一种注射用阿扑西林冻干剂及其制备工艺的制作方法

1.本发明涉及阿扑西林领域，特别涉及一种注射用阿扑西林冻干剂及其制备工艺。


背景技术：

2.阿扑西林为半合成青霉素类广谱抗生素，有较强的抗菌作用，抗菌谱包括葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌等革兰氏阳性菌和大肠杆菌、流感杆菌及厌氧菌拟杆菌属等革兰氏阴性菌。临床上用于敏感菌引起的败血症、心内膜炎、呼吸道感染、胆道感染、腹膜炎等。
3.由于阿扑西林在溶液状态中不太稳定，适合制成冻干制剂进行使用，cn103467492b一种阿扑西林化合物，其药物组合物、制剂及制备方法使用阿扑西林为主药，药物辅料选自赋型剂、ph值调节剂、助溶剂、渗透压调节剂中的至少一种；赋型剂选自乳糖、山梨醇、木糖醇、右旋糖酐、甘露醇、氯化钠中的至少一种；ph调节剂中的碱选自氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠中的至少一种；酸选自盐酸、磷酸、硫酸中的至少一种。阿扑西林对高温较为敏感，高温环境下会产生新的杂质，因此，需要一种制备工艺制得在高温环境下具有较高稳定性的阿扑西林冻干剂，而且制备过程中减少产品损耗。


技术实现要素：

4.鉴以此，本发明提出一种注射用阿扑西林冻干剂及其制备工艺，提高阿扑西林在高温环境下的稳定性和减少产品的损耗。
5.本发明的技术方案是这样实现的：
6.一种注射用阿扑西林冻干剂，按重量份计，包括以下原料：阿扑西林45-55份、甘露醇1-2份、谷氨酸钠0.2-0.4份和注射用水250-300份。
7.进一步的，注射用阿扑西林的制备工艺，包括以下步骤：
8.s1、将甘露醇和谷氨酸钠加入注射用水中，搅拌，制得溶液1；
9.s2、将阿扑西林加入溶液1中，搅拌，制得溶液2；
10.s3、溶液2使用枸橼酸钠溶液调节ph值为7.3-7.7，制得溶液3，过滤，制得阿扑西林药液；
11.s4、将阿扑西林药液使用低硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，调控隔板温度为-15～-20℃，将分装好的阿扑西林放置于隔板上，降温至-35～-38℃，阿扑西林药液温度达到-30℃，保温1.5-2.5h，制得预冻后的阿扑西林制品；
12.s5、调整真空度为5-7pa，升温至0～4℃，阿扑西林制品温度达到-2℃时，保温15-25h，制得升华后的阿扑西林制品；
13.s6、调整真空度为8-10pa，升温至35～37℃，阿扑西林制品温度达到30℃时，保温4-6h，制得注射用阿扑西林。
14.进一步的，所述溶液1、溶液2、溶液3和阿扑西林药液温度为2-4℃。
15.进一步的，步骤s3中，所述过滤为使用药用炭搅拌吸附15-25min，所述药用炭的使用质量为溶液4总质量的0.10％。
16.进一步的，步骤s4中，所述将阿扑西林药液低硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，调控隔板温度为-15～-20℃，将分装好的阿扑西林放置于隔板上，以1-2℃/min的降温速率降温至-35～-38℃。
17.进一步的，步骤s5中，所述升温以0.4-0.6℃/min的升温速率升温至0～4℃。
18.进一步的，步骤s6中，所述升温以0.2～0.4℃/min的升温速率升温至35～37℃。
19.进一步的，步骤s2中，所述搅拌为搅拌速度为180-220r/min，搅拌时间为20-30min。
20.进一步的，步骤s3中，所述枸橼酸钠溶液浓度为0.1～0.2mol/l。
21.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
22.本发明中按重量份计，以阿扑西林45-55份、甘露醇1-2份、谷氨酸钠0.2-0.4份和注射用水250-300份为原料，制得注射用阿扑西林冻干剂，阿扑西林略溶于水，阿扑西林与辅料复配，通过加碱成盐的方式，增加其溶解度；为了阿扑西林外观合格以及延长存放时间，本发明中使用甘露醇作为支架剂，根据原料和辅料性质，确定注射用水的使用量，制得稳定性高、溶解效果好的注射用阿扑西林冻干剂。
23.本发明的冻干工艺，通过合理的升、降温速率以及温度设置，提高产品质量和降低成品损耗。预冻过程中，由于升温过快，容易出现结晶不均匀和产品损耗的现象，结晶不均匀进一步导致升华效果变差；升华过程中，升温过快，不仅导致阿扑西林内部受热不均匀，出现破碎，而且升华过程中去除水分效果下降，本发明中通过合理的温度设置和升、降温速率，减少产品的损耗，提高生产效率和产品质量。
具体实施方式
24.为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
25.本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
26.本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
27.实施例1注射用阿扑西林冻干剂的制备工艺
28.(1)按重量份计，称取原料：阿扑西林45份、甘露醇1份、谷氨酸钠0.2份和注射用水250份，备用。
29.(2)将甘露醇和谷氨酸钠加入注射用水中，搅拌，制得溶液1，保持溶液1的温度为2℃。
30.(3)将阿扑西林加入溶液1中，以180r/min搅拌20min，制得溶液2，保持溶液2的温度为2℃。
31.(4)溶液2使用浓度为0.1mol/l的枸橼酸钠溶液调节ph值为7.3，制得溶液3，溶液3使用0.10％(w/w)的药用炭搅拌吸附15min，制得阿扑西林药液，保持阿扑西林药液的温度为2℃。
32.(5)将阿扑西林药液使用低硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，调控隔板温度为-15℃，将分装好的阿扑西林放置于隔板上，以1℃/min的降温速率降温至-35℃，阿扑西林药液温度达到-30℃，保温1.5h，制得预冻后的阿扑西林制品；
33.(6)调整真空度为5pa，以0.4℃/min的升温速率升温至0℃，阿扑西林制品温度达到-2℃时，保温15h，制得升华后的阿扑西林制品；
34.(7)调整真空度为8pa，以0.2℃/min的升温速率升温至35℃，阿扑西林制品温度达到30℃时，保温4h，制得注射用阿扑西林。
35.实施例2注射用阿扑西林冻干剂的制备工艺
36.(1)按重量份计，称取原料：阿扑西林55份、甘露醇2份、谷氨酸钠0.4份和注射用水300份，备用。
37.(2)将甘露醇和谷氨酸钠加入注射用水中，搅拌，制得溶液1，保持溶液1的温度为4℃。
38.(3)将阿扑西林加入溶液1中，以220r/min搅拌30min，，制得溶液2，保持溶液2的温度为4℃。
39.(4)溶液2使用浓度为0.2mol/l的枸橼酸钠溶液调节ph值为7.7，制得溶液3，溶液3使用0.10％(w/w)的药用炭搅拌吸附25min，制得阿扑西林药液，保持阿扑西林药液的温度为4℃。
40.(5)将阿扑西林药液使用低硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，调控隔板温度为-20℃，将分装好的阿扑西林放置于隔板上，以2℃/min的降温速率降温至-38℃，阿扑西林药液温度达到-30℃，保温2.5h，制得预冻后的阿扑西林制品。
41.(6)调整真空度为7pa，以0.6℃/min的升温速率升温至4℃，阿扑西林制品温度达到-2℃时，保温25h，制得升华后的阿扑西林制品。
42.(7)调整真空度为10pa，以0.4℃/min的升温速率升温至37℃，阿扑西林制品温度达到30℃时，保温6h，制得注射用阿扑西林。
43.实施例3注射用阿扑西林冻干剂的制备工艺
44.(1)按重量份计，称取原料：阿扑西林50份、甘露醇1.5份、谷氨酸钠0.3份和注射用水280份，备用。
45.(2)将甘露醇和谷氨酸钠加入注射用水中，搅拌，制得溶液1，保持溶液1的温度为3℃。
46.(3)将阿扑西林加入溶液1中，以200r/min搅拌25min，制得溶液2，保持溶液2的温度为3℃。
47.(4)溶液2使用浓度为0.15mol/l的枸橼酸钠溶液调节ph值为7.5，制得溶液3，溶液3使用0.10％(w/w)的药用炭搅拌吸附20min，制得阿扑西林药液，保持阿扑西林药液的温度为3℃。
48.(5)将阿扑西林药液使用低硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，调控隔板温度为-17℃，将分装好的阿扑西林放置于隔板上，以1.5℃/min的降温速率降温至-36.5℃，阿扑西林药液温度达到-30℃，保温2h，制得预冻后的阿扑西林制品；
49.(6)调整真空度为6pa，以0.5℃/min的升温速率升温至2℃，阿扑西林制品温度达到-2℃时，保温20h，制得升华后的阿扑西林制品；
50.(7)调整真空度为9pa，以0.3℃/min的升温速率升温至36℃，阿扑西林制品温度达到30℃时，保温5h，制得注射用阿扑西林。
51.对比例1
52.在实施例3的基础上，调整原料组分，具体为：按重量份计，称取原料：阿扑西林50份、葡萄糖1.5份、谷氨酸钠0.3份和注射用水280份，备用。
53.对比例2
54.在实施例3的基础上，调整注射用水的使用量，具体为：按重量份计，称取原料：阿扑西林50份、甘露醇1.5份、谷氨酸钠0.3份和注射用水360份，备用。
55.对比例3
56.在实施例3的基础上，调整步骤(5)中降温速率，具体为：将阿扑西林药液使用低硼硅玻璃管制注射剂瓶分装，调控隔板温度为-17℃，将分装好的阿扑西林放置于隔板上，以3℃/min的降温速率降温至-36.5℃，阿扑西林药液温度达到-30℃，保温2h，制得预冻后的阿扑西林制品。
57.对比例4
58.在实施例3的基础上，调整步骤(6)中升温速率，具体为：调整真空度为6pa，以2℃/min的升温速率升温至2℃，阿扑西林制品温度达到0℃时，保温20h，制得升华后的阿扑西林制品。
59.对比例5
60.在实施例3的基础上，调整步骤(7)中升温速率，具体为：调整真空度为9pa，以1℃/min的升温速率升温至36℃，阿扑西林制品温度达到30℃时，保温5h，制得注射用阿扑西林。
61.试验例1
62.分别使用实施例1-3和对比例1-5的制备工艺各制备100瓶的注射用阿扑西林冻干剂，制得的注射用阿扑西林冻干剂进行外观性状、ph值、含量和有关物质(总杂)检测，影响因素试验(高温)：在高温60℃下存放10天，检测外观性状、ph值、含量和有关物质(总杂)。含量、有关物质检测参照《安徽医药》中阿扑西林质量研究中的检测方法。
63.成品率(％)＝(总量-破损数)/总量
×
100
64.破损为出现冲瓶、破裂的情况。
65.表1注射用阿扑西林冻干剂外观性状、ph值、含量、有关物质(总杂)和成品率检测结果
[0066][0067]
实验结果表明，本发明的原料和制备工艺相结合制得的注射用阿扑西林冻干剂，外观性状好，破损率低，含量无明显增加或减少，杂质含量低。对比例1调整组分原料，使用葡萄糖在碱性条件下易分解生成5-羟基糠醛，影响注射剂的质量；对比例2调整注射用水的使用量，导致药液浓度发生变化，导致预冻效果下降，影响成品质量；对比例3调整预冻过程中的降温速率，降温过快造成药液内部温差过大，不仅容易出现结晶不均匀性，造成成品底部收缩和出现分层，而且容易出现裂瓶现象；对比例4调整升温速率，产品发生干缩导致产品中间出现塌陷，而且升华效果变差；对比例5调整升温速率，导致水分未能均匀挥发，成品略有结块。
[0068]
表2高温10天影响因素试验结果
[0069][0070]
实验结果表明本发明的原料和制备工艺相结合，制得的注射用阿扑西林冻干剂在高温(60℃)下存放10天，含量下降幅度小于1％，总杂增长幅度小于0.2％，符合要求，本发明处方合理结合制备工艺，制得的注射用阿扑西林冻干剂质量稳定可控。
[0071]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。