冠状病毒感染引起的化学感觉功能障碍的治疗的制作方法

冠状病毒感染引起的化学感觉功能障碍的治疗
1.相关申请的交叉引用
2.本技术要求于2020年3月24日提交的美国临时专利申请第62/994,172号和于2020年4月7日提交的美国临时专利申请第63/006,489号的优先权，所述美国临时专利申请中的每一个都以全文引用的方式并入本文中。
3.通过引用并入
4.本说明书中所提到的所有公开、专利、和专利申请均通过以相同的程度引用结合在此，如同特定且单独地指示每个单独的公开、专利、或专利申请是通过引用结合的。在通过引用的方式并入的公开和专利或专利申请与本说明书中所包含的公开内容相抵触的情况下，本说明书意欲替代和/或优先于任何这类矛盾材料。


技术实现要素：

5.本文公开了用于治疗人的化学感觉功能障碍的方法，其中所述化学感觉功能障碍可以至少部分地由冠状病毒感染产生，或在所述冠状病毒感染期间或之后发生。在一些实施例中，方法可以包括向人施用治疗有效量的磷酸二酯酶(pde)抑制剂或其药学上可接受的盐以治疗化学感觉功能障碍。在一些实施例中，(i)冠状病毒可以包括sars-cov-2或其突变形式，(ii)pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式的调配物施用；或(iii)其任何组合。在一些实施例中，治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以调配成液体调配物、固体调配物或凝胶调配物。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以调配成液体调配物并且施用可以包括将所述液体调配物作为鼻洗剂应用。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以调配成液体调配物并且施用可以包括将所述液体调配物作为气雾剂应用。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以调配成固体调配物并且施用可以包括将固体调配物作为粉末气雾剂应用。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以调配成凝胶调配物并且施用可以包括通过使至少部分鼻孔与所述凝胶调配物接触来应用所述凝胶调配物。在一些实施例中，施用可以包括在一个鼻孔或两个鼻孔中鼻内应用液体调配物、固体调配物或凝胶调配物。在一些实施例中，可以在冠状病毒感染期间或之后进行施用。在一些实施例中，方法可以进一步包括第二次施用。在一些实施例中，第二次施用可以包括瑞德西韦(remdesivir)、氯喹(chloroquine)、洛匹那韦(lopinavir)、利托那韦(ritonavir)、法维拉韦(favilavir)、干扰素-β、抗病毒药、氧气或其任何组合。在一些实施例中，可以在24小时时段内施用至少一次、两次或三次。在一些实施例中，化学感觉功能障碍可以包括嗅觉丧失、嗅觉减退、味觉丧失、嗅觉障碍、嗅觉倒错、幻嗅觉或其任何组合。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以是茶碱或其药学上可接受的盐、罗氟司特(roflumilast)或其药学上可接受的盐、西洛他唑(cilostazol)或其药学上可接受的盐、这些中任一种的衍生物或其药学上的盐或其任何组合。在一些实施例中，治疗有效量可以包括小于约100mg、小于约10mg、小于约1mg、小于约500μg或小于约100μg的pde抑制剂或其药学上可接受的盐的正量。在一些实施例中，施用pde抑制剂或其药学上可接受的盐在所述治疗的时间过程期间可以产生小于
约10mg/dl、小于约1mg/dl或小于约100μg/dl的pde抑制剂或其药学上可接受的盐的血液浓度。在一些实施例中，pde抑制剂或其盐可以包括茶碱或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，在所述施用后和所述治疗的时间过程期间，茶碱、茶碱代谢物、n-去甲基化茶碱或其任何组合可以以小于约10mg/dl、小于约1mg/dl或小于约100μg/dl的量存在于血液中。在一些实施例中，用所述治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐连续治疗约30天后，所述人的唾液或鼻粘液camp或cgmp水平相对于所述施用前所述人的这些水平可以增加至少约10％。在一些实施例中，在用所述治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐连续治疗约30天后，如通过检测阈值(dt)所测量的，所述人的嗅觉敏锐度相对于所述施用前所述人的这些水平可以增加至少约5％。在一些实施例中，在用所述治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐连续治疗约30天后，如通过识别阈值(rt)所测量的，所述人的嗅觉敏锐度相对于所述施用前所述人的这些水平可以增加至少约5％。在一些实施例中，在用所述治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐连续治疗约30天后，如通过量值估计(me)所测量的，所述人的嗅觉敏锐度相对于所述施用前所述人的这些水平可以增加至少约5％。在一些实施例中，在用所述治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐连续治疗约30天后，如通过快感学(h)所测量的，所述人的嗅觉敏锐度相对于所述施用前所述人的这些水平可以增加至少约5％。在一些实施例中，化学感觉功能障碍可以通过检测来自所述人的生物样品中处于或低于阈值水平的音猬因子、通过检测来自所述人的所述生物样品中处于或低于阈值水平的环核苷酸水平或其任何组合来诊断的。在一些实施例中，化学感觉功能障碍可以通过确定检测阈值，通过确定识别阈值和通过对以下至少一种的量值估计来诊断：吡啶、硝基苯、噻吩和乙酸戊酯。在一些实施例中，调配物可以包括赋形剂。在一些实施例中，赋形剂可以包括水。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式在所述调配物中施用。在一些实施例中，单位剂量调配物可以包含在多剂量鼻喷雾装置中，所述装置在致动时以羽流形式递送所述单位剂量。在一些实施例中，羽流可以具有液滴尺寸分布。在一些实施例中，液滴尺寸分布可以包括(a)所述羽流中小于约5％的所述液滴尺寸小于约10μm，(b)d10大于约12.5μm，其中所述羽流中约10％的所述液滴可以具有小于所述d10的尺寸，(c)d50为约30μm，其中所述羽流中约50％的所述液滴可以具有小于所述d50的尺寸，(d)d90为约75μm至约100μm，其中所述羽流中约90％的所述液滴可以具有小于所述d90的尺寸，并且(e)跨度为约1至约6，其中所述跨度可以根据以下计算：(d90
–
d10)/d50。在一些实施例中，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以是茶碱或其药学上可接受的盐。在一些实施例中，人可以在出生时被指定为男性或女性。在一些实施例中，人可以是约1个月至约12个月大、约1岁至约20岁、约15岁至约50岁、约40岁至约80岁或约60岁至约110岁。在一些实施例中，人可能患有合并症。在一些实施例中，合并症可以选自由以下组成的组：示意性心脏病、高血压、心房颤动、中风、肾衰竭、肝病、癌症、糖尿病、呼吸系统疾病以及其任何组合。在一些实施例中，合并症可以是呼吸系统疾病。在一些实施例中，呼吸系统疾病可以选自哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺癌、囊性纤维化、肺炎、胸腔积液或其任何组合。在一些实施例中，冠状病毒感染可以来自sars-cov-2病毒、sars-cov病毒、mers-cov病毒、hku1病毒、oc43病毒、nl63病毒、229e病毒或其任何组合。
具体实施方式
6.除非另有说明，否则例如“含有”(“contain”和“containing”)“包含”(“include”和“including”)等的开放术语意指包括。
7.本文公开了通过向受试者施用磷酸二酯酶(pde)抑制剂、其盐或pde抑制剂或其盐的组合来进行治疗的方法。如本文所公开的，术语“pde抑制剂”可以指可以至少部分抑制pde多肽(如pde1、pde2、pde3、pde4、pde5多肽或其任何组合)的功能的化合物。
8.pde2多肽可以降低醛固酮分泌。此类降低可以在血小板内camp和cgmp的细胞内浓度升高的调节中起重要作用。脑的若干个区域可以表达pde2，并且大鼠实验表明pde2的抑制可以增强记忆力。pde2可以在炎性病状下调节流体和细胞外渗中发挥作用，因为pde2可以定位于微血管，尤其是静脉毛细血管和内皮细胞。pde2也可以是如败血症等病理状态或如凝血酶诱导的肺水肿形成等更局部炎性应答的良好药理学靶标。
9.pde3家族水解camp和cgmp，但在某种程度上表明，在体内camp的水解可以被cgmp抑制。其还可以通过其被若干种磷酸化通路(包含pka和pi3k/pkb通路)激活的能力来区分。pde3a可以在血小板以及心肌细胞和卵母细胞中相对高度表达。pde3b可以是脂肪组织、肝脏和胰腺以及若干种心血管组织中的主要pde。pde3a和pde3b两者都可以在血管平滑肌细胞中高度表达，并且可能调节收缩。pde5可以是血管平滑肌收缩的调节剂，最广为人知的是用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压的若干种广为宣传的药物的分子靶标。在肺中，抑制pde5可以对抗平滑肌血管收缩，并且pde5抑制剂正在临床试验中用于治疗肺动脉高压。
10.pde抑制剂的实例可以包含，例如，丝氨司特(filaminast)、吡拉司特(piclamilast)、咯利普兰(rolipram)、org 20241、mci-154、罗氟司特、托波力农(toborinone)、珀斯卡(posicar)、利他嗪酮(lixazinone)、扎普司特(zaprinast)、西地那非(sildenafil)、吡唑并嘧啶酮、莫他匹宗(motapizone)、匹莫苯坦(pimobendan)、扎达维林(zardaverine)、西瓜唑丹(siguazodan)、ci-930、emd 53998、咪唑丹(imazodan)、沙特力农(saterinone)、洛普林酮盐酸盐(loprinone hydrochloride)、3-吡啶甲腈衍生物、丹卜福林(denbufyllene)、阿比茶碱(albifylline)、托巴茶碱(torbafylline)、多索茶碱(doxofylline)、茶碱、己酮茶碱(pentoxofylline)、楠特力酮(nanterinone)、西洛他唑、西洛他胺(cilostamide)、ms 857、吡罗昔酮(piroximone)、米力农(milrinone)、氨基酮(aminone)、托拉芬特林(tolafentrine)、双嘧达莫(dipyridamole)、罂粟碱、e4021、噻吩并嘧啶衍生物、三氟醋柳酸(triflusal)、icos-351、四氢哌嗪[1,2-b]β-咔啉-1,4-二酮衍生物、咔啉衍生物、2-吡唑啉-5-酮衍生物、稠合哒嗪衍生物、喹唑啉衍生物、邻氨基苯甲酸衍生物、咪唑喹唑啉衍生物等。在一些实施例中，一种或多种pde抑制剂或其盐可以在鼻内组合物中调配。在一些实施例中，组合物可以包括非特异性pde抑制剂或其盐。在一些实施例中，组合物可以包括对pde亚型(例如，pde：1、2、3、4或5)具有选择性的pde抑制剂或其盐。在一些实施例中，鼻内组合物不包括pde5选择性抑制剂。在一些实施例中，组合物可以是液体、粉末、固体或凝胶形式。在一些实施例中，pde抑制剂或其盐可以在约0.001mg至约：1mg、2mg、3mg、4mg、5mg、6mg、7mg、8mg、9mg或10mg的范围内给药。在一些实施例中，调配物可以是单位剂量形式。在一些实施例中，调配物可以含有第二活性成分，如皮质类固醇、或抗组胺剂、或血管收缩剂或其任何组合。在一些实施例中，调配物不含有第二活性成分。在一些情况下，调配物可以是药物组合物。在一些情况下，组合物可以是药物组合物。
[0011]
pde抑制剂可以是选择性pde抑制剂或非特异性pde抑制剂。pde选择性抑制剂可以包含pde1选择性抑制剂、pde2选择性抑制剂、pde3选择性抑制剂、pde4选择性抑制剂或pde5选择性抑制剂。在一些情况下，选择性pde抑制剂可以对pde1、pde2、pde3、pde4和pde5中的一种以上具有特异性。非特异性pde可以包含抑制pde1、pde2、pde3、pde4和pde5中的至少两种、三种、四种或五种的pde抑制剂。
[0012]
pde抑制剂可以通过抑制tnfα、trail以及其代谢物来抑制细胞凋亡。pde抑制剂可以激活所有组织中一氧化氮的产生和分泌，从而诱导所有血管的血管舒张或血管舒张，包含外周血管(抑制间歇性跛行)、四肢远端和有助于阴茎勃起的阴茎区域的血管舒张。
[0013]
非特异性pde抑制剂可以包含茶碱、罂粟碱咖啡因、ibmx(3-异丁基-1-甲基黄嘌呤、氨茶碱(aminophylline)、多索茶碱(doxophylline)、西帕茶碱(cipamphylline)、可可碱、己酮可可碱(oxpentifylline)和二丙茶碱(diprophylline)。茶碱是一种甲基黄嘌呤衍生物，当如本文所描述施用时，其可对气道具有抗炎作用，可用于对抗哮喘患者中所见的异常炎症。在一些情况下，当茶碱的处方或施用水平使血液产生中茶碱的全身水平远低于引起副作用的水平时，可以实现抗炎作用。当患有肺气肿和慢性支气管炎的患者的症状与可逆性气道狭窄部分相关时，也可以使用茶碱来帮助他们。
[0014]
pde1选择性抑制剂，以前称为钙和钙调蛋白依赖性磷酸二酯酶，可以包含埃那美宁-14-羧酸乙酯(长春西汀(vinpocetine))。在一些情况下，长春西汀可用于诱导脑平滑肌组织的血管舒张。
[0015]
pde2选择性抑制剂可以包含ehna(赤-9-(2-羟基-3-壬基)腺嘌呤)、9-(6-苯基-2-氧己基-3-基)-2-(3,4-二甲氧基苄基)-嘌呤-6-酮(pdp)和bay 60-7750。
[0016]
pde3选择性抑制剂可以包含依诺昔酮(enoximone)、米力农(primacor)、氨力农(amrinone)、西洛他胺、西洛他唑(pletal)和曲喹辛(trequinsin)。当如本文所描述施用时，pde3抑制剂可以产生交感神经刺激以增加心脏收缩力、心率变律性和变导性。当如本文所描述施用时，pde3抑制剂还可以拮抗血小板聚集，增加心肌收缩性，并且增强血管和气道平滑肌松弛。pde3a可以是此过程的调节剂。当如本文所描述施用时，pde3抑制剂可以有效地防止聚集。cilastazol(pletal)被批准用于治疗间歇性跛行。其作用机制可能涉及抑制血小板聚集以及抑制平滑肌增殖和血管舒张。
[0017]
pde4选择性抑制剂可以包含日中花碱、咯利普兰、异丁司特(ibudilast，即可用于治疗哮喘和中风的神经保护和支气管扩张剂药物)和罗氟司特(daxas)和西洛司特(cilomilast)(airflo)(即可施用以治疗慢性阻塞性肺病的pde4选择性抑制剂)。pde4选择性抑制剂可以至少部分抑制炎症介质(例如，细胞因子)的释放，或至少部分抑制活性氧物种的产生和免疫细胞浸润。pde4抑制剂也可用于治疗哮喘、关节炎和牛皮癣。
[0018]
pde5选择性抑制剂可以包含西地那非、他达拉非(tadalafil)、伐地那非(vardenafil)、乌地那非(udenafil)和阿伐那非(avanafil)。
[0019]
定义
[0020]
除非上下文另外明确指出，否则本文所使用的单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指示物。因此，除非有相反的指示，否则本技术所阐述的数字参数是近似值，所述近似值可以根据期望寻求获得的特性而变化。
[0021]
术语“约(about)”或“大约(approximately)”可以意指在如由本领域普通技术人
员确定的特定值的可接受误差范围内，这将部分地取决于所述值是如何测量或确定的，例如，测量系统的局限性。例如，根据本领域的实践，“约”可以意指正或负10％。可替代地，“约”可以意指给定值的正或负20％、正或负10％、正或负5％或正或负1％的范围。可替代地，特别是对于生物系统或过程，所述术语可以意指在值的数量级内，在5倍内或在2倍内。当在本技术和权利要求书中描述特定值时，除非另外指出，否则应假设术语“约”意指所述特定值在可接受的误差范围内。此外，在提供值的范围和/或子范围的情况下，所述范围和/或子范围可以包含所述范围和/或子范围的端点。如本文所使用的，术语“基本上”可以指接近给定值的100％的值。在一些情况下，所述术语可以指可以是总量的至少约90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.9％、或99.99％的量。在一些情况下，所述术语可以指可以是总量的约100％的量。
[0022]
如本文所使用的，术语“施用”(“administer”、“administering”和“administration,”)等可以指可以用于使得能够将化合物或其盐或组合物递送到期望的生物作用位点的方法。递送可以包含直接应用到身体的受影响组织或区域。本文提供的组合物可以通过任何方法施用。施用方法可以是吸入、动脉内注射、脑室内注射、脑池内注射、肌内注射、眶内注射、实质内注射、腹膜内注射、脊柱内注射、鞘内注射、静脉内注射、心室内注射、立体定向注射、皮下注射或其任何组合。递送可包含肠胃外施用(包含静脉内、皮下、鞘内、腹膜内、肌内、血管内或输注)、口服施用、鼻腔施用、吸入施用、十二指肠内施用、直肠施用。递送可以包含局部施用(如洗剂、乳膏、凝胶、液体、固体、粉末、软膏)到表面的外表面，如皮肤。在一些情况下，受试者可以在没有监督的情况下施用化合物、其盐或组合物。在一些情况下，受试者可以在医疗专业人员(例如，医师、护士、医师助理、护理员、临终关怀工作者等)的监督下施用组合物。在一些情况下，医疗专业人员可以施用组合物。在一些情况下，美容专业人员可以施用组合物。
[0023]
如本文所使用的，化学感觉功能障碍的“治疗”可以包含以下一种或多种：降低一种或多种症状的频率或严重程度、消除一种或多种症状或其根本原因，或改善或补救损害。例如，化学感觉功能障碍的治疗可以包含例如增加患有冠状病毒感染的患者(如患有covid-19的患者)的嗅觉敏锐度和味觉敏锐度和/或导致化学感觉功能障碍的消退或消失。
[0024]“治疗有效量”可以指在有或没有另外的药剂的情况下有效实现其预期目的的化合物或其盐的量。个体患者的需求可能会有所不同。通常，提供有效量的化合物、其盐或含有其中一种或两种的组合物所需的并且可以由本领域普通技术人员调整的剂量将根据受体的年龄、健康状况、身体状况、性别、体重、功能障碍的程度、治疗频率以及功能障碍的性质和范围而变化。
[0025]
术语“受试者”、“宿主”、“个体”和“患者”在本文中可互换使用以指代动物，通常是哺乳动物。可以向任何合适的哺乳动物施用如本文所描述的化合物、盐或组合物，或通过本文所描述的方法治疗。哺乳动物的非限制性实例包含人、非人灵长类动物(例如，猿、长臂猿、黑猩猩、猩猩、猴、猕猴等)、家养动物(例如，狗和猫)、农场动物(例如，马、牛、山羊、绵羊、猪)和实验动物(例如，小鼠、大鼠、兔、豚鼠)。哺乳动物可以是任何年龄或处于任何发育阶段，例如哺乳动物可以是新生儿、婴儿、青少年、成年或在子宫内。在一些实施例中，哺乳动物是人。人的年龄可以高于约：1岁、2岁、5岁、10岁、20岁、30岁、40岁、50岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁、95岁、100岁、105岁、110岁、115岁或约120岁。人的年龄可以低于
约：1岁、2岁、5岁、10岁、20岁、30岁、40岁、50岁、60岁、65岁、70岁、75岁、80岁、85岁、90岁、95岁、100岁、105岁、110岁、115岁或约120岁。在一些情况下，人的年龄可以低于约18岁。在一些情况下，人的年龄可以高于约18岁。如人等哺乳动物可以是雄性或雌性。
[0026]
如本文所使用的，通常提及pde抑制剂或特定pde抑制剂包含提及pde抑制剂的任何盐、溶剂化物、酯或多晶型物。“盐”可以包含药学上可接受的盐。药学上可接受的盐的实例可以包含通过本文所公开的化合物与矿物、有机酸或无机碱反应制备的那些盐，此类盐包含乙酸盐、丙烯酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物、丁酸盐、1,4-二丁酸、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、己酸盐、辛酸盐、氯苯甲酸盐、氯化物、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、癸酸盐、二葡萄糖酸盐、磷酸二氢盐、二硝基苯甲酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、乙醇酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、己炔-1,6-二酸盐、羟基苯甲酸盐、γ-羟基丁酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、碘化物、异丁酸盐、乳酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、扁桃酸盐。偏磷酸盐、甲磺酸盐、甲氧基苯甲酸盐、苯甲酸甲酯、磷酸一氢盐、1-萘磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、棕榈酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、焦硫酸盐、焦磷酸盐、丙戊酸盐、邻苯二甲酸盐、苯乙酸盐、苯基丁酸盐、丙磺酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、亚硫酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、磺酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一碳酸盐和二甲苯磺酸盐。进一步地，本文所公开的化合物可以制备为通过化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机酸或有机酸反应形成的药学上可接受的盐，包含但不限于无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸偏磷酸等；以及有机酸，如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、q-甲苯磺酸、酒石酸、三氟乙酸、柠檬酸、苯甲酸、3-(4-羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、芳基磺酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲基双环-[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4,4'-亚甲基双-(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸和粘康酸。虽然如草酸等其它酸本身不是药学上可接受的，但其可以用于制备在获得化合物和/或药学上可接受的酸加成盐时用作中间体的盐。在一些实施例中，本文所公开的可以包括游离酸基团的化合物与药学上可接受的金属阳离子的合适的碱(如氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐、硫酸盐)反应、与氨反应或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱金属或碱土金属盐可以包含锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、镁盐和铝盐等。碱的说明性实例可以包含氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化胆碱、碳酸钠、n
+
(c
1-4
烷基)4等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺可以包含乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。可以理解，本文所公开的化合物还可以包含所述化合物所含有的任何碱性含氮基团的季铵化。在一些实施例中，通过此类季铵化可以获得水或油溶性或分散性产物。当母体化合物中存在的酸质子可以被金属离子(例如碱金属离子、碱土离子或铝离子；或与有机碱配位)取代时，本文所公开的化合物可以制备成药学上可接受的盐。在一些实施例中，碱加成盐还可以通过使本文所公开的化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备，包含但不限于有机碱，如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨基丁三醇、n-甲基葡糖胺等以及无机碱，如氢氧化铝、氢氧化钙、氢氧化钾、碳酸钠、氢氧化钠等。另外，所公开的化合物的盐形式可以使用起始材料或中间体的盐来制备。
[0027]
治疗方法
[0028]
本文公开了用于治疗人化学感觉功能障碍的方法。在一些情况下，化学感觉功能障碍可以至少部分由如sars-cov-2等冠状病毒感染产生，或发生在冠状病毒感染期间或之后。在一些情况下，所述方法可以包括向人施用治疗有效量的磷酸二酯酶(pde)抑制剂或其药学上可接受的盐以治疗化学感觉功能障碍。在一些情况下，冠状病毒可以包括sars-cov-2或其突变形式，可导致疾病covid-19。在一些情况下，pde抑制剂或其药学上可接受的盐可以以单位剂量形式在调配物中施用。
[0029]
本文公开了通过施用如本文所描述的pde抑制剂或其盐来治疗病状的方法。在一些情况下，施用可以包括以单位剂量形式施用pde抑制剂或其盐。在一些实施例中，代表性每日鼻内、舌内或肺部剂量为每天约1.0μg至2000mg、每天约1.0μg至500.0mg、每天约10μg至100.0mg、每天约10μg至约10mg、每天约10μg至1.0mg、每天约10μg至500μg或每天约1μg至50μg包括化合物(即pde抑制剂)的活性成分。这些剂量范围表示给定患者每天活性成分的总剂量。在一些实施例中，每日施用的剂量可以小于约：每天2000mg、每天1000mg、每天500mg、每天100mg、每天10mg、每天1.0mg、每天500μg、每天300μg、每天200μg、每天100μg或每天50μg。在一些实施例中，每日施用的剂量可以是至少约：每天2000mg、每天1000mg、每天500mg、每天100mg、每天10mg、每天1.0mg、每天500μg、每天300μg、每天200μg、每天100μg或每天50μg。在一些实施例中，以每千克计，化合物的合适剂量水平可以是每天约0.001μg/kg至约10.0mg/kg体重、每天约0.5μg/kg至约0.5mg/kg体重、每天约1.0μg/kg至约100μg/kg体重以及每天约2.0μg/kg至约50μg/kg体重。在一些实施例中，以每千克计的合适剂量水平可以小于约：每天10.0mg/kg体重、每天1mg/kg体重、每天500μg/kg体重、每天100μg/kg体重、每天10μg/kg体重或每天1.0μg/kg体重的化合物。在一些实施例中，以每千克计的合适剂量水平可以是至少约：每天10.0mg/kg体重、每天1mg/kg体重、每天500μg/kg体重、每天100μg/kg体重、每天10μg/kg体重的活性成分或每天1.0μg/kg体重的化合物。
[0030]
在一些情况下，施用的量可以是与治疗特定疾病的施用量相同的量，或者可以是低于治疗该特定疾病的施用量的量。所述剂量可以每天施用一次或每天施用若干次或多次。例如，pde抑制剂或其盐可以每天施用2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次或更多次。在一些情况下，可以在24小时时段内一次、两次或三次施用组合物。在一些情况下，pde抑制剂或其盐可以施用约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、1周、2周、3周、4周、5周、1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月、11个月、12个月、1年、2年或终身。实施本发明的方法所施用的药物量当然将取决于被治疗的受试者、病痛的严重程度、施用方式和处方医师的判断。用于实施本发明的剂量可以产生期望的治疗或预防效果，而不会产生严重的副作用。
[0031]
在一些实施例中，通过鼻内、舌内或肺部施用来施用有效量的pde抑制剂不会产生可检测的pde抑制剂血液水平。在一些实施例中，通过鼻内、舌内或肺部施用来施用有效量的pde抑制剂产生的pde抑制剂的血液浓度小于约：5mg/dl、2mg/dl、1mg/dl、500μg/dl、250μg/dl、100μg/dl、50μg/dl、25μg/dl、10μg/dl、5μg/dl或1μg/dl。在一些实施例中，通过鼻内、舌内或肺部施用来施用有效量的pde抑制剂产生的pde抑制剂的血液浓度大于约：2mg/dl、1mg/dl、500μg/dl、250μg/dl、100μg/dl、50μg/dl、25μg/dl、10μg/dl、5μg/dl或1μg/dl。
[0032]
在一些实施例中，相对于在施用治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐
之前人的这些水平，施用有效量的pde抑制剂或其盐可以使人的唾液和/或鼻粘液camp或cgmp水平增加至少约：5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％、41％、42％、43％、44％、45％、46％、47％、48％、49％或约50％。在一些情况下，在用治疗有效量的pde抑制剂或其药学上可接受的盐连续治疗约1天至约10天、约15天至约45天或约30天后观察到唾液和/或鼻粘液camp或cgmp水平的增加。
[0033]
仅举例来说，治疗方法包含口服施用、经粘膜施用、经颊施用、如吸入等鼻腔施用、胃肠外施用、静脉内、皮下、肌内、舌下、经皮施用和直肠施用。在一些实施例中，组合物可以作为液体鼻洗剂、气雾剂、粉末气雾剂或其组合施用。在一些情况下，施用可以包括在一个鼻孔或两个鼻孔中鼻内应用。在一些实施例中，可以向鼻孔施用凝胶组合物。在一些实施例中，液体组合物可以作为鼻洗剂施用。在一些情况下，可以在冠状病毒感染期间、之后或期间以及之后进行组合物的施用。
[0034]
在一些情况下，本文所描述的组合物可以与一种或多种另外的治疗一起施用。例如，pde抑制剂或其盐可以与第二疗法一起施用。在一些情况下，可以同时或连续施用第二疗法。在一些情况下，另外的治疗可以包括瑞德西韦、氯喹、洛匹那韦、利托那韦、法维拉韦、干扰素-β、抗病毒药、氧气或其任何组合。在一些情况下，另外的治疗可以包括一氧化氮、类固醇、非甾体抗炎药(nsaid)或其任何组合。
[0035]
在一些情况下，可以在用pde抑制剂或其盐治疗之前诊断受试者(例如诊断为化学感觉功能障碍)。在一些情况下，治疗方法可以包括诊断受试者的化学感觉功能障碍。在一些情况下，诊断可以包括体外测定。在一些情况下，化学感觉功能障碍可以通过检测人生物样品中处于或低于阈值水平的音猬因子来诊断。在一些情况下，样品可以是鼻样品或唾液样品。在一些情况下，化学感觉功能障碍可以通过检测人生物样品中处于或低于阈值水平的环核苷酸水平来诊断。在一些情况下，化学感觉功能障碍可以通过确定检测阈值，通过确定识别阈值和通过对以下至少一种的量值估计来诊断：吡啶、硝基苯、噻吩和乙酸戊酯。
[0036]
在一些实施例中，治疗方法是通过鼻腔施用或吸入。用于吸入或吹入的组合物包含药学上可接受的水性或有机溶剂中的溶液和悬浮液或其混合物以及粉剂。液体或固体组合物可以含有如上所述的适合的药学上可接受的赋形剂。组合物可以通过口或鼻呼吸途径施用以产生局部或全身作用。可以通过使用惰性气体来雾化优选地药学上可接受的溶剂中的组合物。可以直接从雾化装置中吸入雾化溶液，或者雾化装置可以附接到面罩塞条或间歇正压呼吸机。可以从以适当方式递送调配物的装置优选地口服或经鼻施用溶液、悬浮液或粉剂组合物。在一些情况下，装置可以是鼻喷雾装置。
[0037]
在一些实施例中，受试者可以是人。在一些实施例中，受试者可以患有或可以怀疑患有疾病或病状。受试者可以是患者，如正在治疗病状或疾病(如心脏病、高血压、心房颤动、中风、肾衰竭、肝病、癌症、糖尿病、呼吸系统疾病、哮喘、慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、肺癌、囊性纤维化、冠状病毒感染、肺炎、胸腔积液或其任何组合)的患者。受试者可能易患发展病状或疾病(如呼吸系统疾病)的风险。受试者可以从病状或疾病中缓解，如癌症患者。受试者可以是健康的。
[0038]
在一些实施例中，有效量的pde抑制剂的鼻内或舌内施用增加了味觉或嗅觉敏锐
度。在一些实施例中，与未治疗状态相比，味觉或嗅觉敏锐度的增加可以是至少约：5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％或100％。在一些实施例中，味觉或嗅觉敏锐度可以增加到正常个体敏锐度的至少约：5％、10％、20％、30％、40％、50％、75％或100％。在一些情况下，可在约10天至约20天、约15天至约30天、25天至约50天、1个月至约6个月或约6个月至约3年后测量味觉或嗅觉敏锐度的增加。在一些情况下，可以在约30天后测量味觉或嗅觉敏锐度的增加。在一些实施例中，可以客观地测量味觉或嗅觉敏锐度。在一些实施例中，可以主观地测量味觉或嗅觉敏锐度。在一些情况下，嗅觉敏锐度可以通过检测阈值、识别阈值、快感学、量值估计或其任何组合来测量。
[0039]
当体内施用时，化合物、其盐和组合物可以与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂组合并以本文所描述的剂量施用。化合物、其盐和组合物可以调配成药学上可接受的中性(游离碱)或盐形式。
[0040]
在一些实施例中，药学上可接受的载体可以包含但不限于：氨基酸、肽、蛋白质、非生物聚合物、生物聚合物、单糖、碳水化合物、树胶、无机盐和金属化合物，所述载体可以单独或组合存在。在一些实施例中，药学上可接受的载体可以包括天然的、衍生的、经修饰的形式或其组合。
[0041]
在一些实施例中，组合物或调配物可以包含赋形剂。赋形剂可以包含但不限于以下中的一种或多种：水、流化剂、润滑剂、粘合剂、表面活性剂、酸化剂、碱化剂、ph调节剂、抗微生物防腐剂、抗氧化剂、抗静电剂、缓冲剂、螯合剂、保湿剂、凝胶形成剂或润湿剂。赋形剂还可以包含着色剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂或掩味剂。组合物和调配物可以包含治疗剂与单一赋形剂或呈任何合适组合的多种赋形剂，其中具有或不具有载体。在一些情况下，赋形剂可以包括甘油。
[0042]
治疗有效量可以指在有或没有另外的药剂的情况下pde抑制剂或其盐的有效实现其预期目的的量。个体患者的需求可能会有所不同。通常，提供有效量的化合物、其盐或含有其中一种或两种的组合物所需的并且可以由本领域普通技术人员调整的剂量将根据受体的年龄、健康状况、身体状况、性别、体重、功能障碍的程度、治疗频率以及功能障碍的性质和范围而变化。剂量可以是单位剂量形式。
[0043]
如本文所描述的pde抑制剂或其盐可以调配成气雾剂。“气雾剂”可以是在雾化调配物中施用的任何pde抑制剂的组合物，包含例如吸入喷雾、吸入溶液、吸入悬浮液、雾化溶液或鼻喷雾。雾化调配物可以将高浓度的pde抑制剂直接递送到气道或一个或多个鼻腔通道，在一些情况下全身吸收低。用于雾化的溶液通常含有至少一种治疗活性pde抑制剂或其溶解或悬浮在水溶液中的盐，所述水溶液可以进一步包含一种或多种赋形剂(例如，防腐剂、粘度调节剂、乳化剂或缓冲剂)。所述溶液可以作为pde抑制剂或其盐的载体。在一些实施例中，防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。这些调配物可以将pde抑制剂递送(例如，通过吸气)到呼吸气道(例如，一个或两个鼻孔)。
[0044]
在一些实施例中，pde抑制剂可以作为液体、乳膏、洗剂、软膏或凝胶直接应用于鼻或舌上皮。这些可以含有至少一种治疗活性的pde抑制剂或其盐。在一些情况下，调配物可以进一步包含至少一种赋形剂(例如，防腐剂、粘度调节剂、乳化剂或缓冲剂)，所述赋形剂可以调配用于施用，如滴鼻剂或用涂药器应用到一个或多个鼻腔通道的至少一部分。在一些实施例中，防腐剂可以是对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯。调配物的ph可以维持
在约4.5至约7.0，或约5.0至约7.0或约5.5至约6.5。还可以将调配物的渗透压调节到约250mosm/l至约350mosm/l的渗透压。
[0045]
在一些实施例中，磷酸二酯酶抑制剂或药学上可接受的盐可以使用多剂量鼻喷雾装置施用，所述装置在致动时以羽流形式递送剂量单位。剂量单位包括有效量的磷酸二酯酶抑制剂、药学上可接受的盐、赋形剂或其任何组合。味觉或嗅觉病症可以是化学感觉功能障碍、嗅觉丧失、嗅觉减退、味觉丧失、味觉减退、嗅觉扭曲、幻嗅觉或其组合。剂量单位可以包括pde抑制剂或其药学上可接受的盐，例如茶碱或其药学上可接受的盐、罗氟司特或其药学上可接受的盐、西洛他唑或其药学上可接受的盐、这些中任一种的衍生物(例如溶剂化物、异构体、酯、酰胺等)或其药学上的盐或其任何组合。羽流可以具有液滴尺寸分布，其中(a)羽流中小于约1％、2％、3％、4％、5％、6％、7％、8％或9％的液滴可以具有小于约10μm的尺寸，(b)液滴可以具有大于约12.5μm的d
10
，其中羽流中约6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％或15％的液滴具有小于d
10
的尺寸，(c)液滴可以具有约30μm的d
50
，其中羽流中约40％、45％、50％、55％或60％的液滴具有小于d
50
的尺寸，(d)液滴可以具有约75μm至约100μm的d
90
，其中羽流中约80％、85％、90％、95％或99％的液滴具有小于d
90
的尺寸，并且(e)液滴尺寸分布的跨度可以为约1至约6，其中所述跨度根据以下计算：(d
90
–d10
)/d
50
。“d
10”、“d
50”、“d
90”和“跨度”是羽流的液滴或粒径分布的测量值。
[0046]
如本文所用的，“量值估计”或“me”可以指对受试者确定刺激物(如气味剂或促味剂)的强度的能力的测量。
[0047]
如本文所用的，“识别阈值”或“rt”可以指对受试者识别刺激物(如气味剂或促味剂)的同一性的能力的测量。
[0048]
如本文所用的，“检测阈值”或“dt”可以指受试者将暴露于刺激物(如气味剂或促味剂)识别为愉快的或不愉快的能力的测量。
[0049]
如本文所使用的，“快感学”值或“h”值可以指受试者对刺激物(如气味剂或促味剂)的反应是愉快的或不愉快的测量。
[0050]
在一些情况下，施用如本文所描述的pde抑制剂可用于预防或治疗与冠状病毒相关联或由冠状病毒引起的疾病。此类疾病可以包含例如嗅觉丧失、味觉缺失、嗅觉缺失、嗅觉减退、味觉丧失、嗅觉障碍、嗅觉倒错、幻嗅觉、化学感觉功能障碍、咳嗽、发热、发热、不适、呼吸困难、流鼻涕、喉咙痛、鼻塞或其任何组合。冠状病毒感染可由α冠状病毒、β冠状病毒、γ冠状病毒、δ冠状病毒、229e冠状病毒、nl63冠状病毒、oc43冠状病毒、hku1冠状病毒、mers-cov、sars-cov、sars-cov-2、其突变形式引起或这些的任何组合引起。在一些情况下，如冠状病毒等病毒可能会有突变。例如，与参考序列相比，冠状病毒包括约：1个、2个、3个、4个、5个、6个、7个、8个、9个、10个、11个、12个、13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个、38个、39个、40个、41个、42个、43个、44个、45个、46个、47个、48个、49个、50个、51个、52个、53个、54个、55个、56个、57个、58个、59个、60个、61个、62个、63个、64个、65个、66个、67个、68个、69个、70个、71个、72个、73个、74个、75个、76个、77个、78个、79个、80个、81个、82个、83个、84个、85个、86个、87个、88个、89个、90个、91个、92个、93个、94个、95个、96个、97个、98个、99个、100个或更多个核苷酸突变。在一些情况下，冠状病毒可以包括与参考序列具有高于约：70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、
81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同源性的基因组。在一些情况下，冠状病毒可以包括与参考序列具有低于约：70％、71％、72％、73％、74％、75％、76％、77％、78％、79％、80％、81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％序列同源性的基因组。在一些情况下，参考序列可以是来自国家生物技术信息中心(national center for biotechnology information)的参考序列。
[0051]
在一些情况下，如本文所描述的施用pde抑制剂可用于患有合并症的患者。此类合并症可包含例如高血压、肺动脉高压、充血性心力衰竭、肾衰竭、心肌梗塞、稳定型、不稳定型和变异型(普林兹梅特尔(prinzmetal))心绞痛、动脉粥样硬化、心脏水肿、心脏病、肾功能不全、肾病性水肿、肝水肿、中风、哮喘、支气管炎、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化、包含阿尔茨海默氏病(alzheimer's disease)在内的痴呆、免疫缺陷、早产、帕金森氏病(parkinson's disease)、多发性硬化症、痛经、良性前列腺增生(bph)、膀胱出口梗阻、尿失禁、血管通畅性降低，例如经皮腔内冠状动脉成形术(ptca后)、外周血管疾病、呼吸系统疾病、支气管炎、肺气肿、肺癌、囊性纤维化、肺炎、胸腔积液、过敏性鼻炎、青光眼、恶性肿瘤和表征为肠道动力病症的疾病，例如肠易激综合征(ibs)、类风湿性关节炎、细菌感染、真菌感染、寄生虫感染、病毒感染、hiv、系统性红斑狼疮、牛皮癣、其它自身免疫性疾病、亨廷顿氏舞蹈病(huntington's chorea)和肌萎缩侧索硬化症(als)或其任何组合。合并症的治疗可以通过向有需要的患者施用治疗有效量的本文所描述的化合物和/或组合物来完成。
[0052]
本文还公开了制备本文所描述的组合物的方法。制备组合物的方法可以包括使本文所描述的化合物或其盐与本文所描述的其它成分(例如载体、稀释剂、赋形剂等)接触。
[0053]
实例1
[0054]
用鼻内施用的包括茶碱的调配物治疗诊断或先前诊断为患有covid-19并具有与covid-19相关联的至少部分嗅觉或味觉缺失的患者，所述调配物每天在每个鼻孔中给予一次，持续约30天、60天或90天。
[0055]
施用调配物会在约30天、60天或90天内增加患者的音猬因子水平或环核苷酸水平。进一步地，这种增加会显著提高患者的味觉和嗅觉能力，从而至少部分改善嗅觉和味觉缺失。
[0056]
实例2
[0057]
在致动时以羽流形式递送剂量单位的多剂量鼻喷雾装置用于治疗从covid-19恢复的受试者的嗅觉丧失，其中所述嗅觉丧失是由covid-19引起的，并且尽管从covid-19恢复，但所述嗅觉丧失仍持续存在。多剂量喷雾装置被配置成当通过装置鼻内施用时提供茶碱、罗氟司特、西洛他唑或其组合的剂量单位。剂量单位包括处于包括一种或多种赋形剂的药学上可接受的载体中的有效量的茶碱、罗氟司特、西洛他唑或其组合。羽流具有液滴尺寸分布，其中(a)羽流中小于约5％的液滴具有小于约10μm的尺寸，(b)d
10
大于约12.5μm，其中羽流中约10％的液滴具有小于d
10
的尺寸，(c)d
50
为约30μm，其中羽流中约50％的液滴具有小于d
50
的尺寸，(d)d
90
为约75μm至约100μm，其中羽流中约90％的液滴具有小于d
90
的尺寸，并且(e)跨度为约1至约6，其中所述跨度根据以下计算：(d
90
–d10
)/d
50
。
[0058]
在使用多剂量装置施用剂量单位后，对患者进行历经30天、60天或90天时段的检查和复治，以使用与首次施用前相比识别阈值的提高来监测嗅觉丧失的治疗。
[0059]
实例3
[0060]
患者最初将其感觉功能障碍报告为味觉(即，味道)和/或嗅觉功能缺失。通过在固定的受控设计(1、2)中使用强迫选择、三刺激、阶梯式技术对每位患者施用了嗅觉功能的客观心理物理测量，记录了这种主观应答。此技术的功效和测试结果先前已在双盲临床试验(2)中得进行了记录。使用了四种气味；它们是吡啶(死鱼气味)、硝基苯(苦杏仁气味)、噻吩(石油样气味)和乙酸戊酯(香蕉油气味)。如先前所描述的(1、2)，确定每种气味的检测阈值(dt)和识别阈值(rt)值。如先前所描述的(2)将阈值转换为瓶单位(bu)，结果报告为每个治疗组中每种气味的正确应答的m。参考文献：(1)henkin,r.i.人嗅觉功能障碍的评估和治疗(evaluation and treatment of human olfactory dysfunction),《耳鼻喉科学(otolaryngology)》(英文,g.m.编辑),费城利平科特(lip pincott,philadelphia),1993,第2卷，第1-86页。(2)henkin,r.i.,schecter,p.j.,friedewald,w.t.,demets,d.l.,raff,m.s.硫酸锌对味觉和嗅觉功能障碍影响的双盲研究(a double blind study of the effects of zinc sulfate on taste and smell dysfunction).《美国医学科学杂志(amer.j.med.sci.)》1976；272:285-299。
[0061]
对因covid-19导致味觉和嗅觉缺失的患者施用茶碱。每天一次通过鼻喷雾装置的两次致动施用含有80μg茶碱的调配物。在初次施用茶碱之前，进行了基线气味测试。在初次施用后3个月进行了后续气味测试。没有报告副作用。结果在表1中示出。在治疗前(前)和治疗后(3m)测定患者对吡啶(pyr)、硝基苯(no2b)、噻吩(thio)和乙酸戊酯(aa)的检测阈值(dt)和识别阈值(rt)。在所有四项气味测试中，患者的检测阈值和识别阈值均有所提高。1个瓶单位的提高意指与基线相比，患者可以检测和/或识别浓度低10倍的气味剂。例如，aa的识别阈值(rt)提高了8个瓶单位，也相当于提高了8个量值级。在此情况下，患者可以检测到浓度低108的aa浓度。瓶单位数为5或更低的被认为在正常范围内。
[0062]
表1
[0063][0064]
dt＝检测阈值；rt＝识别阈值
[0065]
尽管本文已经示出和描述了示例性实施例，但是此类实施例仅作为实例。可以对示例性实施例进行多种变化、改变和替换。应当理解，可以采用本文所描述的实施例的各种替代方案。