和水混合后，得到柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液。
[0031]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液通过以下方法制备：将14
‑
16mmol柠檬酸和14
‑
16mmol磷酸氢二钠溶于490
‑
510ml水中，得到柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液。
[0032]
本发明第二方面，提供一种制备本发明第一方面所述的奥硝唑注射液的方法，所述的方法包括步骤：
[0033]
(1)将处方量的甘油、处方量的乙醇和处方量的水混合后，得到溶剂；
[0034]
(2)将处方量的奥硝唑加入到所述溶剂中，搅拌混匀后得到药液；
[0035]
(3)用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节所述药液的ph，过滤，灭菌，得到奥硝唑注射液。
[0036]
优选地，所述的步骤(2)中，混匀的温度为35
‑
45℃，较佳地38
‑
42℃。
[0037]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0038]
将处方量的奥硝唑加入到50
‑
70％量的所述溶剂中，搅拌混匀后，加入剩余量的溶剂，搅拌混匀后得到药液。
[0039]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0040]
将处方量的奥硝唑加入到55
‑
65％量的所述溶剂中，搅拌混匀后，加入剩余量的溶剂，搅拌混匀后得到药液。
[0041]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0042]
将处方量的奥硝唑加入到50
‑
70％量的所述溶剂中，35
‑
45℃搅拌溶解后，加入剩余量的溶剂，35
‑
45℃搅拌混匀后得到药液。
[0043]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0044]
将处方量的奥硝唑加入到55
‑
65％量的所述溶剂中，38
‑
42℃搅拌溶解后，加入剩余量的溶剂，38
‑
42℃搅拌混匀后得到药液。
[0045]
优选地，所述的步骤(3)中，用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节所述药液的ph为4.5
‑
6.5，较佳地5.0
‑
6.0，较佳地5.2
‑
5.6，较佳地5.4。
[0046]
优选地，所述的步骤(3)中，所述的过滤包括微孔滤膜过滤。
[0047]
优选地，所述的微孔滤膜包括0.1
‑
0.5μm微孔滤膜。
[0048]
优选地，所述的微孔滤膜包括0.1
‑
0.3μm微孔滤膜。
[0049]
优选地，所述的微孔滤膜包括0.22μm微孔滤膜。
[0050]
优选地，所述的步骤(3)中，所述灭菌的温度为100
‑
130℃，较佳地110
‑
130℃，更佳地121℃。
[0051]
优选地，所述的步骤(3)中，所述灭菌的时间为20
‑
40min，较佳地25
‑
35min，更佳地
30min。
[0052]
优选地，所述的步骤(3)中，过滤后，分装在安瓿瓶后灭菌。
[0053]
本发明第三方面，提供一种如本发明第一方面所述的奥硝唑注射液的用途，用于制备药物，所述的药物用于预防和/或治疗选择下组的微生物引起的感染性疾病：脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、竽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、co2噬织维菌、牙龈类杆菌，或其组合。
[0054]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。
具体实施方式
[0055]
本发明开发了一种奥硝唑注射液，所述的奥硝唑注射液包括奥硝唑、甘油、乙醇和水，并用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节ph。本发明所述的奥硝唑注射液的ph在人体可耐受静脉给药范围内，从而降低给药疼痛、静脉炎等不良反应的发生，提高给药的顺应性，杂质少、纯度高，具有优异的高温、高湿和低温稳定性，且避免了丙二醇的使用，从而具有优异的安全性。
[0056]
术语
[0057]
除非另有定义,否则本文中所用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域普通技术人员普遍理解的含义相同。
[0058]
如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。换言之，所述术语包括了“由
……
构成”、“基本上由
……
构成”。
[0059]
奥硝唑注射液
[0060]
本发明所述的奥硝唑注射液的ph在人体可耐受静脉给药范围内，从而降低给药疼痛、静脉炎等不良反应的发生，提高给药的顺应性，杂质少、纯度高，具有优异的高温、高湿和低温稳定性，且避免了丙二醇的使用，从而具有优异的安全性。
[0061]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0062][0063]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0064]
[0065][0066]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0067][0068]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0069][0070]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0071][0072]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0073]
[0074][0075]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0076][0077]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液包括以下组分：
[0078][0079]
在本发明的一个优选例中，所述的水包括注射用水。
[0080]
在本发明的一个优选例中，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液包括柠檬酸、磷酸氢二钠和水。
[0081]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液的ph为3.6
‑
3.9，较佳地3.7
‑
3.9，更佳地3.75
‑
3.80。
[0082]
优选地，所述的柠檬酸和磷酸氢二钠的摩尔比为(0.5
‑
1.5)：(0.5
‑
1.5)，较佳地(0.8
‑
1.2)：(0.8
‑
1.2)，更佳地1:1。
[0083]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液中，所述的柠檬酸与所述水的摩尔/体积比(mmol：ml)为1:25
‑
40，较佳地1:30
‑
35，更佳地为1:32
‑
35。
[0084]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液中，所述的磷酸氢二钠与所述水的摩尔/体积比(mmol：ml)为1:25
‑
40，较佳地为1:30
‑
35，更佳地为1:32
‑
35。
[0085]
优选地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液通过以下方法制备：将柠檬酸、磷酸氢二钠和水混合后，得到柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液。
[0086]
代表性地，所述的柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液通过以下方法制备：将14
‑
16mmol柠檬酸和14
‑
16mmol磷酸氢二钠溶于490
‑
510ml水中，得到柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液。
[0087]
制备方法
[0088]
本发明还提供一种奥硝唑注射液的制备方法。
[0089]
在本发明的一个优选例中，本发明所述的奥硝唑注射液的制备方法包括步骤：
[0090]
(1)将处方量的甘油、处方量的乙醇和处方量的水混合后，得到溶剂；
[0091]
(2)将处方量的奥硝唑加入到所述溶剂中，搅拌混匀后得到药液；
[0092]
(3)用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节所述药液的ph，过滤，灭菌，得到奥硝唑注射液。
[0093]
优选地，所述的步骤(2)中，混匀的温度为35
‑
45℃，较佳地38
‑
42℃。
[0094]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0095]
将处方量的奥硝唑加入到50
‑
70％量的所述溶剂中，搅拌混匀后，加入剩余量的溶剂，搅拌混匀后得到药液。
[0096]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0097]
将处方量的奥硝唑加入到55
‑
65％量的所述溶剂中，搅拌混匀后，加入剩余量的溶剂，搅拌混匀后得到药液。
[0098]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0099]
将处方量的奥硝唑加入到50
‑
70％量的所述溶剂中，35
‑
45℃搅拌溶解后，加入剩余量的溶剂，35
‑
45℃搅拌混匀后得到药液。
[0100]
优选地，所述的步骤(2)包括步骤：
[0101]
将处方量的奥硝唑加入到55
‑
65％量的所述溶剂中，38
‑
42℃搅拌溶解后，加入剩余量的溶剂，38
‑
42℃搅拌混匀后得到药液。
[0102]
优选地，所述的步骤(3)中，用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节所述药液的ph为4.5
‑
6.5，较佳地5.0
‑
6.0，较佳地5.2
‑
5.6，较佳地5.4。
[0103]
优选地，所述的步骤(3)中，所述的过滤包括微孔滤膜过滤。
[0104]
优选地，所述的微孔滤膜包括0.1
‑
0.5μm微孔滤膜。
[0105]
优选地，所述的微孔滤膜包括0.1
‑
0.3μm微孔滤膜。
[0106]
优选地，所述的微孔滤膜包括0.22μm微孔滤膜。
[0107]
优选地，所述的步骤(3)中，所述灭菌的温度为100
‑
130℃，较佳地110
‑
130℃，更佳地121℃。
[0108]
优选地，所述的步骤(3)中，所述灭菌的时间为20
‑
40min，较佳地25
‑
35min，更佳地30min。
[0109]
优选地，所述的步骤(3)中，过滤后，分装在安瓿瓶后灭菌。
[0110]
用途
[0111]
本发明还提供一种如本发明所述的奥硝唑注射液的用途，用于制备药物，所述的药物用于预防和/或治疗选择下组的微生物引起的感染性疾病：脆弱拟杆菌、狄氏拟杆菌、卵园拟杆菌、多形拟杆菌、普通拟杆菌、梭状芽胞杆菌、真杆菌、消化球菌和消化链球菌、竽门螺杆菌、黑色素拟杆菌、梭杆菌、co2噬织维菌、牙龈类杆菌，或其组合。
[0112]
本发明的主要优点包括：
[0113]
1.本发明开发的奥硝唑注射液的ph在人体可耐受静脉给药范围内，从而降低给药疼痛、静脉炎等不良反应发生，提高给药的顺应性。
[0114]
2.本发明开发的奥硝唑注射液杂质少、纯度高，且具有优异的稳定性，其避免了丙二醇的使用，从而具有优异的安全性。
[0115]
3、本发明开发的奥硝唑注射液具有优异的高温、高湿和低温稳定性，因此，便于储存、运输以及应用环境范围(如炎热、寒冷地区)广。
[0116]
4、本发明开发的奥硝唑注射液处方和制备工艺简单，成本低、安全可靠、适合工业化生产。
[0117]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件。
[0118]
实施例1
[0119]
本实施例1提供一种奥硝唑注射液及其制备方法
[0120]
1.奥硝唑注射液的处方如下表1所示：
[0121]
表1奥硝唑注射液的处方
[0122]
组分用量奥硝唑10g甘油2ml乙醇28ml注射用水30ml用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节ph至5.4
[0123]
其中，柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液的配制如下：将15mmol柠檬酸和15mmol磷酸氢二钠溶于500ml注射用水中，得到柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液。
[0124]
2.奥硝唑注射液的制备方法如下：
[0125]
(1)配置溶剂：将处方量的甘油、处方量的乙醇和处方量的注射用水混合后，得到溶剂。
[0126]
(2)将处方量的奥硝唑加入到60％量的溶剂中，40℃搅拌溶解后，加入剩余40％量的溶剂，40℃搅拌混匀后得到药液。
[0127]
(3)用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节药液的ph至5.4，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装在安瓿瓶，在121℃灭菌30min，得到奥硝唑注射液。
[0128]
对比例1
[0129]
本对比例1提供一种奥硝唑注射液及其制备方法
[0130]
1.奥硝唑注射液的处方如下表2所示：
[0131]
表2奥硝唑注射液的处方
[0132]
组分用量奥硝唑10g乙醇30ml注射用水30ml用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节ph至5.4
[0133]
其中，柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液的配制如下：将15mmol柠檬酸和15mmol磷酸氢二钠溶于500ml注射用水中，得到柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液。
[0134]
2.奥硝唑注射液的制备方法如下：
[0135]
(1)配置溶剂：将处方量的乙醇和处方量的注射用水混合后，得到溶剂。
[0136]
(2)将处方量的奥硝唑加入到60％量的溶剂中，40℃搅拌溶解后，加入剩余40％量的溶剂，40℃搅拌混匀后得到药液。
[0137]
(3)用柠檬酸
‑
磷酸氢二钠缓冲液调节药液的ph至5.4，用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装在安瓿瓶，在121℃灭菌30min，得到奥硝唑注射液。
[0138]
对比例2
[0139]
本对比例2提供一种奥硝唑注射液及其制备方法
[0140]
1.奥硝唑注射液的处方如下表3所示：
[0141]
表3奥硝唑注射液的处方
[0142]
组分用量奥硝唑10g甘油2ml乙醇28ml磷酸盐缓冲液30ml
[0143]
其中，磷酸盐缓冲液的配制如下：将15mmol磷酸二氢钠溶于500ml注射用水中，得到磷酸盐缓冲液。
[0144]
2.奥硝唑注射液的制备方法如下：
[0145]
(1)配置溶剂：将处方量的甘油、处方量的乙醇和处方量的磷酸盐缓冲液混合后，得到溶剂。
[0146]
(2)将处方量的奥硝唑加入到60％量的溶剂中，40℃搅拌溶解后，加入剩余40％量的溶剂，40℃搅拌混匀后得到药液。
[0147]
(3)将药液用0.22μm微孔滤膜过滤后，分装在安瓿瓶，在121℃灭菌30min，得到奥硝唑注射液。
[0148]
稳定性考察
[0149]
1.加速稳定性考察
[0150]
按照中国药典药物制剂稳定性试验指导原则，在温度为40
±
2℃，相对湿度rh 75
±
5％条件下进行加速稳定性试验考察实施例1制备的奥硝唑注射液在制备后(0天)、加速1、3和6个月的稳定性，hplc测定杂质和含量，考察结果如表4所示：
[0151]
表4实施例1制备的奥硝唑注射液在40
±
2℃、rh 75
±
5％条件下的加速稳定性考察结果
[0152][0153]
备注：灭菌前是指在制备过程中的121℃灭菌前的中间体药液。
[0154]
从表4可以看出，实施例1制备的奥硝唑注射液具有优异的加速稳定性，符合质量要求，便于储存、运输。
[0155]
2.低温稳定性考察
[0156]
对实施例1和对比例1
‑
2制备的奥硝唑注射液在低温4℃的稳定性进行考察。具体测定方法为：将实施例1和对比例1
‑
2制备的奥硝唑注射液在温度为4℃，相对湿度rh 75
±
5％条件下考察1、3和6个月，然后按照中国药典中的不溶性微粒检查法对进行不溶性微粒检查，结果如下表5所示：
[0157]
表5实施例1和对比例1
‑
2制备的奥硝唑注射液在4℃、rh 75
±
5％条件下的稳定性考察结果
[0158][0159]
从表5可以看出，实施例1制备的奥硝唑注射液具有优异的低温稳定性，符合质量要求。
[0160]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。