用艾拉菲诺治疗原发性胆汁性胆管炎的制作方法

用艾拉菲诺治疗原发性胆汁性胆管炎
1.原发性胆汁性胆管炎(pbc)为一种具有自体免疫病因的罕见、慢性、进行性肝病，其特征在于肝内胆管损伤，在未经治疗的患者中，除非患者接受肝移植，否则可能进展为肝纤维化、肝硬化、肝功能代偿减退和死亡。pbc对女性及男性的影响不成比例(大约10:1)且通常在年龄为40岁至60岁之间的患者中诊断出。在欧洲、北美洲、亚洲及澳大利亚，pbc的发病率及流行率分别报导为在每100,000个居民0.33至5.8和每100,000个居民1.91至40.2的范围内。
2.超过60％的新近诊断出的病例无症状。大部分无症状患者在10年内变得有症状。pbc的最常见症状为疲乏和瘙痒(crosignani a等人，原发性胆汁性肝硬化的临床特征和应对(clinical features and management of primary biliary cirrhosis)，world j gastroenterol.2008；14(21):3313-3327)。这些症状潜在机制未得到良好阐明且也与疾病阶段或临床结果无关。
3.pbc是肝移植的主要适应症之一。尽管罕见，pbc仍为西方世界发病的一个重要原因。pbc也已鉴别为肝细胞癌的重要风险因素。
4.pbc的特征在于胆汁淤积，其由胆小管的自体免疫破坏伴随肝脏中胆汁流动逐渐受损引起。这导致对肝脏有毒的肝细胞胆酸浓度增加。此类肝细胞损伤与局部炎性反应相关，在早期引起血清碱性磷酸酶(alp)水平异常升高。实际上，alp水平升高与肝移植或死亡风险相关，该风险为与正常水平相关的风险的2.0至2.5倍。异常升高的胆红素水平(其在疾病进展后期发生)也为结局的强预测因子，肝脏移植或死亡的风险为与正常水平相关的风险的5.1至10.7倍。
5.批准用于治疗患pbc的患者的药物仅有熊脱氧胆酸(udca)和最近的(奥贝胆酸(obeticholic acid)，oca)。
6.已显示udca(熊脱氧胆酸)改善alp和胆红素水平，且延迟组织学进展，从而提高无肝移植存活率。然而，高达40％经udca治疗的患者具有次佳反应(ali ah等人，原发性胆汁性肝硬化孤儿药：挑战与进展(orphan drugs in development for primary biliary cirrhosis:challenges and progress).orphan drugs:research and reviews.2015；5:83-97)。已展示alp在高达70％当前正进行治疗或对udca不耐受的患者中保持升高(lammers wj等人，碱性磷酸酶和胆红素水平是原发性胆汁性肝硬化患者结局的替代终点：一项国际随访研究(levels of alkaline phosphatase and bilirubin are surrogate end points of outcomes of patients with primary biliary cirrhosis:an international follow-up study).gastroenterology.2014；147(6):1338-1349.)。此类患者仍然处于疾病进展和更长期不良临床结果的风险下。目前，44％经udca治疗的患者在15年内进展至肝移植或死亡。
7.最近已在若干国家中批准已显示降低alp的奥贝胆酸(oca)作为第二线疗法用于在不能耐受udca的成人中作为单药疗法治疗pbc，或在对udca反应不足的成人中与udca组合治疗pbc。alp水平的减少被公认作用于治疗pbc的特别相关的替代标志物，且最近用作oca在此适应症中有条件的市场批准的基础。
8.然而，已报导oca会导致重度瘙痒(nevens f等人，奥贝胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎的安慰剂对照试验(a placebo-controlled trial of obeticholic acid in primary biliary cholangitis).n engl j med.2016；375(7):631-643)，且存活率或疾病相关症状的改善尚未确定。
9.考虑到当前可用治疗选项的功效和耐受性问题，尚未满足患pbc的患者对治疗选项的需求，也即允许治疗pbc，而不引起或恶化治疗的继发性效应。
10.艾拉菲诺(elafibranor)(2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸)为当前在关键iii期研究中对于治疗非酒精性脂肪变性肝炎进行测试的药物。也在ii期研究中评估艾拉菲诺对于pbc的治疗。关于pbc的ii期结果展示血清alp自基线至终点的平均相对变化(％)对于艾拉菲诺80mg治疗组为-48.3％，对于艾拉菲诺120mg治疗组为-40.6％且，而对于安慰剂为3.2％。对于艾拉菲诺80mg治疗组(p《0.001)与艾拉菲诺120mg治疗组两者，终点的血清alp自基线的绝对变化在统计学上显著不同于安慰剂。
[0011]
因此，与安慰剂相比，用艾拉菲诺治疗导致血浆alp水平自基线持续统计学上显著地降低。此外，艾拉菲诺为安全且患者良好耐受的。
[0012]
因此，本发明涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的可药用盐和gft1007的可药用盐的化合物，药物组合物用于治疗pbc而不引起和/或恶化至少一个与pbc相关的不良事件。在特定的实施方式中，不良事件为瘙痒。
[0013]
本发明进一步涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的可药用盐和gft1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患伴有瘙痒的pbc的对象中治疗pbc的方法中。
[0014]
本发明还涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的可药用盐和gft1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患伴有瘙痒的pbc的对象中治疗pbc而不引起和/或恶化瘙痒的方法中。
[0015]
本发明还涉及一种药物组合物，其包含选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的可药用盐和gft1007的可药用盐的化合物，所述药物组合物用于在患pbc的对象中治疗pbc并降低瘙痒强度或严重程度的方法中。
[0016]
本发明还涉及一种在有需要的对象中治疗pbc而不引起和/或恶化与pbc相关的至少一个不良事件的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐。在特定的实施方式中，不良事件为瘙痒。
[0017]
本发明进一步涉及一种用于在患伴有瘙痒的pbc的对象中治疗pbc的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的药用盐和gft1007的药用盐的化合物。
[0018]
本发明还涉及一种用于在患伴有瘙痒的pbc的对象中治疗pbc而不引起和/或恶化瘙痒的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的药用盐和gft1007的药用盐的化合物。
[0019]
本发明还涉及一种用于在患pbc的对象中治疗pbc并降低瘙痒强度或严重程度的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的选自艾拉菲诺、gft1007、艾拉菲诺的药用盐和gft1007的药用盐的化合物。
[0020]
艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐可以配制在药物组合物中。在特定的实施方式中，艾拉菲诺或其药用盐配制在药物组合物中。
[0021]
本发明中所使用的药物组合物可包含一种或若干种在医药背景下可接受的赋形剂或媒剂(例如与医药用途兼容且本领域技术人员所熟知的盐水溶液、生理溶液、等张溶液等)。此组合物也可包含一种或若干种选自分散剂、增溶剂、稳定剂、防腐剂等的试剂或媒剂。适用于这些配制物(液体和/或可注射剂和/或固体)的试剂或媒剂尤其为甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素、聚山梨醇酯80、甘露糖醇、明胶、乳糖、植物油、阿拉伯胶、脂质体等。可将艾拉菲诺或gft1007配制为用于经肠或肠外施用。举例而言，可将艾拉菲诺或gft1007配制为用于经口、血管内(例如静脉内或动脉内)、肌内、腹膜内、皮下、经皮或经鼻施用。药物组合物可为固体或液体剂型。说明性配制物包括但不限于可注射悬浮液或用于口服摄取的悬浮液、凝胶、油状物、丸剂、片剂、栓剂、散剂、凝胶胶囊、胶囊、气溶胶、膏剂、乳霜、贴片或用于长期和/或缓慢释放的草本制剂形式的装置。
[0022]
在本发明的一些实施方式中，使用gft1007，艾拉菲诺的活性代谢物。gft1007为2-[2,6-二甲基-4-[3-[4-(甲基硫代)苯基]-3-氧代-丙基]苯氧基]-2-甲基丙酸。pct申请wo2007/147879中描述其特性和合成，其中将其称作化合物1。
[0023]
根据本发明，本发明的药物组合物可包括艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐的立体异构体。
[0024]
立体异构体为具有相同分子式和键合原子顺序，但其原子在空间中的3维取向不同的异构化合物。立体异构体包括对映异构体、非对映异构体、顺式-反式和e-z异构体、构象异构体和互变异构体。
[0025]
可将艾拉菲诺或gft1007配制为可药用盐，尤其是与医药用途兼容的酸或碱盐。在本文中设想的艾拉菲诺或gft1007的盐包括可药用酸加成盐、可药用碱加成盐、可药用金属盐、铵盐和烷基化铵盐。这些盐可在化合物最终纯化步骤期间获得或由将盐并入到先前纯化的化合物中来获得。
[0026]
具体而言，“可药用盐”包括无机酸盐以及有机酸盐。反离子可选自以下非穷尽性清单：氨、l-精氨酸、苯明(benethamine)、苯乍生(benzathine)、叔丁胺(特丁胺)、氢氧化钙、氢氧化胆碱、丹醇、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇)、二乙胺、吡咯烷乙醇(1-(2-羟乙基)吡咯烷)、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺(2-氨基乙醇)、乙二胺、甘氨酸、哈胺(hydrabamine)、1h-咪唑、l-赖氨酸、氢氧化镁、葡甲胺(n-甲基-葡糖胺)、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、氢氧化钠、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基-三(乙醇))、缓血酸胺(tromethamine)、氢氧化锌，特别是缓血酸胺、钾、钠、苯明、苯乍生、l-精氨酸、乙醇胺、葡甲胺、甘氨酸、特丁胺、l-赖氨酸、吡咯烷乙醇、胆碱，优选缓血酸胺、钾、钠、苯明、苯乍生、l-精氨酸，更优选缓血酸胺、钾、钠、l-精氨酸，更特别是缓血酸胺。
[0027]
在特定实施方式中，本发明设想了艾拉菲诺或gft1007的氨、l-精氨酸、苯明、苯乍生、叔丁胺(特丁胺)、钙、胆碱、丹醇、二乙醇胺(2,2'-亚氨基双(乙醇)、二乙胺、吡咯烷乙醇(1-(2-羟乙基)吡咯烷)、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺(2-氨基乙醇)、乙二胺、甘氨酸、哈胺、1h-咪唑、l-赖氨酸、镁、葡甲胺(n-甲基-葡糖胺)、4-(2-羟乙基)-吗啉、哌嗪、钾、钠、三乙醇胺(2,2',2"-次氮基-三(乙醇))、缓血酸胺或锌盐。在其他特定的实施方式中，艾拉菲诺或gft1007的盐选自艾拉菲诺或gft1007的缓血酸胺、钾、钠、l-精氨酸、苯明、苯乍生、乙
醇胺、葡甲胺、甘氨酸、特丁胺、l-赖氨酸、胆碱、吡咯烷乙醇、镁或2-氨基-2-甲基-丙-1-醇盐。
[0028]
如本文所用，术语“治疗有效量”是指预防、移除或减轻pbc和其不良事件之一的艾拉菲诺或gft1007的量，尤其预防、移除或减轻pbc和瘙痒的艾拉菲诺或gft1007的量。具体而言，艾拉菲诺或gft1007的药用盐的量是指此药用盐中游离形式的艾拉菲诺或gft1007的量。
[0029]
待施用的量可由本领域技术人员调整。具体而言，施用的剂量和方案可根据待治疗的pbc和/或瘙痒的阶段和严重性，以及待治疗的对象的体重、年龄和整体健康状况，以及医生判断变化。
[0030]
在特定的实施方式中，艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐以每次施用在10mg与200mg之间、优选每次施用在80mg与120mg之间变化的剂量施用。在其他特定的实施方式中，艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐以每次施用80mg的剂量施用。在其他特定的实施方式中，艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐以每次施用120mg的剂量施用。
[0031]
在又一实施方式中，艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐或包含其的药物组合物经口施用。优选地，艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐或包含其的药物组合物每天一次经口施用。
[0032]
根据一个实施方式，药物组合物为固体剂型，诸如片剂。在其他特定的实施方式中，所述片剂包含10mg与200mg之间的艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的可药用盐，诸如80mg与120mg之间的艾拉菲诺、gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的药用盐。举例而言，片剂可包含80mg艾拉菲诺或gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的药用盐，或120mg艾拉菲诺或gft1007或者艾拉菲诺或gft1007的药用盐。
[0033]
在又一实施方式中，包含80mg艾拉菲诺或gft1007的片剂每天一次经口施用。
[0034]
在又一实施方式中，包含120mg艾拉菲诺或gft1007的片剂每天一次经口施用。
[0035]
在上文所描述的所有实施方式的特定变体中，化合物为艾拉菲诺或其可药用盐。在上文所描述的所有实施方式的又一特定变体中，化合物为艾拉菲诺。
附图说明
[0036]
图1：在终点-主要功效终点-主要和支持分析下血清碱性磷酸酶自基线的相对变化。
[0037]
alp＝碱性磷酸酶；ancova＝协方差分析；ci＝信赖区间；eot＝治疗结束；sd＝标准偏差；trt＝治疗。
[0038]a以基线alp作为协变量的基于非参数随机化的ancova。p值在零假设(基于群体的重新随机化)下计算，而估计值和ci在备择假设(基于重复随机抽样)下计算。
[0039]b以基线alp作为协变量且无交互作用项的ancova。
[0040]
图2：治疗组自基线至第12周的平均碱性磷酸酶值。
[0041]
图3：治疗组的碱性磷酸酶自基线至第12周的平均相对变化。
[0042]
图4：瘙痒视觉模拟评分自基线的绝对和相对变化。
[0043]
eot＝治疗结束；sd＝标准偏差；vas＝视觉模拟量表。
[0044]
图5：瘙痒vas自基线至第12周的中值相对变化。
[0045]
图6：pbc-40生活质量调查表的搔痒领域自基线至终点的绝对和相对变化。
[0046]
eot＝治疗结束；
[0047]
sd＝标准偏差；
[0048]
vas＝视觉模拟量表。
实施例
[0049]
实施例1：入组
[0050]
该研究为2期、双盲、随机、平行组、安慰剂对照研究，其经设计以评估在成年pbc群体中，80mg或120mg剂量的艾拉菲诺相较于安慰剂的功效和安全性。此研究计划将大约45位对象以1:1:1的比率随机分到3个治疗组(艾拉菲诺80mg、艾拉菲诺120mg或安慰剂)中。
[0051]
为了参与该研究，所有对象必须符合所有以下准则：
[0052]-为18岁与75岁之间的男性或女性。
[0053]-由以下3个诊断因子中的至少2者存在证明具有确定或非常可能的pbc诊断：
[0054]
·
alp水平升高持续至少6个月的病史
[0055]
·
抗粒线体ab滴定阳性(由酶联免疫吸附测定法得到的免疫荧光或消炎巨噬细胞的阳性》1/40)或pbc特异性抗核抗体阳性
[0056]
·
与pbc一致的肝活检
[0057]-alp≥1.67
×
(女性正常值上限-104u/l)
[0058]-在筛检问诊之前，接受udca至少12个月(≥6个月的稳定剂量)。
[0059]
此外，为了符合研究入组条件，以下准则中无一者可应用于任何对象：
[0060]-具有其他伴随肝病的病史或存在其他伴随肝病，包括：
[0061]-在筛检时乙肝表面抗原(hbsag)阳性
[0062]-丙肝病毒(hcv)rna阳性
[0063]-酒精性肝病
[0064]-原发性硬化性胆管炎
[0065]-确定的自体免疫肝炎(aih)或“aih-pbc重叠综合征”[0066]-活检确认的非酒精性脂肪变性肝炎
[0067]-α-1抗胰蛋白酶缺乏或其他代谢形式的已知病史
[0068]-慢性肝病
[0069]-吉耳伯氏综合征(gilbert's syndrome)
[0070]
对象参与计划为最多20周。该研究由3个周期构成：筛检期、治疗期和随访期。筛检期(第-4周至第-1周)在12周双盲治疗期之前。
[0071]
研究进入时的平均年龄为59.1岁，其中最小为40岁且最大为74岁。性别不成比例，其中女性95.6％。大部分对象为白人(97.8％)并且非美籍西班牙人或拉丁美洲人(77.8％)。基线的平均bmi为26.9kg/m2(最小值19.1kg/m2，最大值39.7kg/m2)。在女性对象中，11.1％具有生育可能；其余女性对象是停经后的(78.9％)或以手术绝育(21.1％)。3个治疗组具有类似人口学和基线特征，其代表临床pbc群体。
[0072]
实施例2：终点
[0073]
如下评估在患pbc的对象中每日一次经口施用80mg和120mg剂量的艾拉菲诺的耐受性和安全性：
[0074]
·
身体检查
[0075]
·
生命体征
[0076]
·
病史
[0077]
·
ecg
[0078]
·
血液参数
[0079]
·
肝脏标志物
[0080]
·
其他生物化学安全性参数
[0081]
alp水平的减少被公认为是用于治疗pbc的特别相关的替代标志物。因此，该研究的主要终点是评估80mg或120mg艾拉菲诺与安慰剂相比的功效，通过血清alp水平自基线的相对变化。
[0082]
考虑到瘙痒是患pbc对象的突出不良事件，也考虑瘙痒的评估。更具体而言，瘙痒自基线的变化(通过5d瘙痒量表(测量瘙痒程度、持续时间、方向[改善或恶化]、功能障碍[对每日活动的影响]和分布)和瘙痒的视觉模拟量表(vas)。
[0083]
5d瘙痒量表为一种瘙痒的可靠、多维的度量，已在患慢性瘙痒的患者中得到验证，以检测随时间的变化(elman s等人,5-d瘙痒量表：一种新的瘙痒度量(the 5-d itch scale:a new measure of pruritus).br j dermatol.2010；162(3):587-593.)。vas为瘙痒评估的可靠和经验证的方法(reich a等人,视觉模拟量表：用于评估瘙痒的工具的评估(visual analogue scale:evaluation of the instrument for the assessment of pruritus).acta derm venereol.2012；92(5):497-501)。
[0084]
实施例3：所用药物
[0085]
艾拉菲诺(2-(2,6-二甲基-4-{3-[4-(甲基硫基)苯基]-3-氧代丙烯-1-基}苯氧基)-2-甲基丙酸)以无印刷铭文的80mg或120mg白色至灰白色圆形包衣片剂供应。
[0086]
两种匹配80mg或120mg艾拉菲诺的安慰剂片剂(每一种片剂大小与对应的活性片剂相同)以无印刷铭文的白色至灰白色圆形包衣片剂提供。安慰剂片剂含有与活性配制物相同的赋形剂以及单水合乳糖(其代替活性成分使用)。
[0087]
实施例4：alp水平的结果
[0088]
血清alp自基线至终点的平均相对变化(％)对于艾拉菲诺80mg治疗组为-48.3％，对于艾拉菲诺120mg治疗组为-40.6％，且对于安慰剂为3.2％。
[0089]
在使用以基线alp作为协变量的基于非参数随机化的ancova进行的主要功效分析中，每种剂量展现相对于安慰剂统计学上显著的治疗效果(p《0.001)。艾拉菲诺80mg治疗组的治疗效果估计值为-52.0％(95％ci[-62.5；-41.5])且艾拉菲诺120mg治疗组为-43.9％(95％ci[-55.7；-32.1])(图1)。
[0090]
使用以基线alp作为协变量的ancova进行的主要功效支持分析与主要功效分析一致。艾拉菲诺80mg治疗组的治疗效果估计值为51.4％(95％ci[-63.3；-39.5])且艾拉菲诺120mg治疗组为-43.9％(95％ci[-55.8；-31.9])(图1)。
[0091]
治疗组的基线至第12周的平均(95％ci)alp值展示于图2中。艾拉菲诺80mg和120mg治疗组均展现在12周研究内平均alp值下降。
[0092]
治疗组的alp值自基线至第12周的平均(95％ci)相对变化(％)展示于图3中。自基线的平均相对变化(％)显示出艾拉菲诺80mg和120mg治疗组的alp值随时间减小，在第2周开始且持续直至第12周。
[0093]
对于艾拉菲诺80mg治疗组与艾拉菲诺120mg治疗组两者，终点的血清alp自基线的相对变化统计学上显著不同于安慰剂。
[0094]
实施例5：瘙痒的变化(经由5d瘙痒量表和vas)
[0095]
针对5d瘙痒量表的各领域(持续时间、程度、方向、功能障碍和分布)和针对vas按对象和按问诊提供瘙痒评分值和自基线的绝对变化；在此列表中标记了基线和终点值；每次问诊时的总评分也概述于此清单中。
[0096]
评定针对5d瘙痒量表(持续时间、程度、方向、功能障碍和分布)和针对vas的瘙痒评分值、瘙痒评分值的绝对变化和瘙痒评分值的相对变化的概述。瘙痒vas自基线至终点的中值相对变化对于艾拉菲诺80mg、艾拉菲诺120mg和安慰剂治疗组分别为-23.7％、-49.5％和-7.1％(图4)。
[0097]
瘙痒vas自基线至第12周的中值相对变化(％)按治疗组展示于图5中。艾拉菲诺80mg与艾拉菲诺120mg治疗组均展现早在第2周下降的中值vas。
[0098]
实施例6：生活质量自基线的绝对和相对变化(使用pbc-40调查表)
[0099]
瘙痒(搔痒)领域自基线至终点的平均绝对变化对于艾拉菲诺80mg、艾拉菲诺120mg和安慰剂治疗组分别为-0.9、-4.1和2.1。瘙痒/搔痒领域自基线至终点的中值绝对变化对于艾拉菲诺80mg、艾拉菲诺120mg和安慰剂治疗组分别为-1.0、-1.0和0.0。瘙痒/搔痒领域自基线至终点的中值相对变化对于艾拉菲诺80mg、艾拉菲诺120mg和安慰剂治疗组分别为-25.0％、-20.8％和0％。(图6)。
[0100]
结论
[0101]
报导治疗中出现的不良事件(treatment-emergent adverse event，teae)的对象百分比对于艾拉菲诺80mg组、艾拉菲诺120mg组和安慰剂组分别为80.0％、86.7％和80.0％。使用艾拉菲诺没有使瘙痒恶化。相反，与安慰剂(-7.1％)治疗组相比，艾拉菲诺80mg(-23.7％)和120mg治疗组(-49.5％)展现瘙痒vas评分值自基线至终点的较高相对降低。
[0102]
瘙痒的强度/严重程度的降低与如由pbc 40-调查表的瘙痒领域自基线至终点的中值相对变化所测量到的生活质量改善相关联。