改进的抗抑郁疗法的制作方法

1.本发明涉及抑郁症和焦虑症的治疗，具体来说涉及使用趋化因子受体5(ccr5)调节剂对中风后抑郁、中风后焦虑、难治性抑郁和对当前可用治疗反应不充分的抑郁症的改进的治疗方式。


背景技术：

2.世界卫生组织预计，到2030年，重度抑郁症(mdd)将成为全球第二大残疾原因。男性患mdd的终生风险为7％至12％，女性为20％至25％。抑郁症与生活质量下降和死亡率增加相关。据估计，欧洲老年人中抑郁症的患病率约为10-15％。尽管mdd是老年患者中最普遍的精神障碍，但所述病症通常仍未得到充分治疗。大量数据支持抗抑郁药在mdd患者中的功效，但使用第一步抗抑郁药通常只能实现适度的缓解率，并且如果第一步抗抑郁药失败，我们对于二线或三线治疗的选择的了解仍然存在空白。
3.在对一线治疗、通常是选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)的反应不足后，大约一半的抑郁症患者需要二线治疗才能实现缓解。
4.目前使用的抗抑郁药主要是ssri、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)和较旧的三环类抗抑郁药(tca)。已知所有这三个药物家族——ssri、snri和tca——都会阻断突触前神经元对神经递质血清素的再摄取。尽管ssri在这种作用中相对特异，但snri也阻断去甲肾上腺素转运蛋白，而tca在阻断突触后神经元中的组胺、胆碱能和α1-肾上腺素能受体位点之外还阻断这两种转运蛋白。这种选择性的缺乏与不想要的副作用例如体重增加、口干、便秘、嗜睡和头晕相关。ssri尽管作用更加特异，但也与令人烦恼的副作用例如体重增加和性功能障碍相关。此外，尽管在药物治疗后不久即可测量到转运蛋白的抑制，但只有在长期使用、通常是几周后才能获得临床有益的效果。
5.缓解抑郁症的顺序治疗替代方案(star*d)试验是迄今为止最大的前瞻性随机治疗研究，研究对象是从“现实世界”精神科和初级保健机构招募的mdd门诊患者。所述研究证实，对于至少70％的患者来说，使用ssri进行适当治疗不足以实现缓解。在star*d试验中，两次连续治疗干预后报告的缓解率约为50％至55％。使用第三步和第四步治疗实现缓解的概率要低得多，即≤25％。star*d结果表明，抗抑郁药在患有抑郁症的“现实世界患者”中实现缓解并非最佳，并建议需要对其中许多患者、特别是那些对一线疗法没有完全反应的患者采取积极的治疗方法。所提供的治疗与目前指导难治性抑郁症管理的理论原则和临床信念一致，被证明是部分非常有效的。当使用研究完成率作为“治疗有效性和可接受性的硬性衡量标准”时，这种公认的苛刻评估最为明显。turner等(2013,cns drugs 27,457-468)证实了发表偏倚如何夸大抗抑郁药的感知功效，从而促进了这种治疗的广泛接受。尽管医生和整个社会普遍相信抗抑郁药和认知行为疗法(cbt)的有效性，但star*d表明，抗抑郁药和cbt未能对大多数接受它们的人产生持续的正面效果(pigott等，2010,psychother psychosom 79,267-279)。最近对51项双盲随机对照试验的荟萃分析研究表明，ssri和snri与较旧的tca相比在老年患者中没有表现出差异功效(kok等，2012,j affect disord 141,
103-115)。此外，ssri在重度抑郁症患者中似乎也不太有效(mukai等，2009,clin ther 31,945
–
961)。
6.因此，现有的抗抑郁药通常表现出有限的功效，特别是在老年人中。难治性抑郁症(trd)，其定义为对至少两个足够疗程的抗抑郁药没有反应的重度抑郁症，仍然是临床医生和研究人员面临的主要挑战。另一个临床问题是由一个相对较大的患者亚组引起，所述患者对抗抑郁治疗有反应，但他们的反应不是最佳的，而且他们未能实现缓解。这个非常广泛的患者亚组提出了关于最佳治疗方法的严肃临床问题(例如临床医生是否应该改变使用的药物、添加另一种药物或使用不同的治疗方式)。
7.中风后抑郁(psd)是一种与缺血性或出血性颅内事件相关的抑郁症形式，是中风最常见的神经精神后遗症，患病率为18％至61％(当与普通人群相比时提高3倍)。与没有抑郁症的中风幸存者相比，psd与死亡率增加、残疾率提高、生活质量降低和认知能力下降的风险增加有关。
8.目前没有用于psd或中风后焦虑症状的“黄金标准”疗法。当前可用的治疗选项与推荐给mdd患者的治疗选项没有区别。然而，中风幸存者特别容易受到ssri的副作用例如低钠血症的影响，这可能会限制它们在这些患者中的使用。
9.越来越多的证据表明炎症过程、神经-免疫相互作用和神经退行性过程与psd有关。在包括炎症在内的汇集的分子和细胞机制导致神经元萎缩、谷氨酸能突触连接丧失以及对情绪调节和认知功能至关重要的回路功能障碍之后，相关理论聚焦于突触可塑性作为从psd恢复的重要手段。事实上，psd可以被视为一种心理神经免疫疾病，涉及细胞因子和趋化因子的炎症机制在其中发挥作用(raedler tj等，2011,curr opin psychiatry 24,519-525；oglodek,ea,2014,pharm rep 66(5),920-926)。急性中风患者和抑郁症患者都始终表现出较高水平的促炎性细胞因子、急性期蛋白、趋化因子和细胞粘附分子。
10.趋化因子是一大类结构相关的小蛋白，它们充当炎症因子，并具有诱导趋化性、组织外渗和调节白细胞功能的能力。在中枢神经系统(cns)中，趋化因子受体在神经细胞上组成型表达(van de meer等，2000,exp mol pathol 69,192-201；banisadr等，2002,j neurosci 16,1661-1671)，并被认为参与细胞通讯。趋化因子被认为在调节神经发生、神经炎症、神经调节和神经内分泌功能中表现出各种不同作用。神经元中的趋化因子受体激活诱导钙瞬变并调节离子通道活性/兴奋性(cho等，2002,j neurovirol 8,573-584)。oglodek等人(pharm rep 66(5),920-926,2014)评估了在患有不同严重程度的抑郁症患者中趋化因子(ccl-5和sdf-1)、趋化因子受体(ccr-5和cxcr-4)和il-6的水平与它们在对照组中的水平的比较。
11.c-c趋化因子受体5型，也被称为ccr5或cd195，属于整合膜蛋白的β趋化因子受体家族。ccr5的同源配体包括ccl3、ccl4(也被分别称为mip 1α和1β)、ccl3l1和ccl5(一种趋化细胞因子蛋白，也被称为rantes)。许多形式的人类免疫缺陷病毒(hiv)通常使用趋化因子受体ccr5作为辅助受体以进入靶免疫细胞。已提出血清素和ssri西酞普兰影响hiv-1复制并调节外周血单核细胞和巨噬细胞上的ccr5表达(greeson等，2016,biological psychiatry 80,33
–
39)。
12.已知ccr5参与免疫过程和神经可塑性，并在t细胞和巨噬细胞以及多个脑部区域中的小胶质细胞、星形胶质细胞和神经元中高度表达。ccr5是一种促炎性受体，并且已显示
其信号传导的抑制增强海马和皮质回路的可塑性过程。其他报告显示，ccr5阻断减弱神经胶质细胞的活化，维持内皮单层的完整性，减少t细胞的浸润，并减弱神经炎症(mondal,s.等，2019,j immunol)。
13.涉及32bp的缺失(ccr5-δ32突变)和由此引起的受体功能的丧失，从而对hiv感染产生抵抗力的人类ccr5基因，已被充分表征(samson等，1996,nature 382,722-725；maayan等，2000genes immun 1,358-361)。ccr5-δ32等位基因的全球、种族和区域分布在不同人群中显著不同。ccr5-δ32等位基因在高加索人中相对常见，其等位基因频率为～10％，在1％的高加索人献血者中发现纯合性，在德系犹太人中报道的频率最高。
14.haroon等人(neuropsychopharmacology,37(1),137-162,2012)提到慢性炎症对神经精神障碍例如抑郁症的发展的潜在贡献，并提出越来越需要测试靶向免疫系统来治疗此类障碍的神经药理学策略。haroon等人报告了将ccr5抑制剂马拉韦罗(maraviroc)用于治疗hiv，并将cxcr4抑制剂普乐沙福用于干细胞动员；然而，尽管在动物模型中取得了可喜的结果，但使用趋化因子受体调节剂治疗炎性疾病的临床试验结果却相当令人失望。
15.us 2014/057940涉及使用趋化因子受体拮抗剂治疗或预防心脏和神经系统疾病的方法。所述’940出版物在广泛的疾病列表中提到了抑郁症，并在各种不同趋化因子受体中提到了ccr5。所述出版物进一步公开了马拉韦罗在恒河猴中抑制猴免疫缺陷病毒(siv)介导的cns疾病，正如由csf和脑中的siv rna水平、通过cd68免疫染色和轴突app免疫染色所表示的巨噬细胞活化所表明的。
16.us 2008/021038公开了作为ccr5调节剂的哌啶/8-氮杂双环[3.2.1.]辛烷衍生物及其治疗用途。us’038公开了所述化合物可以与另一种或多种治疗剂联合给药。在us’038中提到的各种不同药物和药物家族中有cns药物，包括抗抑郁药例如舍曲林。
[0017]
各种不同的其他小分子ccr5抑制剂和拮抗剂公开在例如美国专利号7,384,944(哌嗪衍生物)、us 6,689,783(芳基肟-哌嗪)、wo99/32100(苯胺衍生物)；us 6268354、us 6627651、us 6235771(苯胺衍生物)、us 6936602(苯氮(benzazepine)衍生物)、wo 98/25604、wo 98/25605、wo 98/25617、wo 98/27815、wo 98/30218、wo 98/31364、wo 99/01127(取代的苯甲酰苯胺)、wo99/09984(吡咯烷和哌啶化合物)和us 2004/0038982(取代的杂环化合物)。
[0018]
马拉韦罗(或)是一种ccr5共受体拮抗剂，适用于对仅感染ccr5向性hiv-1的成人进行联合抗反转录病毒治疗。马拉韦罗是一种进入抑制剂，具体来说是与ccr5结合的ccr5受体的负变构调节剂，从而阻断hiv蛋白gp120与所述受体结合。
[0019]
马拉韦罗的分子式是c
29h41
f2n5o，结构式是：
[0020][0021]
与安慰剂相比在接受过治疗的受试者中以更高频率发生的最常见的不良事件是上呼吸道感染、咳嗽、发热、皮疹和头晕。根据来自于在ccr5向性hiv-1受试者中的两项试验的汇总数据，抑郁症和焦虑症状也被报告为潜在的治疗诱发的不良事件。
[0022]
在美国专利号6,586,430、6,667,314、7,368,460和7,576,097中提到了马拉韦罗和/或相关化合物。
[0023]
包括马拉韦罗和其他ccr5抑制剂在内的各种不同趋化因子拮抗剂的作用已在包括神经元和中枢神经系统在内的各种不同系统和模型中进行了测试。例如，us 2014/0057940涉及使用趋化因子受体拮抗剂治疗或预防心脏和神经疾病的方法。wo 2019/135995涉及用于在受试者中治疗神经障碍的组合物和方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的ccr5拮抗剂例如马拉韦罗。所述神经障碍特别是阿尔茨海默病、帕金森病、路易体痴呆或多系统萎缩。mondal等人(j immunol june 15,2019,202(12)3412-3422)显示，在半帕金森病猴中，马拉韦罗减弱t细胞向中枢神经系统浸润并保护黑质纹状体。
[0024]
本发明人和同事最近报道，运动前皮层中ccr5的中风后神经元敲低导致运动控制的早期恢复(joy,m.t.等，cell 176:1143-1157,2019)。已显示在中风患者的临床组群中，ccr5-δ32突变的携带者表现出神经损伤和认知功能的更大恢复(joy,m.t.等，同上)。
[0025]
对用于抑郁症和焦虑症、特别是中风后抑郁症和焦虑症以及对当前可用治疗反应不足的难治性抑郁症和抑郁症的改进的治疗，仍存在着尚未满足的医疗需求。


技术实现要素：

[0026]
本发明提供了抑郁症和焦虑症的治疗，特别是对于患有或有风险发生中风后抑郁(psd)和/或中风后焦虑(psa)的患者。本发明还提供了难治性抑郁(trd)、对当前可用治疗的反应并非最佳的重度抑郁症(mdd)和mdd的治疗。更具体来说，本发明提供了趋化因子受体5(ccr5)抑制剂单独或与选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)或血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)组合的用途，其用于治疗中风后抑郁症和焦虑症的组合物和方法中。根据本发明的实施方式的组合物和方法可有利地用于治疗患有难治性抑郁的患者和常规抗抑郁疗法在其中不足、不充分或伴有不良反应的其他患者群体。此外，本发明的组合物和方法可以在中风或短暂性脑缺血发作后的受试者中有效地治疗或抑制抑郁和焦虑症状。
[0027]
本发明部分是基于以下惊人发现：在一组中风后患者中，在以ccr5功能丧失为特征的ccr5-δ32(rs333)突变的携带者中存在非常低的抑郁频率。在一项在前瞻性中风组群中进行的研究中，ccr5-δ32等位基因的携带者与非携带者相比出人意料地在很长一段时
间内，即中风后长达两年，更能受到保护以免于抑郁或焦虑症状的发生。所述结果在女性中更为突出。所述中风后组群研究进一步显示，在入院时没有可检测到的脑白质病变(wml)或有轻度wml的ccr5-δ32等位基因携带者受到高度保护，以免于中风后抑郁和中风后焦虑症状的发生。所述中风后组群研究显示，即使是具有重度wml的ccr5-δ32等位基因携带者与所述缺失的非携带者相比，也表现出更少的抑郁和焦虑症状。
[0028]
本发明进一步部分地基于ccr5抑制剂马拉韦罗在临床环境中首次用作抗抑郁药时出乎意料的有利效果。具体来说，在一项旨在评估马拉韦罗在患有中风后抑郁(psd)的人类患者中的安全性、耐受性和功效的临床研究中，发现马拉韦罗在所有患者中有效抑制和逆转抑郁和焦虑症状，并且耐受性良好，没有安全问题。令人吃惊的是，在所有治疗的受试者中报告的反应时间格外短，为1-2周，而大多数ssri和snri的典型反应时间为4周及以上。此外，所有患者均表现出抑郁评分显著降低，在几周的短时间内从入院时的montgomery-asberg抑郁评量表(madrs)评分》34(对应于严重的重度抑郁症mdd)到madrs评分《20(轻度抑郁症)或甚至《7(缓解，正常/无症状)。当马拉韦罗被用作单一疗法时，以及当与受试者以前未能做出反应的其他药物(例如ssri)联合给药时，观察到了所述效果。
[0029]
因此，出人意料地发现马拉韦罗在人类受试者中治疗mdd、特别是中风后抑郁和焦虑特别有效，包括trd患者。
[0030]
根据本发明的实施方式，模拟人类中ccr5-δ32突变的效应的ccr5调节剂例如马拉韦罗，在本文中被公开作为用于抑郁症的出人意料的有效疗法。因此，根据本发明的实施方式，马拉韦罗可用于治疗和预防抑郁和焦虑症状，而不是与发生抑郁症和焦虑症的风险增加相关。根据某些实施方式，单独地或与一种或多种ssri或snri组合使用的ccr5抑制剂例如马拉韦罗，可以提供改进的功效、增强的安全性和/或缩短治疗延迟(缩短实现显著症状缓解所需的时间)。
[0031]
因此，本发明的实施方式涉及在有需要的受试者中治疗抑郁症和/或焦虑症的方法。在另一个实施方式中，所述受试者是人类。在另一个实施方式中，所述受试者是女性。在另一个实施方式中，所述受试者年龄超过50岁。在另一个实施方式中，所述受试者是老年人(年龄超过65岁)。在特定实施方式中，所述受试者是年龄超过50岁或65岁的人类女性。在另一个实施方式中，所述受试者被诊断为近期中风。
[0032]
在另一个实施方式中，所述方法用于治疗、预防或抑制抑郁和/或焦虑症状。在另一个实施方式中，所述方法用于预防或抑制抑郁和焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者处于发生抑郁症和/或焦虑症例如mdd或trd的风险中。在另一个实施方式中，所述方法用于预防或抑制中风后抑郁。
[0033]
在另一个实施方式中，所述方法包括向所述受试者施用有效量的ccr5抑制剂或拮抗剂。在另一个实施方式中，所述抑制剂是马拉韦罗(或其衍生物)。在另一个实施方式中，所述在本发明的组合物、方法、药剂盒和药物包中使用的ccr5抑制剂可以是例如拮抗ccr5与其配体结合的化合物(例如小分子拮抗剂)、针对ccr5的中和抗体、源自于ccr5或其类似物的序列的能够抑制ccr5的分离的肽，或下调ccr5的核酸(例如反义核酸、沉默rna分子、拮抗性微小rna和酶促rna分子)。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在特定实施方式中，所述小分子拮抗剂是马拉韦罗。
[0034]
在另一个实施方式中，提供了一种在有需要的受试者中治疗或抑制抑郁症和/或
焦虑症的症状，包括向所述受试者施用有效量的马拉韦罗或其衍生物。
[0035]
在另一个实施方式中，在对抗抑郁药反应不充分的患者中将所述抑制剂(例如马拉韦罗)与至少一种抗抑郁药组合给药。在某些实施方式中，所述抗抑郁药选自ssri、ssnri和tca。在另一个实施方式中，所述抗抑郁药是ssri。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂作为唯一活性成分给药。
[0036]
另一方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗或抑制抑郁症和/或焦虑症的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的马拉韦罗或其衍生物的药物组合物。另一方面，本发明提供了一种在有需要的受试者中治疗或抑制选自对抗抑郁药反应不足的psd、psa、trd、mdd以及mdd的抑郁症和/或焦虑症的症状的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的马拉韦罗或其衍生物的药物组合物。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0037]
在另一个实施方式中，所述马拉韦罗的治疗有效量是100mg/天至300mg/天。在其他实施方式中，所述治疗有效量是125mg/天至250mg/天，优选地每天给药一次。在其他实施方式中，所述治疗有效量约为150mg/天，每天口服给药一次。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0038]
在另一个实施方式中，所述受试者表现出抑郁和焦虑症状两者。在其他实施方式中，所述受试者处于通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)所评估的自杀意念和/或自杀行为的高风险中。在其他实施方式中，所述受试者处于通过c-ssrs所评估的自杀行为的高风险中。在另一个实施方式中，所述受试者是人类女性。在另一个实施方式中，所述受试者的年龄超过50岁或超过65岁。在另一个实施方式中，所述受试者被诊断为正患有中风后抑郁和/或中风后焦虑。在另一个实施方式中，所述受试者在施用所述马拉韦罗或其衍生物之前两周至两年，例如在给药所述马拉韦罗或其衍生物之前1-24个月、4-36个月、4-24个月、4-18个月、6-12个月或长达8-12个月或其间的任何整数，已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作。在特定实施方式中，所述受试者在施用所述马拉韦罗或其衍生物之前4-24个月已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作。
[0039]
在另一个实施方式中，所述受试者在中风发生后1个月至两年或中风发生后1-24个月或中风发生后4-18个月或中风发生后6-12个月或中风发生后长达8-12个月，被诊断为具有中风后抑郁/抑郁症状和/或中风后焦虑/焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者被进一步诊断为患有中风后认知障碍(psci)。在另一个实施方式中，所述受试者在治疗前被诊断为具有wml。在另一个实施方式中，所述受试者在治疗前被诊断为不存在wml。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分(fazekas f等，1987,ajr am j roentgenol；149(2):351-6；fazekas f等，1993,neurology 43(9),1683-9)被诊断为具有轻度至中度wml负荷(通过分级量表1-2评估)。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分(fazekas f等，同上)被诊断为具有重度wml负荷(通过分级量表3评估)。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0040]
在其他实施方式中，所述药物组合物每天施用一次，持续至少一个月、至少两个月、至少三个月、1-3个月、一年或直至所述抑郁症和/或焦虑症的症状改善、减弱或消失。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在特定实施方式中，所述药物组合物每天施用一次，持续1-3个月或直至抑郁症和/或焦虑症的症状改善或消失。
[0041]
在另一个实施方式中，所述方法包括将马拉韦罗与至少一种抗抑郁药同时或顺序组合给予所述受试者。在特定实施方式中，所述抗抑郁药是ssri或snri。在另一个实施方式中，所述受试者对使用西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平中的至少一者及其组合的治疗具有抗性。在另一个实施方式中，所述方法包括将马拉韦罗与西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平或其组合联合给予所述受试者。在另一个实施方式中，所述方法包括将马拉韦罗作为唯一活性成分给予所述受试者。
[0042]
另一方面，提供了一种在有需要的人类受试者中治疗trd的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含治疗有效量的ccr5抑制剂或拮抗剂的药物组合物。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂选自下组：拮抗ccr5与其配体结合的化合物、针对ccr5的中和抗体、源自于ccr5或其类似物的序列的能够抑制ccr5的分离的肽，或下调ccr5的核酸(例如反义核酸、沉默rna分子、拮抗性微小rna和酶促rna分子)。在特定实施方式中，所述ccr5抑制剂是马拉韦罗或其衍生物。在另一个实施方式中，所述方法包括将马拉韦罗与至少一种抗抑郁药(例如ssri或snri)同时或顺序组合给予所述受试者。在特定实施方式中，所述抗抑郁药是ssri。在另一个实施方式中，所述受试者对使用西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平中的至少一者及其组合的治疗有抗性。在另一个实施方式中，所述方法包括将马拉韦罗与西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平或其组合联合给予所述受试者。在另一个实施方式中，所述方法包括将马拉韦罗作为唯一活性成分给予所述受试者。在另一个实施方式中，所述马拉韦罗的治疗有效量为100mg/天至300mg/天或125mg/天至250mg/天或150mg/天，优选地每天给药一次。在其他实施方式中，所述受试者处于通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)所评估的自杀意念和/或自杀行为的高风险中。在特定实施方式中，所述受试者处于通过c-ssrs所评估的自杀行为的高风险中。在其他实施方式中，所述方法包括以本文所公开的治疗方案施用马拉韦罗。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0043]
另一方面，本发明提供了一种增强抗抑郁治疗的功效的方法，所述方法包括将所述治疗与ccr5抑制剂或拮抗剂同时或顺序组合给药，从而增强所述抗抑郁治疗的功效。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂是马拉韦罗。在另一个实施方式中，所述抗抑郁治疗是ssri。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂是马拉韦罗，并且所述抗抑郁治疗是ssri。在另一个实施方式中，所述ssri选自西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林及其组合。在另一个实施方式中，将马拉韦罗与多种抗抑郁药(例如ssri或本文所公开的其他抗抑郁药)同时或顺序组合给药。在另一个实施方式中，增强所述抗抑郁治疗的功效包括提供治疗功效的更快速起效。在另一个实施方式中，所述受试者处于通过c-ssrs所评估的自杀意念和/或自杀行为的高风险中。在特定实施方式中，所述受试者处于通过c-ssrs所评估的自杀行为的高风险中。在另一个实施方式中，增强所述抗抑郁药的功效包括在所述受试者中诱导缓解。在另一个实施方式中，所述受试者属于本文所公开的患者组。在另一个实施方式中，所述马拉韦罗以本文所公开的治疗有效量给药。在另一个实施方式中，所述马拉韦罗以本文所公开的治疗方案给药。
[0044]
另一方面，本发明提供了一种在被诊断为患有已确立的中风后认知障碍(psci)的受试者中治疗psci的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的马拉韦罗。在一个实施方式中，所述方法包括向所述受试者施用100mg/天至600mg/天的治疗有效量的马拉韦罗。在另一个实施方式中，所述方法包括向所述受试者施用150mg/天至600mg/天的治疗
有效量的马拉韦罗。在另一个实施方式中，所述方法包括向所述受试者施用100mg/天至300mg/天的治疗有效量的马拉韦罗。在另一个实施方式中，所述治疗有效量是125mg/天至250mg/天，优选地每天给药一次。在其他实施方式中，所述治疗有效量是约150mg/天，每天口服给药一次。在另一个实施方式中，所述治疗有效量是约300mg/天，每天口服给药两次。在另一个实施方式中，所述治疗有效量是约600mg/天，每天口服给药一次。在另一个实施方式中，所述治疗有效量是约150mg/天或约600mg/天。在其他实施方式中，所述方法包括以本文所公开的治疗方案施用马拉韦罗，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，治疗包括与治疗前确定的评分相比改善所述受试者的认知评分，优选地将所述受试者的认知评分与治疗前确定的评分相比改善2分。在其他实施方式中，所述评分基于蒙特利尔认知评估(moca)或类似评分确定。
[0045]
在其他实施方式中，治疗包括与治疗前确定的水平相比，消除或降低与psci相关的症状或临床体征的严重性。在另一个实施方式中，所述受试者在治疗前被诊断为具有wml。在另一个实施方式中，所述受试者被诊断为具有通过fazekas评分所评估的轻度至中度wml负荷(分级量表1-2)。在其他实施方式中，所述受试者被诊断为具有通过fazekas评分所评估的重度wml负荷(分级量表3)。在另一个实施方式中，所述受试者在施用马拉韦罗(或其衍生物)之前两周至两年已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作(中风)。在另一个实施方式中，所述受试者在施用马拉韦罗之前4-24个月已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作。在另一个实施方式中，所述受试者在施用马拉韦罗之前4-36个月已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作。在另一个实施方式中，所述受试者在施用马拉韦罗之前长达8-12个月已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作。在另一个实施方式中，所述受试者在中风发生后一个月至两年内被进一步诊断为具有抑郁和/或焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者在中风发生后3-24个月内被进一步诊断为具有抑郁和/或焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者在中风发生后8-12个月内被进一步诊断为具有抑郁和/或焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者被诊断为近期(1-24个月)皮层下中风并经历轻度psci，并在神经成像上具有wml和小血管疾病(svd)的证据。在另一个实施方式中，所述受试者如本文所公开和示例。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0046]
另一方面，提供了一种药物组合物，其包含i)马拉韦罗(或其衍生物)，ii)ssri，和任选的iii)可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述马拉韦罗和ssri以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和焦虑症状的量提供。在一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰或其衍生物(或对映异构体)。在另一个实施方式中，所述ssri选自西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林及其组合。在另一个实施方式中，所述组合物由作为活性成分的马拉韦罗和选自西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林及其组合的ssri组成。在另一个实施方式中，所述组合物由作为活性成分的马拉韦罗和西酞普兰组成。在另一个实施方式中，所述组合物被配制成用于口服给药的单位剂型。在另一个实施方式中，所述组合物用于制备药物，所述药物用于在有需要的受试者中治疗或抑制抑郁症和/或焦虑症的症状。在另一个实施方式中，所述组合物用于在有需要的受试者中治疗或抑制抑郁症和/或焦虑症的症状。在另一个实施方式中，所述组合物用于本文所公开的方法中，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，所述组合物包含本文所公开的治疗有效量的马拉韦罗。
[0047]
另一方面，本发明涉及可用于治疗和预防抑郁症和/或焦虑症的药剂盒和药物包。
在另一个实施方式中，提供了一种药物包，其包含：i)包含马拉韦罗(或其衍生物)的第一药物组合物，ii)包含至少一种ssri的第二药物组合物，所述马拉韦罗和ssri以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和/或焦虑症状的量提供。在另一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰(或其衍生物或对映异构体)。在另一个实施方式中，所述至少一种ssri选自西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林。在另一个实施方式中，所述药物包由作为活性成分的马拉韦罗和选自西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林的至少一种ssri组成。在另一个实施方式中，所述药物包由作为活性成分的马拉韦罗和西酞普兰组成。在另一个实施方式中，所述药物包还包含用于将所述第一和第二药物组合物同时或顺序组合给予有需要的受试者的说明书，例如本文所公开的需要治疗抑郁症和/或焦虑症(例如trd)的受试者。在另一个实施方式中，所述药物包包含本文所公开的治疗有效量的马拉韦罗。
[0048]
本发明的其他目的、特点和优点将从下面的描述和附图变得清楚。
附图说明
[0049]
图1a-1h描绘了在中风后患者中ccr5-δ32突变对抑郁和焦虑症状的影响。图1a描绘了在入院时、中风后6、12和24个月时，ccr5-δ32携带者与非携带者相比抑郁评分(gds)的重复测量的一般线性模型(glm)分析(p＝0.04)。图1b描绘了按照脑白质病变(wml)组分类的ccr5-δ32携带者与非携带者相比在中风后一年的抑郁评分。图1c描绘了根据wml组分类的ccr5-δ32携带者与非携带者相比在中风后住院期间的焦虑评分。图1d描绘了在中风后6和12个月时，ccr5-δ32携带者与非携带者相比焦虑评分/创伤后症状的重复测量的一般线性模型(glm)分析。图1e描绘了按照wml组分类的ccr5-δ32携带者与非携带者相比在中风后一年的焦虑评分/创伤后应激症状。**p《0.001，#p＝0.052，5-httlpr s&野生型ccr5相比于5-httlpr l&ccr5-δ32之间的差异。图1f描绘了ccr5-δ32与下述另一种遗传变体对焦虑评分/创伤后应激症状的影响的比较：脑源性神经营养因子bdnf met66等位基因和血清素转运蛋白相关多态性区域(5-httlpr)等位基因，它们已被暗示参与mdd和焦虑风险的病理生理学。图1g描绘了ccr5-δ32与另一种遗传变体对焦虑评分/创伤后应激症状的影响的比较：血清素转运蛋白相关多态性区域(5-httlpr)等位基因，其已被暗示参与mdd和焦虑风险的病理生理学。图1h描绘了在入院时、中风后6、12和24个月时，纵向抑郁评分的重复测量的glm分析，比较了ccr5和5-httlpr的四个等位基因组。
[0050]
图2呈现了两位代表性患者的流体衰减反转恢复(flair)、t1加权后对比图像和k
trans
和k
ep
的动态对比增强(dce)计算图谱：ccr5-δ32非携带者中风患者，其左侧脑室周围显示出渗透性增加的区域(bbb渗漏，用红色箭头标记)；和没有显示出bbb渗漏证据的ccr5-δ32携带者中风患者。
[0051]
图3描绘了根据wml组分类的ccr5-δ32携带者与非携带者相比在中风后一年的认知表现。
[0052]
图4描绘了在入院时、中风后6、12和24个月时，根据性别分类的ccr5-δ32携带者与非携带者相比的抑郁评分。
[0053]
图5描绘了每天用300mg马拉韦罗治疗的4位患者的抑郁评分，由资深精神科医生评估。
[0054]
图6描绘了每天用300mg马拉韦罗治疗的4位患者的抑郁评分，由所述患者评估。
[0055]
发明详述
[0056]
本发明提供了抑郁症和焦虑症的治疗，特别是患有重度抑郁症和/或焦虑症或具有发生重度抑郁症和/或焦虑症的风险的患者的改进的疗法。更具体来说，本发明提供了趋化因子受体5(ccr5)抑制剂单独或与选择性血清素再摄取抑制剂(ssri)组合在用于治疗抑郁症和焦虑症的组合物和方法中的用途。根据本发明的实施方式的组合物和方法可有利地用于治疗患者群体，包括但不限于患有难治性抑郁的患者或老年受试者，常规抗抑郁疗法在所述患者中不足够、不充分或涉及不想要的不良事件。此外，本发明的组合物和方法出人意料地有效治疗或预防中风或短暂性脑缺血发作后的受试者出现抑郁和焦虑症状。
[0057]
因此，本发明的实施方式涉及用于在有需要的受试者中治疗选自下组的抑郁症和/或焦虑症的方法：中风后抑郁、中风后焦虑、难治性抑郁(trd)、对抗抑郁药反应不足的重度抑郁症(mdd)，和mdd。在另一个实施方式中，所述受试者表现出抑郁和焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者已被诊断为患有抑郁症和/或焦虑症，例如mdd或trd。
[0058]
一方面，提供了一种在有需要的受试者中治疗或抑制选自psd、psa、trd和mdd的抑郁症和/或焦虑症的症状的方法，包括向所述受试者施用包含治疗有效量的马拉韦罗或其衍生物的药物组合物。
[0059]
另一方面，本发明涉及治疗有效量的马拉韦罗或其衍生物用于在有需要的受试者中治疗或抑制选自psd、psa、trd和mdd的抑郁症和/或焦虑症的症状。
[0060]
另一方面，本发明涉及一种在有需要的人类受试者中治疗trd的方法，包括向所述受试者施用包含治疗有效量的ccr5抑制剂或拮抗剂(例如马拉韦罗)的药物组合物。
[0061]
另一方面，本发明涉及治疗有效量的ccr5抑制剂或拮抗剂(例如马拉韦罗)用于在有需要的人类受试者中治疗trd。
[0062]
另一方面，本发明涉及一种用于增强抗抑郁治疗的功效的方法，包括将所述治疗与ccr5抑制剂或拮抗剂(例如马拉韦罗)同时或顺序组合给予，从而增强所述抗抑郁治疗的功效。
[0063]
另一方面，本发明涉及一种ccr5抑制剂或拮抗剂(例如马拉韦罗)，用于增强抗抑郁治疗的功效。在另一个实施方式中，所述用途包括将所述治疗与ccr5抑制剂或拮抗剂(例如马拉韦罗)同时或顺序组合给予，从而增强所述抗抑郁治疗的功效。
[0064]
另一方面，提供了一种药物组合物，其包含i)马拉韦罗，ii)ssri，和任选的iii)可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述马拉韦罗和ssri以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和焦虑症状出现的量提供。
[0065]
另一方面，本发明提供了一种药物包，其包含：i)包含马拉韦罗的第一药物组合物，ii)包含至少一种ssri的第二药物组合物，所述马拉韦罗和ssri以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和焦虑症状出现的量提供。
[0066]
另一方面，提供了一种在被诊断为患有已确立的中风后认知障碍(psci)的受试者中治疗psci的方法，包括向所述受试者施用100mg/天至600mg/天的治疗有效量的马拉韦罗。
[0067]
另一方面，本发明涉及马拉韦罗，用于在被诊断为患有已确立的psci的受试者中治疗psci。在另一个实施方式中，所述用途包括向所述受试者施用100mg/天至600mg/天的治疗有效量的马拉韦罗。
[0068]
受试者和病症
[0069]
在各种不同实施方式中，本发明的组合物、方法和药物包装可用于治疗患有抑郁症和/或焦虑症的症状和表现的受试者。在某些实施方式中，所述待治疗的受试者患有抑郁症和/或焦虑症，例如中风后抑郁(psd)、中风后焦虑(psa)、难治性抑郁(trd)、重度抑郁症(mdd)及其组合，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，所述待治疗的受试者患有trd。在另一个实施方式中，所述待治疗的受试者处于使用抗抑郁药或治疗的治疗方案(其可以进一步包括用于管理焦虑症状或障碍的药物和治疗)下。根据另外或可选的实施方式，所述待治疗的受试者被诊断为患有已确立的中风后认知障碍(psci)。通常，所述将要通过本发明的组合物、方法和药物包治疗的受试者是人类受试者。
[0070]
应该理解，本发明的方法对治疗难治性抑郁(trd)来说特别有用，其定义为对至少两个疗程的抗抑郁药无反应的mdd。然而，本发明的方法也可有利地用于治疗使用一个疗程的抗抑郁药尚未充分改善或治疗的mdd或mdd的症状，以及用于常规抗抑郁疗法在其中不足够或不充分的其他患者组，如本文所公开的。在另一个实施方式中，所述受试者的年龄超过50岁。在另一个实施方式中，所述受试者是老年人(年龄超过65岁)。在另一个实施方式中，所述受试者是女性。在另一个实施方式中，所述受试者是男性。
[0071]
例如，接受充足治疗的患者中的trd可以定义为基于在同一抑郁发作期间，在持续时间和剂量足够的两种不同抗抑郁药理学治疗(在本文中也被称为抗抑郁药物或抗抑郁药)后未能实现抑郁评分的显著降低。例如，在两个足够的疗程后(例如通过ssri和/或snri，通常在获得靶剂量后4至6周)患者的madrs评分未能降低至少25％，被认为是trd。在另一个实施方式中，本发明的组合物、方法和药物包在未能实现治疗缓解(其可以定义为根据madrs量表的评分《7)的受试者中也是有利的。
[0072]
在某些实施方式中，所述受试者已被确定为对两种或更多种(例如2-5种)不同抗抑郁药有抗性，或者在其他实施方式中，对两种或更多种不同类别的抗抑郁药(例如ssri、snri、三环抗抑郁药、mao抑制剂和5-ht2阻断剂)有抗性。在其他实施方式中，所述受试者已被确定为对使用本文所公开的至少一种ssri和/或snri的治疗有抗性，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。根据示例性实施方式，所述受试者对使用西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平中的至少一者及其组合的治疗有抗性，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0073]
在另一个实施方式中，所述待治疗的受试者表现出本文所公开的障碍特有的至少一种、通常为多种抑郁和/或焦虑症状。例如，dsm-5要求在同样的两周期间出现其中所定义的5种或更多种抑郁症状，这与以前的功能发生变化，才能定义mdd(其中抑郁情绪和/或失去兴趣/快乐必须存在，并且排除可归因于另一种医学病症的症状)。在另一个实施方式中，本发明的方法用于预防或治疗抑郁和/或焦虑症状。在另一个实施方式中，所述受试者处于发生抑郁症和/或焦虑症例如mdd或trd的风险中。在另一个实施方式中，所述方法用于预防或抑制中风后抑郁。
[0074]
根据某些实施方式，与抑郁症状相关的障碍包括但不限于重度抑郁症、单相重度抑郁症、心境恶劣障碍、难治性抑郁症、双相抑郁症、具有混合特征的双相情感障碍、具有抑郁情绪的适应障碍、循环性精神障碍、非典型抑郁症、季节性情感障碍、忧郁性抑郁症、精神病性抑郁症、精神分裂症后抑郁症、分裂情感障碍抑郁型、一般医学病症引起的抑郁症、中
风后抑郁症和慢性疲劳综合征，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，与焦虑症状相关的障碍可以是创伤后应激障碍、急性应激障碍、适应障碍、丧亲相关障碍、广泛性焦虑障碍(gad)、社交焦虑障碍、惊恐障碍、强迫症(ocd)和由医学病症引起的焦虑障碍，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。使用可接受的标准例如dsm-5定义和诊断标准，本领域技术人员很容易识别此类症状和病症。
[0075]
在另一个实施方式中，所述受试者在治疗前被诊断为具有脑白质病变(wml)，即与磁共振成像(mri)上的偶然白质信号高强度相关的组织病理学变化。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分(fazekas f等，1987,ajr am j roentgenol；149(2):351-6；fazekas f等，1993,neurology 43(9),1683-9)被诊断为具有轻度wml负荷(通过分级量表1评估)，其特征在于深部白质中具有高强度信号的点状病灶。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分被诊断为具有中度wml负荷(通过分级量表2评估)，其特征在于深部白质中具有高强度信号的病灶开始汇合。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分被诊断为具有轻度至中度wml负荷(通过分级量表1-2评估)。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分被诊断为具有重度wml负荷(通过分级量表3评估)，其特征在于深部白质中高强度信号的大汇合区域。在另一个实施方式中，所述受试者根据fazekas评分被诊断为具有中度至重度wml负荷(通过分级量表2-3评估)。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0076]
在另一个实施方式中，所述受试者被诊断为患有近期中风(例如从中风发生起两年内)。在另一个实施方式中，所述受试者在治疗(施用马拉韦罗或其衍生物)前1-12个月、3-24个月、4-24个月、3-36个月或4-36个月已被诊断为患有中风(脑梗死或短暂性脑缺血发作)，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，所述受试者在中风发生后1-12、3-24或4-24个月内被进一步诊断为患有抑郁症和/或焦虑症。在另一个实施方式中，所述受试者在施用马拉韦罗或其衍生物之前4-36个月已被诊断为患有脑梗死或短暂性脑缺血发作，并且在中风发生后24个月内被进一步诊断为患有抑郁症和/或焦虑症。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0077]
在另一个实施方式中，所述受试者已被诊断为患有psd，其定义为在中风之前不存在并在其时间背景中发生的抑郁症。在某些实施方式中进一步涵盖中风后现有抑郁症状的显著恶化并伴有解剖学神经血管病变发生(可以例如通过神经成像例如mri或ct测量)的方式。在本发明的上下文中，psd尤其包括在中风后两年内诊断的新发mdd。
[0078]
附加地或可选地，所述受试者已被诊断为患有psa，其定义为在中风之前不存在并在其时间背景中发生的焦虑症。在某些实施方式中进一步涵盖中风后现有焦虑症状的显著恶化并伴有解剖学神经血管病变发生(可以例如通过神经成像例如mri或ct测量)的方式。psa患者表现出的焦虑症状通常在背景上与中风相关(例如与惧怕中风再次发生相关)。在本发明的上下文中，psa尤其代表了在中风后两年内诊断的新发焦虑症。
[0079]
用于诊断抑郁症和焦虑症的黄金标准是dsm-iv和dsm-5标准。此外，有几种诊断测试可用，并且专业技术人员可以方便地用于以定量方式诊断和连续评估相关症状(例如用于治疗成功的便捷评估)。例montgomery-asberg抑郁评定量表(madrs)、抑郁症状快速清单
–
自我报告(qids-sr16)量表、老年抑郁量表(gds)和临床总体印象(cgi)量表可以如本文中所示例的，与其他可用量表例如汉密尔顿抑郁量表(hamd)和贝克抑郁量表(bdi)一起用
于抑郁症的评估和量化。包括但不限于7项广泛性焦虑障碍量表(gad-7，其测量焦虑症的严重程度)、状态-特质焦虑量表-严重性(stai-s，测量状态焦虑或对某个事件(例如中风)的焦虑)和特异性针对应激源的创伤后应激障碍(ptsd)检查表(pcl-s，一个对应于用于ptsd的dsm-iv标准的17项量表，例如使用应激源“中风”)的焦虑量表，可用于焦虑症的评估和量化。在特定实施方式中，所述受试者已被诊断为患有中度至重度焦虑症，正如通过gad-7量表所确定的(例如中度焦虑表现出gad-7为10-14，或重度焦虑表现出gad-7为15-21)。
[0080]
在某些实施方式中，本发明的组合物和方法也特别适用于快速的治疗起效对其有益的患者，包括但不限于处于自伤风险中的患者。因此，在另一个实施方式中，所述受试者处于通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)所评估的自杀行为的高风险中。
[0081]
根据另外或可选实施方式，所述受试者患有中风后认知障碍(psci)，其定义为在中风后发生的一个或多个认知领域(例如执行功能、记忆、语言、视觉空间能力、视觉结构能力和/或全局认知功能)的故障。在某些实施方式中还涵盖中风后认知障碍的显著恶化，其中恶化的步伐超过相应年龄组的预期速度。psci包括与急性脑血管事件相关(并且通常认为是继发性)的轻度和重度神经认知障碍(其可以根据dsm-iv或dsm-5标准进行评估)。在某些实施方式中，所述受试者已被诊断患有已确立的psci，其中认知缺陷的发作已被确定与本文公开的一种或多种急性脑血管事件在时间上相关，并且在急性恢复期之后症状持续存在。在本发明的上下文中，psci尤其包括其中认知缺陷的发作已被确定为与中风在时间上相关，存在脑血管疾病的例如通过mri或ct获得的神经影像学证据，并且其中所述认知缺陷的症状从中风发作起存在超过三个月的患者。在某些实施方式中，所述认知障碍可以通过认知测试方便地评估和量化，所述认知测试包括但不限于蒙特利尔认知评估(moca)、多伦多认知评估(torca)、临床痴呆评定(cdr)和可重复的计算机化系列认知测试(neurotrax)。在其他实施方式中，可以方便地使用用于认知表现的更普遍化的测试，例如简易精神状态检查(mmse)和阿尔茨海默病评估量表-认知子量表(adas-cog)。在特定实施方式中，所述受试者已被诊断为患有轻度至中度损伤，其特征在于moca评分分别为20-25或17-25(连同主观认知抱怨，并且没有实质性功能丧失)。在又一个实施方式中，所述受试者未同时患有认知障碍例如痴呆、轻度认知障碍(mci)或psci，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0082]
在另一个实施方式中，由于耐受性或安全性问题(例如ssri和/或snri相关的副作用)，所述受试者不适合用一种或多种抗抑郁药治疗。在另一个实施方式中，所述受试者未同时患有选自hiv感染、神经退行性疾病、心血管疾病和炎性疾病的另外的疾病，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，所述受试者是ccr5-δ32等位基因的携带者。在另一个实施方式中，所述受试者不是ccr5-δ32等位基因的携带者。在另一个实施方式中，所述受试者未同时患有高血压、糖尿病或高脂血症，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0083]
药物组合物和药剂盒
[0084]
根据某些方面和实施方式，本发明涉及(或使用)一种药物组合物，其包含治疗有效量的本文所公开的至少一种活性成分(例如ccr5拮抗剂或抑制剂和/或抗抑郁药)和可药用载体或赋形剂。
[0085]
适合的可药用载体或赋形剂包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、表面活性剂或
乳化剂、助流剂或润滑剂、缓冲剂或ph调节剂、张力增强剂、润湿剂、防腐剂、抗氧化剂、调味剂、着色剂及其混合物或组合。每种可能性代表独立的实施方式。适合的粘合剂包括但不限于聚乙烯吡咯烷酮、共聚维酮、羟丙基甲基纤维素、淀粉和明胶。每种可能性代表独立的实施方式。适合的填充剂包括但不限于糖，例如乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇及其衍生物(例如氨基糖)、乙基纤维素、微晶纤维素和硅化微晶纤维素。每种可能性代表独立的实施方式。适合的润滑剂包括但不限于硬脂富马酸钠、硬脂酸、聚乙二醇或硬脂酸盐例如硬脂酸镁。每种可能性代表独立的实施方式。适合的稀释剂包括但不限于二水合磷酸二钙、糖、乳糖、磷酸钙、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠和干淀粉。每种可能性代表独立的实施方式。
[0086]
适合的表面活性剂或乳化剂包括但不限于聚乙烯醇(pva)、聚山梨醇酯、聚乙二醇、被称为“泊洛沙姆”的聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚甘油脂肪酸酯如单月桂酸十甘油酯和单肉豆蔻酸十甘油酯、失水山梨醇脂肪酸酯例如失水山梨醇单硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯(吐温)、聚乙二醇脂肪酸酯例如聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚例如聚氧乙烯月桂基醚、聚氧乙烯蓖麻油和硬化蓖麻油例如聚氧乙烯硬化蓖麻油。每种可能性代表独立的实施方式。
[0087]
适合的助流剂或润滑剂包括但不限于胶体二氧化硅、硬脂酸镁、滑石和矿物油。每种可能性代表独立的实施方式。适合的缓冲剂或ph调节剂包括但不限于酸性缓冲剂，例如短链脂肪酸、柠檬酸、乙酸、盐酸、硫酸和富马酸；以及碱性缓冲剂，例如tris、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化镁。每种可能性代表独立的实施方式。适合的张力增强剂包括但不限于离子和非离子试剂，例如碱金属或碱土金属卤化物、尿素、甘油、山梨醇、甘露醇、丙二醇和右旋糖。每种可能性代表独立的实施方式。适合的润湿剂包括但不限于甘油、鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯。每种可能性代表独立的实施方式。适合的防腐剂包括但不限于苯扎氯铵、苯佐氯铵、硫柳汞、硝酸苯汞、乙酸苯汞、硼酸苯汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、氯丁醇、苯甲醇、苯基醇、氯己定和聚六亚甲基双胍。每种可能性代表独立的实施方式。
[0088]
适合的抗氧化剂包括但不限于山梨酸、抗坏血酸、抗坏血酸盐、甘氨酸、α-生育酚、丁基羟基茴香醚(bha)和丁基羟基甲苯(bht)。每种可能性代表独立的实施方式。适合的调味剂包括但不限于甜味剂例如三氯蔗糖和合成调味油和调味芳香剂、天然油、植物、叶子、花和果实的提取物以及它们的组合。示例性调味剂包括肉桂油、冬青油、薄荷油、三叶草油、干草油、茴香油、桉树油、香草、柑橘油例如柠檬油、橙油、葡萄和葡萄柚油，以及水果香精包括苹果、桃、梨、草莓、覆盆子、樱桃、李、菠萝和杏。每种可能性代表独立的实施方式。适合的着色剂包括但不限于氧化铝(干燥氢氧化铝)、胭脂树提取物、碳酸钙、角黄素、焦糖、β-胡萝卜素、胭脂虫提取物、胭脂红、叶绿酸铜钠钾(叶绿酸-铜络合物)、二羟基丙酮、氯氧化铋、合成氧化铁、亚铁氰化铁铵、亚铁氰化铁、氢氧化铬绿、氧化铬绿、鸟嘌呤、云母基珠光颜料、叶蜡石、云母、洁齿剂、滑石、二氧化钛、铝粉、青铜粉、铜粉和氧化锌。每种可能性代表独立实施方式。
[0089]
在某些方面和实施方式中，本发明的药物组合物被配制成片剂、丸剂、胶囊(例如软或硬明胶胶囊)、微丸、颗粒剂、粉剂、薄片、包衣或未包衣珠子、锭剂、香囊、扁囊剂、酏剂、渗透泵、贮库系统、离子电渗系统、贴片、悬液、分散系、乳液、溶液、糖浆、气雾剂、油、软膏、栓剂、凝胶和霜剂。每种可能性代表独立的实施方式。
[0090]
为了制备固体组合物例如片剂，将活性药物成分与药物载体或赋形剂混合以形成固体预制剂组合物，其含有在药物载体或赋形剂中基本上均匀分布的本发明化合物。
[0091]
可以使用任何方法来制备药物组合物。例如，固体剂型可以通过本领域已知的湿法制粒、干法制粒、直接压制等来制备。可掺入本发明组合物，用于通过口服给药或注射或其他肠胃外途径给药的液体形式，包括水溶液、适当调味的糖浆、水性或油性悬液和具有食用油如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油的调味乳液，以及酏剂和类似的药物载体。每种可能性代表独立的实施方式。
[0092]
在某些实施方式中，所述活性成分是ccr5抑制剂或拮抗剂。当在本文中使用时，术语拮抗剂(例如ccr5拮抗剂)是指与靶分子(例如受体)特异性结合并下调其活性(通过阻断配体结合位点或变构作用)的化合物。例如，马拉韦罗是ccr5受体的负变构调节剂。在其他实施方式中，设想了使用被特别设计下调ccr5的活性或表达的其他ccr5抑制剂。
[0093]
在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂或拮抗剂是马拉韦罗(或其衍生物)。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂或拮抗剂是cenicriviroc。在另一个实施方式中，所述抑制剂可以例如是ccr5特异性双链rna(能够下调ccr5表达)、拮抗ccr5与其配体结合的化合物(例如小分子拮抗剂)、针对ccr5的中和抗体、源自于ccr5或其类似物序列的能够抑制ccr5的分离肽、ccr5特异性反义核酸、ccr5特异性拮抗性微小rna、ccr5特异性沉默rna分子和ccr5特异性酶促rna分子。每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0094]
在特定实施方式中，所述活性成分是马拉韦罗，其可以配制成例如用于口服给药的单位剂型，如片剂或胶囊。根据示例性实施方式，马拉韦罗可以以本文所公开的治疗有效剂量存在于剂型中。在特定实施方式中，所述口服单位剂型可以含有例如150mg或300mg马拉韦罗。
[0095]
在另一个实施方式中，所述活性成分是抗抑郁药，其可以处方给患者用于治疗抑郁症。常用于治疗抑郁症和缓解抑郁症状的药剂通常调节情绪障碍的神经递质效应物(例如血清素、去甲肾上腺素或多巴胺)的平衡，并且可以根据它们的靶选择性(例如ssri、snri、单胺氧化酶抑制剂(mao-i)和5-ht2阻断剂)和化学结构(例如单环、三环、四环和杂环抗抑郁药)进行分类。
[0096]
例如，ssri是单胺转运蛋白的抑制剂，其对血清素转运蛋白的抑制作用比对多巴胺和去甲肾上腺素转运蛋白更强，并阻止血清素(5-羟色胺[5-ht])的再摄取。通过阻止突触前5-ht的再摄取，ssri导致更多的5-ht刺激突触后5-ht受体。ssri对5-ht系统具有选择性，但对不同5-ht受体没有特异性。它们刺激5-ht1受体，具有抗抑郁和抗焦虑作用，但它们也刺激5-ht2受体，通常引起焦虑、失眠和性功能障碍，以及5-ht3受体，通常引起恶心和头痛。因此，ssri可以矛盾地缓解和引起焦虑。根据某些实施方式，在本发明的组合物、方法、药剂盒和药物包中使用的示例性ssri包括但不限于西酞普兰、(s)-西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀及其可药用盐，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在特定实施方式中，所述ssri是西酞普兰(或其对映异构体例如艾司西酞普兰)。
[0097]
5-ht2阻断剂(例如曲唑酮、米氮平)主要阻断5-ht2受体并抑制5-ht和去甲肾上腺素的再摄取。例如，米氮平抑制5-ht再摄取并阻断α-2肾上腺素能自身受体以及5-ht2和5-ht3受体。所述药物可能导致由h1(组胺)阻断介导的镇静和体重增加，而曲唑酮可能导致直
立性(体位性)低血压并且非常镇静，因此其在抗抑郁剂量(》200mg/天)中的使用受到限制。
[0098]
snri(例如去甲文拉法辛、度洛西汀、左旋米那普仑、文拉法辛、沃替西汀)具有5-ht和去甲肾上腺素双重作用机制，三环类抗抑郁药也是如此。它们的毒性与ssri相似，其中恶心是前2周内最常见的问题，并且在高剂量时可能会出现剂量依赖性的血压(bp)升高。
[0099]
杂环抗抑郁药包括三环(叔胺阿米替林和丙咪嗪及其仲胺代谢物去甲替林和地昔帕明)、修饰的三环和四环抗抑郁药。杂环抗抑郁药通过阻断在突触间隙中的再摄取来急性地主要是提高去甲肾上腺素的可用性，并在一定程度上提高5-ht的可用性。长期使用会下调突触后膜上的α-1肾上腺素能受体——这是它们的抗抑郁活性的可能的最终共同途径。尽管有效，但这些药物现在很少使用，因为过量会引起毒性，并且它们与其他抗抑郁药相比具有更多副作用。tca包括例如丙咪嗪、阿米替林、地昔帕明、去甲替林、多塞平、丙替林、曲米帕明、氯米帕明和阿莫沙平。
[0100]
mao-i(例如苯乙肼、反苯环丙胺和吗氯贝胺)抑制3类生物胺(去甲肾上腺素、多巴胺、5-ht)和其他苯乙胺的氧化脱氨。出于安全考虑很少使用maoi，特别是当与拟交感神经药物或含有酪胺或多巴胺的食物同时摄入时。
[0101]
此外，某些非典型抗抑郁药例如安非他酮和沃替西汀，已被批准用于临床。安非他酮是一种去甲肾上腺素-多巴胺再摄取抑制剂，可有利地影响儿茶酚胺能、多巴胺能和去甲肾上腺素能功能，并且不影响5-ht系统。安非他酮可能在某些患者中引起高血压和/或癫痫发作，其中在患有贪食症的患者中中风的风险呈剂量依赖性增加。
[0102]
根据示例性实施方式，所述将要与马拉韦罗组合使用的活性成分可以是例如艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平、普瑞巴林或其组合。
[0103]
根据本发明的实施方式，可以使用本文提及的药物化合物的盐、对映异构体和化学衍生物，只要它们保留所需的治疗性质并考虑其等效物。当在本文中与活性成分相关联使用时，术语“衍生物”是指可以在所述分子的允许位点进行，使其生物活性和毒性性质基本上不改变的保守衍生化。例如，马拉韦罗的三唑环可以衍生化以与大分子连接(例如为了延长其循环血清半衰期)而不显著丧失活性。马拉韦罗和西酞普兰衍生化的结构-功能考虑已分别被例如asano等人(acs med chem lett.2014年2月13日；5(2):133
–
137)和larsen等人(br j pharmacol.2016；173(5):925-936.doi:10.1111/bph.13411)公开。在另一个实例中，可用于临床治疗抑郁症的西酞普兰对映异构体包括(s)-西酞普兰或艾司西酞普兰。这种对映异构体被认为相当于西酞普兰外消旋体的活性(进行了使用活性对映异构体而不是外消旋体所需的剂量校正)，而(r)-立体异构体(r-西酞普兰)不被认为对治疗抑郁症具有有用效果。
[0104]
另一方面，提供了一种药物组合物，其包含i)马拉韦罗或其衍生物，ii)ssri，和iii)任选的可药用载体、赋形剂或稀释剂。另一方面，提供了一种药物组合物，其包含i)马拉韦罗，ii)ssri和iii)任选的可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述马拉韦罗和ssri以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和/或焦虑症状的出现的量提供。在另一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰或其衍生物(或对映异构体)。在另一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰或艾司西酞普兰。在另一个实施方式中，所述ssri选自西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林及其组合。在另一个实施方式中，所述组合物由作为活性成分的马拉韦罗和西酞普兰组成。在另一个实施方式中，所述组合物由作为活性成分的马拉韦罗和艾司西酞普兰组成。
在另一个实施方式中，所述组合物由作为活性成分的马拉韦罗和舍曲林组成。在另一个实施方式中，所述组合物包含以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和焦虑症状的量提供的ccr5抑制剂或拮抗剂和ssri。在另一个实施方式中，所述组合物被配制成用于口服给药。应该理解，明确排除了本文中所描述的已知组合，例如在us 2008021038中所公开的(哌啶/8-氮杂双环[3.2.1.]辛烷衍生物)。
[0105]
另一方面，本发明提供了可用于治疗和预防抑郁症和/或焦虑症的药剂盒和药物包。在另一个实施方式中，提供了一种药物包，其包含：i)包含马拉韦罗或其衍生物的第一药物组合物，ii)包含至少一种ssri的第二药物组合物。在另一个实施方式中，提供了一种药物包，其包含：i)包含马拉韦罗的第一药物组合物，ii)包含至少一种ssri的第二药物组合物，所述马拉韦罗和ssri以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和/或焦虑症状的出现的量提供。在另一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰(或其衍生物或对映异构体)。在另一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰或艾司西酞普兰。在另一个实施方式中，所述至少一种ssri选自西酞普兰、艾司西酞普兰和舍曲林。在另一个实施方式中，所述药物包由作为活性成分的马拉韦罗和西酞普兰组成。在另一个实施方式中，所述药物包由作为活性成分的马拉韦罗和艾司西酞普兰组成。在另一个实施方式中，所述药物包由作为活性成分的马拉韦罗和舍曲林组成。在另一个实施方式中，所述药物包包含以在有需要的受试者中有效治疗或预防抑郁和焦虑症状的量提供的ccr5抑制剂或拮抗剂和ssri。在另一个实施方式中，所述包还包含用于将所述第一和第二药物组合物同时或顺序组合给予有需要的受试者的说明书，例如本文所公开的需要治疗抑郁症和/或焦虑症(例如trd)的受试者。
[0106]
在另一个实施方式中，提供了一种药剂盒，其包含i)马拉韦罗或其衍生物，ii)用于将马拉韦罗或其衍生物与ssri同时或顺序组合给予有需要的受试者的说明书，例如本文所公开的需要治疗抑郁症和/或焦虑症(例如trd)的受试者。在另一个实施方式中，所述ssri是西酞普兰(或其衍生物)。
[0107]
治疗用途和方案
[0108]
在另一个实施方式中，本发明的方法包括向所述受试者施用有效量的ccr5抑制剂或拮抗剂。在另一个实施方式中，所述抑制剂是马拉韦罗(或其衍生物)。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂或拮抗剂是cenicriviroc。在另一个实施方式中，在本发明的组合物、方法、药剂盒和药物包中使用的ccr5抑制剂可以是例如双链rna、拮抗ccr5与其配体结合的化合物(例如小分子拮抗剂)、针对ccr5的中和抗体、源自于ccr5或其类似物序列的能够抑制ccr5的分离肽、反义核酸、拮抗性微小rna、沉默rna分子和酶促rna分子。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在特定实施方式中，所述小分子拮抗剂是马拉韦罗。
[0109]
根据有利的实施方式，本发明的方法包括向有需要的受试者施用包含治疗有效量的马拉韦罗或其衍生物、更通常为马拉韦罗的药物组合物。当在本文中使用时，治疗有效量是有效治疗、抑制、改善或逆转待治疗的障碍(例如本文所公开的抑郁症和/或焦虑症或psci)的一种或多种症状的量。
[0110]
在另一个实施方式中，所述马拉韦罗以本文所公开的治疗有效量给药。例如，在本发明的方法中，马拉韦罗可以以约10-600mg，例如100-300、100-250、75-150、100-150、125-250、75-300、150-600或其间的任何整数的每日剂量给药。在特定实施方式中，所述马拉韦罗可以在150mg单位剂型中使用，每天给药一次。在本发明的方法的其他实施方式中，所述
马拉韦罗可以在300或600mg单位剂型中使用，例如每天给药一次。在本发明的方法的其他实施方式中，所述马拉韦罗可以在150mg或300mg单位剂型中使用，例如每天给药两次。在某些示例性实施方式中，将要在本发明的各种不同方法、组合物和药物包中使用的治疗有效量可以相应地在约150mg至约600mg/天的范围内或包括约150mg至约600mg。
[0111]
在另一个实施方式中，给予马拉韦罗治疗至少两周，通常为4-10周或更长时间，例如1-3个月或直至症状(例如本文所公开的抑郁症和/或焦虑症的症状)改善或消失。在各种不同示例性实施方式中，所述治疗方案包括每天一次以有效量口服施用马拉韦罗，持续4、5、6、7、8、9或10周或更长时间，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。根据非限制性实例，马拉韦罗可以以100-600mg、通常为150-300mg的有效量每天给药一次，用于治疗本文所公开的抑郁症和/或焦虑症，并以150-300mg的有效量每天给药一次或两次(例如总剂量为600mg)，用于治疗已确立的psci，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0112]
在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂(例如马拉韦罗)与至少一种抗抑郁药组合给药。在某些实施方式中，所述抗抑郁药选自ssri、血清素-去甲肾上腺素再摄取抑制剂(snri)和三环抗抑郁药(tca)。在另一个实施方式中，所述抗抑郁药是ssri。根据某些实施方式，在本发明的组合物、方法、药剂盒和药物包中使用的示例性ssri包括但不限于西酞普兰、(s)-西酞普兰、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、达泊西汀及其可药用盐，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在特定实施方式中，所述ssri是西酞普兰(或其对映异构体，例如艾司西酞普兰)。
[0113]
根据示例性实施方式，本发明的方法包括将马拉韦罗与西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林、米氮平或其组合联合给予所述受试者，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。在某些实施方式中，将马拉韦罗与多种抗抑郁药联合给予所述受试者。正如本文所公开和证实的，马拉韦罗可以有利地与多种药物(例如抗抑郁药和抗焦虑药)联合使用并实现显著的治疗功效而不损害耐受性。例如，正如本文中实例的，马拉韦罗可以与ssri艾司西酞普兰和第二ssri例如舍曲林或作为snri的第二药物或另一种抗抑郁药例如米氮平联合使用，以克服trd，特别是在中风后患者中，同时将副作用降至最低。在其他实施方式中，可以将马拉韦罗与其他抗抑郁药和焦虑调节药物例如普瑞巴林联合给药。因此，根据非限制性实例，本发明的实施方式涉及下述示例性组合的使用：马拉韦罗、艾司西酞普兰和米氮平，马拉韦罗、艾司西酞普兰和普瑞巴林，以及马拉韦罗、艾司西酞普兰和舍曲林，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。
[0114]
抗抑郁药(例如ssri)的适合的剂量和治疗方案包括但不限于20
–
40mg/天的西酞普兰(起始剂量为20mg一次/天)，10
–
20mg/天的艾司西酞普兰(起始剂量为10mg一次/天)，20
–
60mg/天的氟西汀(起始剂量为10mg一次/天)，50
–
200mg/天的舍曲林(起始剂量为50mg一次/天)，15
–
45mg/天的米氮平(起始剂量为15mg一次/天)，100
–
200mg/天的氟伏沙明(起始剂量为50mg一次/天)，20
–
60mg/天的帕罗西汀(起始剂量为20mg一次/天；或25
–
62.5mg的帕罗西汀cr，起始剂量为25mg一次/天)。在某些实施方式中，马拉韦罗联合疗法允许降低治疗(例如ssri)的剂量(例如降低10％、20％、30、40％或50％)，从而提高耐受性而不损害功效。
[0115]
在另一个实施方式中，所述抑制剂不与另外的抗逆转录病毒剂联合给药。在另一个实施方式中，所述抑制剂(或ccr5抑制剂与ssri的组合)不与另外的药物联合给药，例如
适用于治疗hiv感染、神经退行性疾病、心血管疾病和炎性疾病的药物。每种可能性代表本发明的独立实施方式。在另一个实施方式中，所述ccr5抑制剂(例如马拉韦罗)作为唯一活性成分给药。
[0116]
另一方面，本发明提供了一种增强抗抑郁治疗的功效的方法，包括将所述治疗与马拉韦罗或其衍生物同时或顺序组合给药，从而增强所述抗抑郁治疗的功效。在另一个实施方式中，所述抗抑郁治疗是ssri。在另一个实施方式中，增强抗抑郁治疗的功效包括提供治疗功效的更快速起效(缩短治疗延迟)。
[0117]
例如，普通抗抑郁药的平均初始反应(起效)时间通常为从初始治疗起约4-6周，至多约8周。根据本发明的某些实施方式，所述时间延迟可以缩短至少30％，通常缩短50％、60％、70％或80％。在其他实施方案中，所述治疗延迟可缩短至少一周，通常缩短2、3、4或5周或更长时间。例如，在本发明的实施方式中，所述治疗延迟可以缩短到最多1-2周。
[0118]
在另一个实施方式中，增强治疗功效是指将例如通过madrs量表所评估的抑郁评分改善例如至少25％、40％、50％、60％、75％、80％并高达100％。例如，正如本文中证实的，当补充到未提供治疗反应的现有抗抑郁治疗时，在补充马拉韦罗后在所有患者中均观察到重要的显著反应。
[0119]
在某些实施方式中，本发明的组合物和方法用于治疗或抑制本文所公开的抑郁症和/或焦虑症的症状，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。例如但不限于，已在不同研究中特别检查了中风后表现出的几种抑郁症状。被定义为无法享受正常愉快活动的快感缺失，据报道与海马旁回中的中风病变体积相关。也研究了被定义为“不能被归因于缺乏意识、认知障碍或情绪困扰的动机、兴趣和情绪的缺乏或减少”的作为抑郁症症状的冷漠，并且提出了冷漠与右半球基底神经节中风之间的关联。提出了psd的情感抑郁和冷漠亚型之间的区分。在各种不同实施方式中，症状的抑制是指症状的数量和/或强度的降低，其中每种可能性代表本发明的独立实施方式。方便地，抑郁和焦虑症状的减轻可以分别通过本文所公开的抑郁和焦虑评分的降低来评估和量化。
[0120]
在另一个实施方式中，本发明的组合物和方法在治疗的2-10周内提供通过madrs量表所评估的抑郁评分的至少30％、通常40％至80％的降低(或在治疗的4-10周内提供60-80％的降低)。在另一个实施方式中，本发明的组合物和方法提供抑郁症和/或焦虑症的缓解。在特定实施方式中，所述缓解在治疗的10周内获得。
[0121]
在另一个实施方式中，本发明的组合物和方法用于在被诊断为患有已确立的psci的受试者中治疗psci。在一个实施方式中，治疗包括与治疗前确定的评分相比改善所述受试者的认知评分。在另一个实施方式中，治疗包括将所述受试者的认知评分与治疗前确定的评分相比改善2点。在特定实施方式中，所述评分基于蒙特利尔认知评估(moca)确定。在另一个实施方式中，治疗包括与治疗前确定的水平相比，消除或降低与psci相关的症状或临床体征的严重性。
[0122]
提供下述实施例是为了更全面地说明本发明的某些实施方式。然而，它们决不应该被解释为限制本发明的广泛范围。
实施例
[0123]
实施例1.中风后抑郁和中风后焦虑中的ccr5-δ32
[0124]
在前瞻性中风组群中携带ccr5-δ32突变并具有或不具有抑郁和焦虑症状的中风后患者中，调查了ccr5在抑郁症和焦虑症中的作用。所述组群是对轻度至中度首次缺血性中风的长期结果的观察性分析，具有来自于住院和随访包括3t mri、全面认知和心理评估、血浆、血清和dna样品的综合数据。筛选该组群的ccr5-δ32(rs333)突变。在研究的435位患者中，70位患者(16.1％)是ccr5δ32突变的携带者。所述携带者中85.7％起源于德系，与此相比在非携带者中为51.9％，正如通过这种突变的遗传相关性(在德系犹太人中更常见)所预期的。
[0125]
如图1a中所示，与非携带者相比，ccr5-δ32携带者在入院时以及中风事件后6、12和24个月时表现出更少的抑郁症状(更低的一般抑郁评分(gds))(分别为p＝0.035，p《0.001，p《0.001，p＝0.006)。在对年龄、性别、教育程度、随访期间施用ssri或snri、种族和皮层梗死的存在进行调整后，ccr5-δ32与6个月和12个月时的gds评分的关联仍然显著(表1)。
[0126]
表1.gds评分
[0127] 模型1
ꢀꢀ
模型2
ꢀꢀꢀ
βsepβsep入院时的gds-0.0810.3570.093
‑‑‑
6个月时的gds-0.1490.4900.011-0.1200.4860.029 12个月时的gds-0.1710.5060.003-0.1300.4950.023 24个月时的gds-0.1300.5560.033-0.0780.5490.195
[0128]
gds，老年抑郁量表；se，标准误差
[0129]
将中风后患者按照入院时通过mri所确定的脑白质病变(wml)的程度进行分组：无wml，轻度wml和重度wml。图1b显示，在入院时没有wml或具有轻度wml的ccr5-δ32携带者分别与没有wml或具有轻度wml的非携带者相比，在中风后一年表现出明显更少的抑郁症状。有趣的是，在入院时具有重度wml的ccr5-δ32携带者与具有重度wml的非携带者相比，在中风事件后一年也显示出更少的抑郁症状(图1b)。
[0130]
对于因急性中风住院后发展的焦虑症状(状态-特质焦虑量表-严重性stai-s上的状态焦虑，例如对急性中风的压力情况的短暂情绪反应，包括不愉快的紧张感和忧虑想法)，获得了类似结果。图1c显示，在入院时没有wml或具有轻度wml的ccr5-δ32携带者分别与没有wml或具有轻度wml的非携带者相比，表现出明显更少的当前焦虑症状。在入院时具有重度wml的ccr5-δ32携带者与具有的重度wml的非携带者相比，也显示出明显更少的当前焦虑症状，p＝0.011(根据stai-s量表的平均焦虑评分，图1c)。
[0131]
在下面讨论的图1d-1g中描述的实验中，使用压力源“中风”的特异性针对压力源的创伤后应激障碍(ptsd)检查表(pcl-s)，用于量化中风后焦虑水平。pcl-s是一种17项量表，其相当于ptsd的dsm-iv标准。
[0132]
当在中风事件后六个月或一年在中风后患者中评估焦虑症状时，ccr5-δ32携带者与非携带者相比，在指标事件后6和12个月表现出更低的焦虑评分以及更少的创伤后应激症状，例如侵入性症状(记忆、梦境和闪回)、中风相关刺激的持续避免、认知和情绪的负面改变以及反应性增加(图1d)。在对年龄、性别和教育程度进行调整后，ccr5-δ3与焦虑症状的关联仍然显著。图1e显示，在入院时没有wml或具有轻度wml的ccr5-δ32携带者分别与
没有wml或具有轻度wml的非携带者相比，在中风后一年表现出显著更低的焦虑评分/创伤后应激症状。此外，在入院时具有重度wml的ccr5-δ32携带者与具有重度wml的非携带者相比，在中风后一年显示出更少的焦虑症状(图1e)。
[0133]
因此，与非携带者相比，携带ccr5-δ32突变的中风后患者在指标中风后长达24个月具有显著更少的焦虑和抑郁症状。
[0134]
由于mdd和焦虑/创伤后应激症状的病因在很大程度上受遗传易感性影响，因此将ccr5-δ32与两种其他遗传变体即脑源性神经营养因子(bdnf)met66等位基因(图1f)和血清素转运蛋白相关多态性区域(5-httlpr；图1g)对中风后焦虑评分的影响进行比较，所述遗传变体中的每一者均与mdd的病理生理学和应激相关的焦虑风险有关。令人吃惊的是，ccr5-δ32基因型对焦虑评分/创伤后应激症状(pcl-s评分)的影响明显强于bdnf(图1f)或5-httlr基因型(图1g)的影响。当使用入院时、中风后6、12和24个月的纵向抑郁评分的重复测量的glm分析将ccr5-δ32基因型对抑郁症状的影响与5-httlr基因型的影响进行比较时，这一点也是明显的(图1h)。
[0135]
实施例2.脑白质完整性和炎性生物标志物
[0136]
以前的报告显示，中风诱导的血脑屏障(bbb)破坏被系统性炎症加重和延长，并随后对脑白质(wm)造成损伤。为了查明ccr5是否在bbb渗漏和脑白质完整性中发挥一定作用，对来自于组群的两位患者进行了流体衰减反转恢复(flair)图像、t1加权后对比图像和k
trans
和k
ap
的动态对比增强(dce)计算图谱：具有高炎性标志物的ccr5-δ32非携带者中风患者，和具有正常炎性特征的ccr5-δ32携带者患者。
[0137]
如图2中所示，尽管在ccr5-δ32非携带者患者的左侧脑室周围观察到bbb渗漏(用箭头标记)这种与wml一致的现象，但在ccr5-δ32携带者的左侧脑室周围没有bbb渗漏的证据。
[0138]
ccr5-δ32携带者和ccr5-δ32非携带者的血清中炎性分子c-反应蛋白(crp)的测定表明，ccr5-δ32非携带者与这种突变的携带者相比在入院时具有更高的血清crp水平(p＝0.006)。不希望受到任何理论或作用机制的限制，ccr5拮抗剂可以预防和/或治疗与抑郁之前或期间发生的炎症升高相关的有害神经调节反应。
[0139]
实施例3.ccr5和脑白质病变在认知障碍中的作用
[0140]
然后评估了按照入院时的脑白质病变(wml)分类的组群研究的中风后患者在中风后一年他们的认知表现。图3显示，在每个wml组中，ccr5-δ32携带者与非携带者相比在总认知评分方面显示出更好表现(图3；p＝0.003)。
[0141]
实施例4.男性与女性相比ccr5在中风后抑郁中的作用
[0142]
将组群研究的中风后患者按照性别分类，接下来在ccr5-δ32携带者相比于非携带者中比较了入院时以及中风后6、12和24个月后一般抑郁评分(gds)随性别的变化。如图4中所示，在中风事件后六个月和一年，携带ccr5-δ32突变的女性与男性相比表现出更少的抑郁症状。这些结果表明，在中风患者中ccr5-δ32突变对抑郁症状表现的保护性效果，在女性中比男性中更加显著。
[0143]
实施例5.ccr5-δ32和重度抑郁症(mdd)
[0144]
基本上如实施例1中所述进行了mdd组群的遗传检查。所述组群的受试者是诊断为dsm-iv或dsm-5重度抑郁症的患者，已对他们的精神状态进行了广泛评估。如实施例1中所
述，评估了mdd患者与对照受试者相比ccr5-δ32突变的遗传分布。
[0145]
实施例6.关于psd的临床研究
[0146]
如下所述进行了一项临床研究，以评估马拉韦罗在患有中风后抑郁(psd)的患者中的安全性、耐受性和功效：
[0147]
本研究纳入了10位在研究开始之前经历了中风即脑梗死或短暂性脑缺血发作(tia)的年龄为50至86岁的男性和女性。这些受试者还经历了在中风/tia后12个月内发生的重度抑郁发作。按照世界卫生组织莫妮卡计划(world health organization monica project)来进行中风的临床诊断。受试者在mri上表现出缺血性梗塞和/或腔隙性梗塞(定义为在t1加权图像上明确划分的《20mm的低强度病变，并且相应的低强度病变在flair上具有高强度边缘)和/或深部脑微出血(cmb)(定义为在t2加权梯度回波图像上圆形的低强度病变，并且在神经成像中直径《10mm)的证据。按照《精神障碍的诊断和统计手册第5版》(diagnostic and statistical manual of mental disorders-5
th edition)(dsm-5)诊断标准来进行重症抑郁发作的临床诊断。在第1天给药前，所述受试者的抑郁症状清单30项临床医生评定(ids-c30)总评分≥34。
[0148]
排除标准包括例如：1)严重的急性神经系统疾病，包括：意识受损、帕金森病、亨廷顿舞蹈病、进行性核上性麻痹、脑肿瘤、硬膜下血肿、多发性硬化、脑积水、binswanger病或严重失语，2)被诊断为患有痴呆或严重认知障碍(定义为在筛查时moca评分《20)或其他神经系统病症(多发性硬化、帕金森病、癫痫、亨廷顿舞蹈病、脑肿瘤、硬膜下血肿、多发性硬化、脑积水或binswanger病)的患者，3)乙型或丙型肝炎或hiv血清学阳性。
[0149]
每位受试者接受每日300mg或每日150mg马拉韦罗共10周。在最后一剂马拉韦罗后进行8周的治疗后随访。在10周的马拉韦罗治疗期间每两周对所述受试者进行评估，并且在8周的随访期间在最后一剂马拉韦罗后第4和第8周对所述受试者进行评估。
[0150]
通过评估抑郁症状的改善来评估受试者的马拉韦罗功效，所述改善通过montgomery-asberg抑郁评定量表(madrs)总评分从基线(即第1天给药前)的变化来确定。其他评估包括例如：通过16项抑郁症状快速清单
–
自我报告(qids-sr16)进行的抑郁症状评估；缓解评估，定义为madrs总评分≤10；反应评估，定义为madrs总评分从基线降低≥50％；焦虑症状的评估，通过7项广泛性焦虑障碍量表(gad-7)来评估，每一项在4分量表(0至3)上评定，总分范围为0-21(更高的评分表示更多的焦虑)；以及认知状态的评估，通过基于可重复的计算机化系列认知测试(neurotrax)和蒙特利尔认知评估(moca)的认知评分来评估。
[0151]
其他评估包括例如：临床总体印象
–
改善(cgi-i)，是一种7分量表，需要临床医生评估患者的疾病相对于干预开始时的基线状态改善或恶化的程度；临床总体印象
–
严重程度(cgi-s)，其评估从1到7的精神病理学严重程度，并提供临床医生确定的总体概括度量，所述度量考虑了所有可用信息，包括对受试者的历史、心理社会环境、症状、行为和症状对受试者功能能力的影响的了解；患者总体印象量表，这是症状严重程度、治疗反应和治疗功效的常用度量；患者总体印象
–
严重程度(pgi-s)，其提供评估受试者mdd的严重程度的患者评定的总体概括度量；变化的患者总体印象(pgi-c)，其提供评估受试者自开始研究治疗起对其mdd的变化的感知的患者评定的总体概述；5维euroqol组(eq-5d)，这是一种标准化的两部分仪器，用于健康结果的度量，主要被设计成由受访者自我完成。5维5级euroqol组(eq-5d-5l)描述系统包括下述5个维度：活动能力，自我照顾，日常活动，疼痛/不适和焦虑/
抑郁。每个维度具有5个等级：无问题，轻微问题，中度问题，严重问题和极端问题；eq视觉模拟量表(eq-vas)自评定记录了受访者自己对其健康状况的评估；sis
–
中风影响量表；生活质量愉悦和满意度调查问卷；adl
–
日常生活活动评分；和rnl
–
重新融入正常生活指数。
[0152]
所述研究还包括通过评估药物对心率、血压和通过哥伦比亚自杀严重程度评定量表(c-ssrs)测量的自杀意念/行为的影响，来评估药物的安全性和耐受性。其他评估包括评估药物对血液炎性标志物和评估wml的mri测量的影响。mri分析包括脑白质(wm)高强度、组织分割和脑萎缩测量的评估。
[0153]
马拉韦罗作为受试者的常用抗抑郁药的附加疗法提供。然而，如果在纳入时没有向所述受试者施用抗抑郁药，则马拉韦罗作为唯一治疗提供。
[0154]
到数据采集时为止，几位患者已接受每日施用300mg马拉韦罗(每日一次口服给药)，正如下文详述的：
[0155]
患者1
–
54岁，男性。医疗史：高血压，糖尿病，高脂血症。所述患者在中风之前10年具有持续的抑郁症状和焦虑病史(m/p心境恶劣)，用艾司西酞普兰治疗并得到部分改善。中风史：纳入研究之前4个月左侧mca闭塞。wml负荷(fazekas评分)：1，无认知障碍。在中风后不久，患者的抑郁症状明显恶化，相当于新诊断的重度抑郁事件。他用ssri艾司西酞普兰单独治疗或与米氮平组合治疗，没有改善。到数据采集时为止，所述患者完成了10周的治疗。
[0156]
患者2
–
56岁，男性。医疗史：高血压，糖尿病，高脂血症，肾细胞癌。中风史：2次事件，一次在纳入研究前15个月中脑和右侧丘脑中腔隙性梗塞并伴有左侧无力和构音障碍；第二次是一个月后，伴有左侧顶叶蛛网膜下腔出血性病变。wml负荷：1。此外，在中风后在所述患者中观察到轻度认知障碍的迹象。所述患者发生重度抑郁，并用ssri药剂艾司西酞普兰单独治疗或与普瑞巴林(一种具有gaba拮抗活性的药物，尤其发挥抗焦虑活性)组合治疗，没有改善。到数据采集时为止，所述患者完成了10周的治疗。
[0157]
患者3
–
67岁，女性。医疗史：高血压，高血糖，高脂血症，既往吸烟史，s/p减肥手术。中风史：纳入研究前3年右侧顶叶梗死伴左侧无力、构音障碍和偏盲。wml负荷：3。此外，在中风后在所述患者中观察到轻度认知障碍的迹象。所述患者在所述事件后约一年发生抑郁症和焦虑症，并用ssri药剂艾司西酞普兰单独治疗或与舍曲林和心理治疗组合治疗，没有改善。患者还服用了普瑞巴林。到数据采集时为止，所述患者完成了7周的治疗。
[0158]
患者4
–
60岁，男性。医疗史：高血压，吸烟。中风史：纳入研究前6个月两侧枕叶病变和基底动脉近端狭窄伴左侧无力和意识模糊。wml负荷：1。此外，在中风后在所述患者中观察到轻度认知障碍的迹象。事件发生后，患者生平第一次发生抑郁症。到数据采集时为止，所述患者完成了4周的治疗。
[0159]
概括来说，所有患者均被诊断为患有中风后重度抑郁(psd)并同时具有抑郁和焦虑症状。被诊断为难治性抑郁(trd)的患者1和3以及表现出艾司西酞普兰耐药性的患者2，接受了马拉韦罗作为附加组合疗法。患者4接受马拉韦罗作为一线单一疗法。
[0160]
参与者在研究期间报告的副作用：1次短暂性阳痿，1次严重便秘(与药物无关)。功效评估的结果呈现在图5-6中。
[0161]
图5呈现了纳入本研究的患者的抑郁评分，由资深精神科医生评估。对于所有患者来说，治疗效果在从第一剂马拉韦罗起1-2周的明显短时段内开始。此外，正如通过montgomery asberg抑郁评定量表(madrs)的较低抑郁评分所衡量的，所有患者的抑郁症状
改善，正如可以在图5中看到的，在10周的治疗后，约35-40的严重初始评分显著降低到madrs评分《20，并且取决于治疗持续时间，最多降低到约5-10。
[0162]
正如可以在图6中看到的，这些发现通过由患者评估的自我报告抑郁评分得到进一步验证。对于所有患者来说，自我报告的治疗效果从第一剂马拉韦罗起1-2周开始。所有患者的抑郁症状都有所改善，正如通过抑郁症状自我报告快速清单(qids-sr)中较低的抑郁评分所衡量的。此外，这种改善也是明显的，因为在入组时由精神科医生和由数据采集所确定的患者的cgi-s评分降低。在所有参与者中，入组时确定的cgi评分＝5(显著患病)。值得注意的是，在所有完成至少7周治疗的患者(患者1-3)中，数据采集后的cgi严重程度在3(轻度疾病)至2(临界精神病)之间。在仅仅4周的治疗后，患者4被确定为cgi＝3(轻度疾病)。
[0163]
此外，正如可以在下面的表2中看到的，马拉韦罗也有效减轻焦虑症状。特别是，在入组时最初表现出中度或重度焦虑(gad-7分别为10-14和15-21)的受试者中观察到焦虑评分的显著改善。
[0164]
表2.焦虑评分(gad-7严重程度)
[0165]
患者入组时的gad-7数据采集时的gad-7患者117(重度)10(中度)患者26(轻度)6(轻度)患者38(轻度)7(轻度*)患者414(中度)8(轻度*)
[0166]
*患者在数据采集时完成不到10周的治疗——患者3在第7周和患者4在第4周确定评分。
[0167]
因此，发现马拉韦罗在抑制和逆转抑郁和焦虑症状方面非常有效。据报道，响应时间格外短，与此相反，ssri和snri的典型响应时间为4-6周。此外，在用于评估的所有评估量表中，所有患者均表现出抑郁评分的显著降低。例如，患者的抑郁评分范围从madrs》34(重度mdd)降低到madrs《20(轻度抑郁)或甚至《7(正常/无症状)。换句话说，在异常短的时间段内，在治疗患者中获得了抑郁评分的60％至80％的非常显著的降低，甚至缓解。与马拉韦罗的组合治疗和作为唯一活性成分使用的马拉韦罗都表现出效果。
[0168]
因此，出人意料地发现马拉韦罗在人类受试者中治疗mdd、特别是中风后抑郁和焦虑症特别有效，包括trd患者。
[0169]
实施例7.关于psci的临床研究
[0170]
在经历了轻度中风后认知障碍(psci)并在神经成像上具有脑白质病变(wml)和小血管疾病(svd)证据的诊断为近期(1-24个月)皮层下中风患者中，进行了一项施用12个月的150mg或600mg/天的马拉韦罗与安慰剂相比的随机、三盲、安慰剂对照的临床试验。
[0171]
正如skrobot和同事所概述的，所述试验纳入了年龄为50至86岁，在有记录的中风/tia后发生的满足psci/皮层下血管性认知障碍的诊断标准的男性和女性。这需要存在认知综合征(正如在下文a部分中所定义的)和svd。分别为至少一个认知领域中的损害和日常生活工具活动(iadl)/日常生活活动(adl)的轻度至无损害(独立于血管事件的运动/感觉后遗症)；a.认知综合症定义为：1.执行障碍综合症：在目标制定、启动、计划、组织、排序、执行、设置转换和维护或抽象方面存在一些障碍；2.记忆缺陷：在回忆、相对完整的识别、不
太严重的遗忘、从提示中受益方面存在一些障碍。b.小血管缺血性疾病定义为：1.通过脑成像发现相关脑血管疾病的证据(在过去24个月内)，其定义为存在以下两种情况：(i)脑室周和深部wml(fazekas评分分级量表》1)加上至少一处腔隙性梗死；(ii)不存在表明大血管疾病的皮层和/或皮层-皮层下非腔隙性区域梗塞和分水岭梗塞、正常压力脑积水的迹象或wml的其他特定原因。作为脑血管疾病证据的神经系统体征的存在或病史，以及通过筛查时蒙特利尔认知评估(moca)评分低于27和cdr为0.0或0.5所定义的轻度认知障碍症状，是额外的示例性纳入标准。
[0172]
排除标准是例如患有痴呆或显著认知障碍，其定义为在筛查和临床评估时moca评分《17，排除痴呆或影响认知和活动能力的其他神经病症(多发性硬化、帕金森病、癫痫等)的诊断；出血和脑水肿(例如蛛网膜下腔出血、脑内出血、硬膜下血肿、硬膜外血肿)；处于昏迷状态或严重意识障碍、失语、失认或耳聋，随后影响表达和交流的患者；重大急性内科疾病，包括：药物过量，严重的肝、肾或肺功能紊乱，贫血，甲状腺功能减退或不受控制的糖尿病；神经系统检查中存在皮质受累，包括失语症；先前诊断出vci的遗传原因(例如cadasil)；肝炎史或肝转氨酶或胆红素升高；乙型或丙型肝炎血清学阳性；hiv血清学阳性；当前或过去诊断为双相或相关障碍、智力障碍或b群人格障碍(例如边缘型人格障碍、反社会人格障碍、表演型人格障碍和自恋型人格障碍)、精神病、精神分裂症、强迫症和过去一年中除尼古丁以外的物质/酒精使用障碍(包括巴比妥类药物、美沙酮、阿片类药物、可卡因、大麻素和苯丙胺/甲基苯丙胺)；以及在筛选阶段或第1天期间有意采取行动的自杀意念，或过去一年内有自杀行为史。
[0173]
研究中纳入的合格患者经历基线访问(第1周)，其中他们在完成所有相关评估后接受研究药物。患者被随机分配接受48周的使用150mg/天、600mg/天的马拉韦罗或安慰剂(对照组)治疗。分配到600mg/天组的患者从150mg/天开始持续两周，在接下来的46周中升高到600mg/天。在试验期间，每2-12周使用多项认知测试和问卷对患者进行评估。最终疗效评估在患者最后一次给药后(第48周)进行，最终安全性评估在患者最后一次给药后4周(第52周)进行。
[0174]
患者在基线(第1周)和研究完成时(第48-52周之间)经历两次3特斯拉脑部mri检查。mri方案由先前描述的脉冲序列组成。所有轴向切片均按相同方向规定，覆盖整个大脑，沿第四脑室-眶额方向对齐。mri分析包括评估：(1)脑svd负担，根据strive评分。该评分确定了：慢性腔隙性梗死、脑白质(wm)高强度(使用fazekas评分分级)、脑微出血(cmb)和血管周围间隙扩大(pvs)。(2)组织分割和脑萎缩测量。(3)微结构完整性的表征—主要wm纤维束中扩散张量成像(dti)图的计算。
[0175]
如下所述评估受试者的马拉韦罗的效果。为了在经历轻度psci的近期皮层下中风患者中研究150mg和600mg/天的马拉韦罗相比于安慰剂的安全性和耐受性，由安全委员会使用来自于pi的输入裁定与药物分配、康复实践或其他原因相关的不良事件(ae)。记录ae和严重ae的性质、频率、严重程度和时间、身体和神经系统检查、生命体征、血液测试和心电图(ecg)。特别感兴趣的ae是例如肝功能、肾功能的血液分析，特别是肝转氨酶或胆红素的升高、血清肌酐升高。
[0176]
进行功效评估以评估150mg和600mg/天的马拉韦罗与安慰剂相比对中风后痴呆的临床症状进展/改善的功效。为了评估150mg和600mg马拉韦罗与安慰剂相比的功效，使用了
源自于痴呆评估认知评分、临床痴呆评分总和量表(cdr-sb)、多伦多认知评估(torca)、基于可重复的计算机化认知测试(neurotrax)的全局认知评分和蒙特利尔认知评估(moca)的复合数据从基线到第12个月随时间的变化。认知变化的负效应大小表示在所包含的认知指标中认知症状的一致性的改善。
[0177]
还进行了额外的功效评估，例如使用其他度量来评估150mg和600mg马拉韦罗与安慰剂相比对功能的疗效，所述其他度量例如通过中风影响量表(sis)、日常生活活动(adl)评分、步态和平衡得分以及功能度量的平均变化、重新融入正常生活指数(rnl)所评估的功能评分从基线到第12个月的变化；全因停药，随后的心血管事件；通过流行病学研究中心-抑郁症(ces-d)、老年抑郁量表(gds)和7项广泛性焦虑障碍量表(gad-7)评分所评估的行为从基线到第12个月的变化。
[0178]
其他评估评估了随着时间推移治疗与安慰剂相比对疾病标志物的影响。神经成像生物标志物：源自mri的测量值从基线到第12个月的变化，例如全脑、脑室、海马体的体积变化，白质体积、完整性和连通性，以及脑血管病变、腔隙、微出血或其他结构的位置和数量。血液/血浆生物标志物：血液生物标志物随时间推移相对于基线的平均变化(基线、w2、w12、w24、w48)：炎性和内皮功能概况，ccr5配体(mip-1α、rantes)以及aβ1-42、t-tau、p-tau 181(神经变性的生物化学特征)。脑脊液(csf)生物标志物：在w24时与安慰剂相比每组中的csf生物标志物：细胞因子，aβ1-42，t-tau，p-tau 181和s100β(一种炎症的生物化学标志物，表明星形胶质细胞活化)。颈动脉粥样硬化的度量：通过颈动脉多普勒峰值收缩速度和颈动脉内膜中层厚度来评估。
[0179]
上述特定实施方式的描述将如此充分地揭示本发明的一般性质，使得其他人可以通过应用当前知识容易地修改和/或改编这些特定实施方式以适应于各种不同应用，而无需过度实验并且不背离一般概念，并且因此这样的改编和修改应该并且旨在被理解为在所公开的实施方式的等同物的含义和范围之内。应当理解，本文中使用的短语或术语是出于描述而不是限制的目的。在不背离本发明的情况下，用于执行所公开的各种不同功能的手段、材料和步骤可以采用多种替代形式。