技术特征：
1.一种放射免疫缀合物，其包括以下结构：a-l-b式i-a其中a为螯合部分或其金属络合物，其中b为fgfr3靶向部分，且其中l为连接基。2.如权利要求1的放射免疫缀合物，其中a为螯合部分的金属络合物。3.如权利要求2的放射免疫缀合物，其中该金属络合物包含放射性核素。4.如权利要求3的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为α发射体。5.如权利要求4的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为选自由以下组成的组的α发射体：砹-211(
211
at)、铋-212(
212
bi)、铋-213(
213
bi)、锕-225(
225
ac)、镭-223(
223
ra)、铅-212(
212
pb)、钍-227(
227
th)及铽-149(
149
tb)或其子体。6.如权利要求5的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为
225
ac或其子体。7.如权利要求1的放射免疫缀合物，其中l具有如式i-b内所示的结构-l
1-(l2)
n-：l
1-(l2)
n-b式i-b其中a为螯合部分或其金属络合物；b为fgfr3靶向部分；l1为任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基；n介于1与5之间(包括1及5)；且每一l2独立地具有以下结构：(-x
1-l
3-z
1-)式iii其中x1为c＝o(nr1)、c＝s(nr1)、oc＝o(nr1)、nr1c＝o(o)、nr1c＝o(nr1)、-ch2phc＝o(nr1)、-ch2ph(nh)c＝s(nr1)、o或nr1；且每一r1独立地为h、任选取代的c
1-c6烷基、任选取代的c
1-c6杂烷基或任选取代的芳基或杂芳基，其中c
1-c6烷基可经氧代(＝o)、杂芳基或其组合取代；l3为任选取代的c
1-c
50
烷基或任选取代的c
1-c
50
杂烷基；且z1为ch2、c＝o、c＝s、oc＝o、nr1c＝o或nr1，其中r1为氢或任选取代的c
1-c6烷基或吡咯烷-2,5-二酮。8.如权利要求7的放射免疫缀合物，其中l3为c
5-c
20
聚乙二醇。9.如权利要求7的放射免疫缀合物或其药学上可接受的盐，其中该放射免疫缀合物包括以下结构：
其中b为fgfr3靶向部分。10.如权利要求1至9中任一项的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分的大小为至少100kda。11.如权利要求10的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分的大小为至少150kda。12.如权利要求11的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分的大小为至少200kda。13.如权利要求12的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分的大小为至少250kda。14.如权利要求13的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分的大小为至少300kda。15.如权利要求1至14中任一项的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分能结合至人fgfr3。16.如权利要求1至15中任一项的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分能结合至野生型fgfr3。17.如权利要求1至15中任一项的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分能结合至突变型fgfr3。18.如权利要求17中任一项的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分能结合至野生型及突变型fgfr3二者。19.如权利要求17或18的放射免疫缀合物，其中该突变型fgfr3包含点突变。20.如权利要求19的放射免疫缀合物，其中该点突变与癌症相关。21.如权利要求20的放射免疫缀合物，其中该点突变体选自由以下组成的组：fgfr3
y375c
、fgfr3
r248c
、fgfr3
s249c
、fgfr3
g372c
、fgfr3
k652e
、fgfr3
k652q
、fgfr3
k652m
及其组合。22.如权利要求16至21中任一项的放射免疫缀合物，其中该突变型fgfr3包括fgfr3融合物。23.如权利要求22的放射免疫缀合物，其中该fgfr3融合物选自由以下组成的组：fgfr3-tacc3、fgfr3-camk2a、fgfr3-jakmop1、fgfr3-tnip2、fgfr3-whsc1、fgfr3-baiap2l1及其组合。24.如权利要求1至23中任一项的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分包括抗体或其抗原结合片段。25.如权利要求24的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段是人源化的。26.如权利要求24或25的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少一个选自由以下组成的组的互补决定区(cdr)：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸
的氨基酸序列；cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。27.如权利要求26的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少两个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。28.如权利要求27的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少三个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。29.如权利要求28的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少四个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。30.如权利要求29的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含至少五个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；或
cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。31.如权利要求30的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。32.如权利要求24或25的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含至少一个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含至少一个选自由以下组成的组的cdr：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。33.如权利要求32的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含至少一个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含至少一个选自由以下组成的组的cdr：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列。34.如权利要求32或33的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含至少两个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含至少两个选自由以下组成的组的cdr：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。35.如权利要求34的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含
(i)重链可变结构域，其包含至少两个选自由以下组成的组的cdr：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含至少两个选自由以下组成的组的cdr：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列。36.如权利要求35的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列或与seq id no:3或4相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列或与其相差1或2个氨基酸的氨基酸序列。37.如权利要求36的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列。38.如权利要求27至37中任一项的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其具有与seq id no:8的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列；及(ii)轻链可变结构域，其具有与seq id no:9的氨基酸序列具有至少85％一致性的氨基酸序列。39.如权利要求38的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其具有与seq id no:8的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨基酸序列；及(ii)轻链可变结构域，其具有与seq id no:9的氨基酸序列具有至少90％一致性的氨
基酸序列。40.如权利要求39的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其具有与seq id no:8的氨基酸序列具有至少95％一致性的氨基酸序列；及(ii)轻链可变结构域，其具有与seq id no:9的氨基酸序列具有至少95％一致性的氨基酸序列。41.如权利要求40的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含seq id no:8的氨基酸序列；及(ii)轻链可变结构域，其包含seq id no:9的氨基酸序列。42.如权利要求41的放射免疫缀合物，其中该抗体为mfgr1877s(沃凡妥单抗)。43.如权利要求1至42中任一项的放射免疫缀合物，其中将该放射免疫缀合物或其组合物给药至哺乳动物之后，由肠途径、肾途径或这两种途径排泄的辐射比例为已给药参考放射免疫缀合物的可比较哺乳动物由相同途径排泄的辐射比例的至少2倍。44.如权利要求43的放射免疫缀合物，其中将该放射免疫缀合物或其组合物给药至哺乳动物之后，由肠途径、肾途径或这两种途径排泄的辐射比例为已给药参考放射免疫缀合物的可比较哺乳动物由相同途径排泄的辐射比例的至少3倍。45.如权利要求1的放射免疫缀合物，其中a-l-为选自由以下组成的组的化合物的金属络合物：(i)(ii)
(iii)(iv)46.如权利要求45的放射免疫缀合物，其中a-l-为以下的金属络合物：47.如权利要求46的放射免疫缀合物，其中该金属络合物包含放射性核素。48.如权利要求47的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为α发射体。49.如权利要求48的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为选自由以下组成的组的α发射体：砹-211(
211
at)、铋-212(
212
bi)、铋-213(
213
bi)、锕-225(
225
ac)、镭-223(
223
ra)、铅-212(
212
pb)、钍-227(
227
th)及铽-149(
149
tb)或其子体。50.如权利要求49的放射免疫缀合物，其中该放射性核素为
225
ac或其子体。51.如权利要求50的放射免疫缀合物，其中该fgfr3靶向部分包括抗体或其抗原结合片段。52.如权利要求51的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段是人源化的。53.如权利要求52的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含
(i)重链可变结构域，其包含：cdr-h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；cdr-h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；及cdr-h3，其包含seq id no:3或4的氨基酸序列；以及(ii)轻链可变结构域，其包含：cdr-l1，其包含seq id no:5的氨基酸序列；cdr-l2，其包含seq id no:6的氨基酸序列；及cdr-l3，其包含seq id no:7的氨基酸序列。54.如权利要求52的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其具有与seq id no:8的氨基酸序列具有至少95％一致性的氨基酸序列；及(ii)轻链可变结构域，其具有与seq id no:9的氨基酸序列具有至少95％一致性的氨基酸序列。55.如权利要求54的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段包含(i)重链可变结构域，其包含seq id no:8的氨基酸序列；及(ii)轻链可变结构域，其包含seq id no:9的氨基酸序列。56.如权利要求55的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段为mfgr1877s(沃凡妥单抗)或其抗原结合片段。57.如权利要求56的放射免疫缀合物，其中该抗体或其抗原结合片段为mfgr1877s(沃凡妥单抗)。58.如权利要求46的放射免疫缀合物，该放射免疫缀合物包括以下结构：其中为mfgr1877s(沃凡妥单抗)，其中与以上所示抗体相连的胺基nh-来自作为抗体一部分的赖氨酸单元。59.一种药物组合物，其包含如权利要求1至58中任一项的放射免疫缀合物及药学上可接受的载体。60.一种治疗癌症的方法，该方法包括向有需要的受试者给药药物组合物，该药物组合物包含有效量的如权利要求1至58中任一项的放射免疫缀合物。61.如权利要求60的方法，其中该受试者为哺乳动物。62.如权利要求61的方法，其中该哺乳动物为人。
63.如权利要求60至62中任一项的方法，其中该癌症为实体瘤癌。64.如权利要求63的方法，其中该实体瘤癌为肾上腺皮质癌、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠直肠癌、子宫内膜腺癌、尤文氏肉瘤、胆囊癌、神经胶质瘤、头颈癌、肝癌、肺癌、成神经细胞瘤、神经内分泌癌、胰腺癌、前列腺癌、肾细胞癌、唾液腺样囊状癌或精母细胞性精原细胞瘤。65.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为膀胱癌。66.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为神经胶质瘤。67.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为成神经细胞瘤。68.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为胰腺癌。69.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为乳腺癌。70.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为头颈癌。71.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为肝癌。72.如权利要求64的方法，其中该实体瘤癌为肺癌。73.如权利要求60至62中任一项的方法，其中该癌症为非实体瘤癌。74.如权利要求73的方法，其中该癌症为液体癌或血液癌。75.如权利要求74的方法，其中该癌症为骨髓瘤。76.如权利要求75的方法，其中该骨髓瘤为多发性骨髓瘤。77.如权利要求74的方法，其中该癌症为白血病。78.如权利要求74的方法，其中该癌症为淋巴瘤。79.如权利要求60至78中任一项的方法，其中该药物组合物为全身给药。80.如权利要求79的方法，其中该药物组合物为肠胃外给药。81.如权利要求80的方法，其中该药物组合物为经静脉内给药。82.如权利要求80的方法，其中该药物组合物为动脉内给药。83.如权利要求80的方法，其中该药物组合物为腹膜内给药。84.如权利要求80的方法，其中该药物组合物为皮下给药。85.如权利要求80的方法，其中该药物组合物为皮内给药。86.如权利要求79的方法，其中该药物组合物为经肠给药。87.如权利要求86的方法，其中该药物组合物为跨胃肠道给药。88.如权利要求86的方法，其中该药物组合物为口服给药。89.如权利要求60至78中任一项的方法，其中该药物组合物为局部给药。90.如权利要求89的方法，其中该药物组合物通过瘤周注射给药。91.如权利要求89的方法，其中该药物组合物通过肿瘤内注射给药。
技术总结
本发明涉及放射免疫缀合物，其包括螯合部分或其金属络合物、连接基及FGFR3靶向部分。本发明涉及这些放射免疫缀合物的药物组合物及使用这些药物组合物治疗诸如癌症的病况的方法。法。法。
技术研发人员：M.施瓦比什 N.格林施泰因 E.S.布拉克
受保护的技术使用者：融合制药公司
技术研发日：2021.03.23
技术公布日：2022/11/8