一种氟尼辛葡甲胺注射液的制备方法与流程

1.本发明涉及一种兽药注射液，尤其是涉及一种氟尼辛葡甲胺注射液的制备方法。


背景技术：

2.氟尼辛葡甲胺注射液是近年来新上市的一个具有解热镇痛抗炎功能的兽药新品种，主要用于猪、牛等家畜及小动物解热镇痛消炎、母猪的无乳综合症的辅助治疗等。因其镇痛作用强，没有成瘾性，既不会与纳洛酮形成拮抗，也不会与可待因产生交叉耐药性，更不会产生依赖性，并且氟尼辛葡甲胺注射液与抗菌药物同时使用可达到“抗菌消炎”的效果，所以在兽医临床中氟尼辛葡甲胺注射液逐步得到推广应用。
3.在氟尼辛葡甲胺注射液用于治疗疾病的过程中，现有的市售氟尼辛葡甲胺注射液容易出现变色、分层、含量不稳定等问题，不仅带来性状上的缺陷，还会给生产和用户使用带来困难，并对实际使用时的疗效造成影响。市场急需不易变色、不分层且含量稳定的氟尼辛葡甲胺注射液来满足客户的需求。
4.中国专利cn107233304a公开了一种氟尼辛葡甲胺注射液的制备方法，其原料按重量份计为氟尼辛葡甲胺8.4份、peg-400 15份、无水亚硫酸钠0.2份、依地酸二钠0.02份、注射用水100份。在制备过程中先采用部分水溶解氟尼辛葡甲胺得到a液、部分水溶解无水亚硫酸钠与依地酸二钠得到b液，在将b液加入a液中，加入peg-400再加入剩余水，混合均匀后，利用药物活性炭吸收悬浮固体颗粒，再去炭后得到产品。该专利主要针对的是由于氟尼辛葡甲胺的溶解性而引起的在生产过程中的结晶和分层的问题，但没有考虑长期储存后该注射液可能存在的问题，并且也未调节注射液的ph值，会影响注射液的储存。
5.中国专利cn107375201b公开了一种氟尼辛葡甲胺注射液及其生产方法，所述方法包括：s1：加入预定配制体积10％-40％的注射用水和10％-30％的乙醇；s2：溶解无水亚硫酸钠；s3：将氟尼辛葡甲胺加入到配制容器中，之后加入无水亚硫酸钠溶液；s4：加注射用水至预定配制体积，调节ph值；s5：加注射用水至全量，搅拌；s6：过滤及灌封；s7：灭菌、灯检；其中，加入的无水亚硫酸钠与氟尼辛葡甲胺注射液体积的比介于1-3g/l。该专利是考虑该注射液中氟尼辛葡甲胺的溶解度引起的长期储存后产生絮状物的问题，但是并没有对长期储存后该注射液的其他性状以及含量问题进行研究。


技术实现要素：

6.申请人发现，氟尼辛葡甲胺在单一注射用水溶液的环境中不稳定，容易出现变色现象、分层、含量不稳定等现象，所以产品处方工艺中除了规定的氟尼辛葡甲胺成分，还需要增加适宜的稳定剂以及适宜的溶媒来发挥稳定制剂的作用。
7.本发明的目的就是为了解决上述问题而提供一种氟尼辛葡甲胺注射液的制备方法，确保在长时间保存后，氟尼辛葡甲胺注射液仍然能够保持不变色、不分层并且其含量仍可以满足市场用药需求。
8.本发明的目的通过以下技术方案实现：
9.一种氟尼辛葡甲胺注射液的制备方法，包括如下步骤：将氟尼辛葡甲胺溶解于注射用水中，加入有机溶剂并搅拌均匀后，再加入吊白块和edta-2na，搅拌溶解，然后加入稳定剂并加热搅拌溶解，降温后加入酸碱调节剂，并用注射用水补足余量；向得到的混合液中加入活性炭，静置，然后通过过滤器过滤并充氮气分装灭菌后，得到所述的氟尼辛葡甲胺注射液。
10.优选地，所述的稳定剂的加入量为10-200g/l注射液，吊白块的加入量为0.5-3g/l注射液，edta-2na的加入量为0.1-1g/l注射液，有机溶剂的体积分数为10-40％，优选为30％，余量为注射用水。
11.优选地，所述的注射液中氟尼辛葡甲胺含量优选为83.2g/l注射液，即氟尼辛葡甲胺、稳定剂、吊白块和edta-2na质量比为83.2：10-200：0.5-3：0.1-1。
12.优选地，所述的注射用水根据在该制备方法中的用途分类包括溶解用注射用水和定容用注射用水，所述的溶解用注射用水的体积分数为30-60％，优选为40％，所述的定容用注射用水补足余量，具体用量根据实际定容时所需用量确定。
13.优选地，所述的有机溶剂为α-吡咯烷酮或甘油甲缩醛。加入混合有机溶媒α-吡咯烷酮或甘油甲缩醛其中任意一种，并与注射用水按照比例混合，可以有效解决药物变色、溶解性不佳的问题，起到一个很好的效果。
14.在补足注射用水后，注射液中有机溶剂的使用量范围为10-40％(体积百分数)，混合溶媒(即有机溶剂)与注射用水的优选比例为有机溶剂：注射用水＝30:70(v:v)。
15.优选地，所述的稳定剂为烟酰胺和/或环糊精类稳定剂。
16.优选地，所述的稳定剂为烟酰胺，所述的烟酰胺的加入量为10-100g/l注射液，优选为50g/l注射液。烟酰胺具有天然稳定作用，是注射剂储存、使用过程中表现优秀的助溶剂和稳定剂。
17.优选地，所述的环糊精类稳定剂为甲基环糊精、β-环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精和乙基环糊精中的一种或几种；所述的环糊精类稳定剂的加入量为10-200g/l注射液，优选为50g/l注射液。环糊精为一类高分子物质，与烟酰胺同样具有增溶和稳定作用。
18.加入烟酰胺、甲基环糊精、β-环糊精、羟丙基环糊精、羟乙基环糊精和乙基环糊精中的一种或几种，可以起到稳定氟尼辛葡甲胺药物含量的作用，同时让溶液颜色更加稳定。
19.优选地，所述的酸碱调节剂为三乙醇胺和/或二乙醇胺，调节所述的注射液ph至7.8-9.0，优选为调节ph至8.4。
20.优选地，所述的吊白块的加入量优选为1g/l注射液，edta-2na的加入量优选为0.2g/l注射液。吊白块的加入可以抗氧化防止溶液变色，而edta-2na的加入可以去除溶液中的金属离子，进而防止注射液在长期储存中由于金属而引起的变色、变质等问题。
21.优选地，所述的加热搅拌溶解的温度为40-85℃，时间为5-30min；所述的降温的温度为15-40℃。
22.优选地，所述的活性炭的加入量为1-10g/l注射液，优选3g/l；所述的静置的时间为15min；所述的过滤器为孔径为0.22μm或0.45μm的金属钛棒过滤器；所述的灭菌为在100℃流通蒸汽中灭菌30min。
23.本发明的氟尼辛葡甲胺注射液药物在长期储存后含量稳定、颜色稳定、不分层，有效解决易变色、稳定性差的问题。本发明产品主要应用于动物养殖中，可以解热镇痛抗炎、
防治动物呼吸道综合征等。
24.与现有技术相比，本发明具有以下特点：
25.1、本发明制备得到的氟尼辛葡甲胺注射液的性状呈无色透明液体，且经过50℃、60℃、70℃高温加速实验、4℃低温观察实验以及25℃常温观察实验后仍能保持相同性状，证明该注射液在长期保存后制剂学稳定，观察期无颜色变化，无沉淀，融水性好，不会发生变色、分层等问题，并能反映出有效含量的稳定性良好，解决了氟尼辛葡甲胺注射液稳定性差、易变色的问题。本发明综合采用烟酰胺或环糊精类稳定剂、混合溶媒、酸碱调节剂，溶解性能更优良，并同时发挥助溶剂和稳定剂作用，有效解决氟尼辛葡甲胺药物溶解性差和易变色的问题。
26.2、本发明所使用的稳定剂为烟酰胺或环糊精类物质，其中烟酰胺具有天然稳定作用，在注射液中发挥助溶剂和稳定剂的作用，有效解决氟尼辛葡甲胺溶液的溶解性差和易变色的问题；所用的环糊精类物质在溶液中可以和药物形成包合物，对氟尼辛葡甲胺注射液中的氟尼辛葡甲胺具有增溶和稳定作用，可以有效克服氟尼辛葡甲胺含量稳定性差的问题，延长注射液的保存时间，提高经济效益。
27.3、本发明所使用的混合溶媒为α-吡咯烷酮或甘油甲缩醛与注射用水，尤其是α-吡咯烷酮与注射用水按照一定比例形成的混合溶媒，其对氟尼辛葡甲胺的溶解能力强，可以有效解决氟尼辛葡甲胺由于溶解性差而容易在生产过程中以及长期保存后析出的问题。
28.4、本发明通过三乙醇胺和/或二乙醇胺对注射液的ph值进行调节，相较于采用现有的常规的无机酸碱调节剂(如：氢氧化钠等)，产品的ph值更稳定，效果更优，可以有效控制注射液的ph以解决ph不合格的问题，提高产品的合格率及优良率，并且三乙醇胺和二乙醇胺还可与其他溶质和溶剂一同协作稳定氟尼辛葡甲胺的含量，提高其含量的稳定性。
具体实施方式
29.下面结合具体实施例对本发明进行详细说明，但绝不是对本发明的限制。
30.以下实施例中所采用的各试剂、药品均采用本领域技术人员所使用的常规的市售产品。
31.实施例1
32.一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
33.1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于500ml溶解用注射用水中，得到a液；
34.2)向a液中加入200mlα-吡咯烷酮，搅拌均匀，得到b液；
35.3)向b液中加入1g吊白块和0.2g edta-2na，得到c液；
36.4)向c液中加入50g甲基环糊精(稳定剂)，并在65℃下搅拌20min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
37.5)降至室温后，向d液中加入二乙醇胺约2.3ml，调节ph至8.4并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭3g，吸附15min、通过0.22μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
38.各具体用量如下表所示，由于固体在溶解过程中会影响溶液的体积，因此定容用注射用水的理论值和实际值都无法通过简单的体积加和得到：
39.表1实施例1的注射液的配方
[0040][0041]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0042]
表2实施例1制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0043][0044]
将实施例1的配方中甲基环糊精去除后按实施例1的方法进行制备，得到对比样1，将实施例1的配方中α-吡咯烷酮替换为水后按实施例1的方法进行制备，得到对比样2，将实施例1得到的样品、对比样1和对比样2分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，实施例1得到的样品的结果数据见表2，对比样1和对比样2的结果数据如下：
[0045]
表3对比样1的稳定性测试结果
[0046][0047]
表4对比样2的稳定性测试结果
[0048][0049]
对比上述表2-4的结果可知，不添加稳定剂的对比样1在长期储存后，其含量出现不稳定的情况，含量损失可达一半，使得质量指标不合格，并且颜色性状也会发生改变，使得性状指标不合格；不添加混合溶媒(即不添加有机溶剂)的对比样2在长期储存后，含量损失比实施例1下降快，但其性状变化大，会产生分层并且会有溶质析出，使得性状指标不合格。由此可见，同时添加稳定剂和混合溶媒的配方才能够制备得到可长期保存且质量、性状均稳定合格的氟尼辛葡甲胺注射液。
[0050]
实施例2
[0051]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0052]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于400ml溶解用注射用水中，得到a液；
[0053]
2)向a液中加入400ml甘油甲缩醛，搅拌均匀，得到b液；
[0054]
3)向b液中加入1g吊白块和0.2g edta-2na，得到c液；
[0055]
4)向c液中加入40g羟丙基环糊精(稳定剂)，并在65℃下搅拌20min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0056]
5)降至室温后，向d液中加入二乙醇胺约2.2ml，调节ph至8.4并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭3g，吸附15min、通过0.22μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0057]
各具体用量如下表所示：
[0058]
表5实施例2的注射液的配方
[0059]
[0060][0061]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0062]
表6实施例2制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0063][0064]
实施例3
[0065]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0066]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于600ml溶解用注射用水中，得到a液；
[0067]
2)向a液中加入100mlα-吡咯烷酮，搅拌均匀，得到b液；
[0068]
3)向b液中加入1g吊白块和0.2g edta-2na，得到c液；
[0069]
4)向c液中加入30g乙基环糊精(稳定剂)，并在65℃下搅拌20min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0070]
5)降至15℃后，向d液中加入三乙醇胺约2.4ml，调节ph至8.4并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭3g，吸附15min、通过0.22μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0071]
各具体用量如下表所示：
[0072]
表7实施例3的注射液的配方
[0073][0074]
[0075]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0076]
表8实施例3制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0077][0078]
实施例4
[0079]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0080]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于450ml溶解用注射用水中，得到a液；
[0081]
2)向a液中加入250mlα-吡咯烷酮，搅拌均匀，得到b液；
[0082]
3)向b液中加入1g吊白块和0.2g edta-2na，得到c液；
[0083]
4)降至35℃后，向c液中加入50g羟丙基环糊精(稳定剂)，并在65℃下搅拌20min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0084]
5)降至25℃后，向d液中加入三乙醇胺约2.1ml，调节ph至8.4并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭3g，吸附15min、通过0.22μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0085]
各具体用量如下表所示：
[0086]
表9实施例4的注射液的配方
[0087][0088][0089]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品
性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0090]
表10实施例4制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0091][0092]
实施例5
[0093]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0094]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于550ml溶解用注射用水中，得到a液；
[0095]
2)向a液中加入250ml甘油甲缩醛，搅拌均匀，得到b液；
[0096]
3)向b液中加入1g吊白块和0.2g edta-2na，得到c液；
[0097]
4)向c液中加入20g乙基环糊精(稳定剂)，并在65℃下搅拌20min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0098]
5)降至40℃后，向d液中加入三乙醇胺约2.3ml，调节ph至8.4并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭3g，吸附15min、通过0.22μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0099]
各具体用量如下表所示：
[0100]
表11实施例5的注射液的配方
[0101][0102]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0103]
表12实施例5制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0104][0105]
实施例6
[0106]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0107]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于500ml溶解用注射用水中，得到a液；
[0108]
2)向a液中加入250mlα-吡咯烷酮，搅拌均匀，得到b液；
[0109]
3)向b液中加入1g吊白块和0.2g edta-2na，得到c液；
[0110]
4)向c液中加入30g烟酰胺(稳定剂)，并在65℃下搅拌20min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0111]
5)降至室温后，向d液中加入二乙醇胺约2.3ml，调节ph至8.4并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭3g，吸附15min、通过0.22μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0112]
各具体用量如下表所示：
[0113]
表13实施例6的注射液的配方
[0114][0115]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0116]
表14实施例6制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0117][0118]
实施例7
[0119]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0120]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于溶解用300ml注射用水中，得到a液；
[0121]
2)向a液中加入300mlα-吡咯烷酮，搅拌均匀，得到b液；
[0122]
3)向b液中加入0.5g吊白块和1g edta-2na，得到c液；
[0123]
4)向c液中加入200gβ-环糊精(稳定剂)，并在85℃下搅拌5min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0124]
5)降至室温后，向d液中加入二乙醇胺约2.0ml，调节ph至7.8并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭1g，吸附15min、通过0.45μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0125]
各具体用量如下表所示：
[0126]
表15实施例7的注射液的配方
[0127][0128]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0129]
表16实施例7制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0130][0131][0132]
实施例8
[0133]
一种稳定的氟尼辛葡甲胺注射液的制备(制备1000ml)：
[0134]
1)将氟尼辛葡甲胺83.2g溶解于500ml溶解用注射用水中，得到a液；
[0135]
2)向a液中加入400ml甘油甲缩醛，搅拌均匀，得到b液；
[0136]
3)向b液中加入3g吊白块和0.1g edta-2na，得到c液；
[0137]
4)向c液中加入100g羟乙基环糊精(稳定剂)，并在40℃下搅拌30min溶解，向配液罐中加入定容用注射用水接近1000ml，得到d液；
[0138]
5)降至35℃后，向d液中加入三乙醇胺约2.8ml，调节ph至9.0并继续加入定容用注射用水定容至1000ml，得到半成品，在质量检验合格后加入活性炭10g，吸附15min、通过0.45μm金属钛棒过滤器滤过、充氮气分装以及100℃流通蒸汽灭菌30min后，包装入库得到成品。
[0139]
各具体用量如下表所示：
[0140]
表17实施例8的注射液的配方
[0141][0142]
将以上注射液分别取样进行常温、低温和高温加速稳定性考察，分别在4℃、25℃、50℃、60℃、70℃环境下保存一个月，进行性状和含量检测，结果证明本实施例制得的产品性状和含量均较为稳定，数据如下：
[0143]
表18实施例8制备得到的注射液的稳定性测试结果
[0144][0145]
综上，根据表1-18，由各实施例制备得到的注射液的稳定性测试结果以及与对比样的比较可以看出，本发明制备得到的氟尼辛葡甲胺注射液在长期保存后制剂学稳定，在各温度保存一个月后，仍然能保持至少93.1％(标示量百分数)的含量；观察期无颜色变化，无沉淀，呈现无色透明，无分层；融水性好，无析出；不会发生变色、分层等问题，并能反映出有效含量的稳定性良好，解决了氟尼辛葡甲胺注射液稳定性差、易变色的问题。
[0146]
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。