通过激光扫描激发的深度荧光成像和人工神经网络处理

本发明涉及使用神经网络来改善从被散射光的中间对象(诸如组织或磨砂屏等)散射的光获得的图像的质量。本发明还涉及在所述方法中使用的检测部件和设备、以及在该用途中有用的量子点。

背景技术：

1、在本说明书中列出或讨论先前公开的文献不应被视为承认该文献是现有技术的一部分或是公知常识。

2、用于癌症的靶向治疗或免疫治疗药物的开发通常依赖于如下抗体的识别，这些抗体可以抑制癌细胞生长，将药物的有效载荷递送至靶细胞，或者激活癌细胞上的靶向免疫应答，由此在不会对健康细胞造成损害的情况下杀死癌细胞。可见荧光探针已在药物功效的体外和体内测试中用作主力，因为通常在动物测试中检测到癌组织周围的荧光标记抗体将指示特异性靶向癌细胞的抗体的成功开发。

3、然而，现有的荧光成像方法具有显著的缺点，其中由于皮肤、组织和生物流体对可见光的强烈吸收和散射，激发辐射和荧光信号这两者都难以深入穿透生物组织(weissleder,r.,nat.biotechnol.2001,19,316-317；以及frangioni,j.v.,curr.opin.chem.biol.2003,7,626-634)。因此，这样的荧光测试方法局限于使用通常比儿童手掌的尺寸小的裸鼠。然而，由于人类和小鼠免疫学之间的显著差异，用于癌症免疫治疗研究的鼠(小鼠)模型是非常不充分的，因此导致小鼠的临床前研究转化为人类的临床试验的高失败率。因此，在与人类具有更大同源性的更大动物(诸如兔或猪等)中探测癌症药物功效的能力在癌症药物开发中可能是有价值的。尽管如此，由于现有荧光成像方法的深度限制，检测更大动物中更深的癌症需要磁共振成像(mri)或正电子发射断层扫描(pet)技术，这些技术对于癌症药物筛选来说是极其昂贵的。

4、因此，迫切需要可以以低成本部署用于免疫治疗研究和靶向药物开发的替代深度成像技术。

5、还需要改进的非侵入性成像装置和技术。

技术实现思路

1、在以下编号的条款中提供了本发明的方面和实施例。

2、1.一种计算机化方法，用于处理通过经由散射介质的成像所获得的散射图像，所述计算机化方法包括：

3、提供经训练的神经网络模型，所述经训练的神经网络模型是利用散射图像的训练数据集训练的，所述训练数据集包括关联的低分辨率图像和高分辨率图像的对，各图像包括一系列分离的带；

4、通过所述经训练的神经网络模型接收输入散射图像；

5、使用所述经训练的神经网络模型处理所述输入散射图像；以及

6、响应于所述输入散射图像的处理，通过所述经训练的神经网络模型生成输出图像，

7、其中，所述输出图像具有比所述输入散射图像更高的分辨率。

8、2.根据条款1所述的计算机化方法，还包括：对所述神经网络模型进行训练，所述训练包括：

9、(a)从所述训练数据集中提取关联的低分辨率图像和高分辨率图像的对；

10、(b)从所述低分辨率图像识别输入像素并且从所述高分辨率图像识别相应的真实输出像素；

11、(c)从所述低分辨率图像中选择像素簇，所述像素簇围绕所述输入像素；

12、(d)使用权重和偏置参数集合对像素簇中的各像素进行加权；

13、(e)从所述像素簇的处理生成经处理输出像素；

14、(f)确定所述经处理输出像素和所述真实输出像素之间的误差；

15、(g)反向传播所述误差以调整步骤(d)中的参数；

16、(h)迭代地进行步骤(d)至(g)以使所述误差最小化，

17、其中，最小化的误差与所述神经网络模型的优化参数集相关联。

18、3.根据条款2所述的计算机化方法，所述训练还包括：针对所述训练数据集中的各关联的图像对来重复步骤(a)至(h)。

19、4.根据条款2或3所述的计算机化方法，其中，步骤(d)包括：对各像素连续加权至少两次。

20、5.根据条款2至4中任一项所述的计算机化方法，其中，步骤(e)包括：

21、从所述像素簇的处理生成原始输出像素；

22、使用逻辑函数处理所述原始输出像素；以及

23、从所述原始输出像素的处理生成所述经处理输出像素。

24、6.根据条款2至5中任一项所述的计算机化方法，其中，步骤(g)是使用梯度下降函数进行的。

25、7.根据条款2至6中任一项所述的计算机化方法，其中，所述误差包括均方误差。

26、8.根据条款2至7中任一项所述的计算机化方法，其中，所述散射图像是荧光图像。

27、9.一种用于使用成像装置对人类或动物身体的部分或整体进行成像的方法，所述成像装置包括：

28、近红外光源；

29、光引导部件或设备；

30、包括纳米晶体(例如巨壳量子点)的阵列，所述纳米晶体能够在从来自所述近红外光源的光激发时发荧光；以及

31、检测部件或设备，其被配置为检测所述纳米晶体所发射的光，其中所述方法包括以下步骤：

32、(a)将待成像的人类或动物身体的部分或整体的第一侧定位成面向所述近红外光源、所述光引导部件或设备以及所述检测部件或设备，并且将待成像的人类或动物身体的部分或整体的第二侧定位成面向包括纳米晶体的阵列；

33、(b)将来自所述近红外光源的近红外光经由所述光引导部件或设备引导穿过待成像的人类或动物身体的部分或整体的第一表面和第二表面，并进入包括纳米晶体的所述面板；以及

34、(c)使用所述检测部件或设备检测从所述纳米晶体释放的荧光。

35、10.根据条款9所述的方法，还包括以下步骤：基于检测到的荧光来捕获待成像的人类或动物身体的部分或整体的图像，所述图像是散射图像。

36、11.根据条款10所述的方法，还包括以下步骤：使用根据条款1至8中任一项所述的计算机化方法来处理所述散射图像，以增强所述散射图像。

37、12.根据条款9至11中任一项所述的方法，其中，在所述成像装置中：

38、(a)所述近红外光源是能够发射近红外波长处的光的激光器；以及/或者

39、(b)所述光引导部件或设备包括镜；以及/或者

40、(c)包括纳米晶体的所述阵列被定位在可移动平台上，使得所述阵列相对于所述近红外光源能够移动、以及/或者来自所述近红外光源的光束相对于所述阵列能够移动；以及/或者

41、(d)所述检测部件或设备还包括成像设备，可选地其中，所述检测部件或设备还包括成像处理单元。

42、13.根据条款9至11中任一项所述的方法，其中，在所述成像装置中，能够在从来自所述近红外光源的光激发时发荧光的所述纳米晶体是具有下式的巨壳量子点：

43、in(zn)as-in(zn)p-gap-zns

44、其中：

45、in(zn)as是所述量子点的核；

46、in(zn)p是所述巨壳；

47、gap表示in(zn)p和zns之间的夹层壳；以及

48、zns表示所述量子点的外层壳。

49、14.根据条款13所述的方法，其中，所述量子点是以下项中的一个或多于一个适用的量子点：

50、(a)zns外层包括zns以及疏水性有机化合物或亲水性有机化合物，可选地其中所述疏水性有机化合物是油酸，可选地其中所述亲水性有机化合物是巯基琥珀酸，还可选地其中所述亲水性有机化合物用生物靶向剂官能化，例如所述生物靶向剂能够选自由叶酸和癌症特异性抗体组成的组中的一个或多于一个；

51、(b)所述量子点在从820到850nm、诸如从828到837nm等、诸如828nm或837nm等处显示发射峰；以及/或者

52、所述量子点显示从20到100ns、诸如从30到70ns等、诸如从40到60ns等、诸如59ns等的光致发光寿命；以及/或者

53、所述量子点吸收在波长从400到800nm处的光；以及/或者

54、所述量子点显示从60％到75％的光致发光量子效率；

55、(c)所述量子点具有根据透射电子显微镜的从6到7nm、诸如6.6nm等的平均尺寸；以及/或者

56、所述量子点具有从8到9nm、诸如8.6nm等的平均流体动力学尺寸；以及

57、(d)所述量子点中的原子百分比如下：in为从35％到45％；as为从1％到5％；p为从25％到35％；zn为从5％到10％；ga为从5％到9％；以及s为从8％到15％，可选地其中，所述量子点中的原子百分比如下：in为从39.7％到39.8％；as为从2.2％到2.3％；p为从31.3％到31.4％；zn为从8.5％到8.6％；ga为从7.5％到7.6％；以及s为从10.3％到10.4％。

58、15.一种成像装置，包括：

59、近红外光源；

60、光引导部件或设备；

61、包括纳米晶体(例如巨壳量子点)的阵列，所述纳米晶体能够在从来自所述近红外光源的光激发时发荧光；以及

62、检测部件或设备，其被配置为检测所述纳米晶体所发射的光。

63、16.根据条款15所述的成像装置，其中，

64、(a)所述近红外光源是能够发射近红外波长处的光的激光器；以及/或者

65、(b)所述光引导部件或设备包括镜；以及/或者

66、(c)包括纳米晶体的所述阵列被定位在可移动平台上。

67、17.根据条款15或16所述的成像装置，其中，所述检测部件或设备还包括成像设备，可选地其中，所述检测部件或设备还包括成像处理单元。

68、18.根据条款15至17中任一项所述的成像装置，其中，在所述成像装置中，能够在从来自所述近红外光源的光激发时发荧光的所述纳米晶体是具有下式的巨壳量子点：

69、in(zn)as-in(zn)p-gap-zns

70、其中：

71、in(zn)as是所述量子点的核；

72、in(zn)p是所述巨壳；

73、gap表示in(zn)p和zns之间的夹层壳；以及

74、zns表示所述量子点的外层壳。

75、19.根据条款18所述的成像装置，其中，所述量子点是以下项中的一个或多于一个适用的量子点：

76、(a)zns外层包括zns以及疏水性有机化合物或亲水性有机化合物，可选地其中所述疏水性有机化合物是油酸，可选地其中所述亲水性有机化合物是巯基琥珀酸，还可选地其中所述亲水性有机化合物用生物靶向剂官能化，例如所述生物靶向剂能够从由叶酸和癌症特异性抗体组成的组中的一个或多于一个选择；

77、(b)所述量子点在从820到850nm、诸如从828到837nm等、诸如828nm或837nm等处显示发射峰；以及/或者

78、所述量子点显示从20到100ns、诸如从30到70ns等、诸如从40到60ns等、诸如59ns等的光致发光寿命；以及/或者

79、所述量子点吸收在波长从400到800nm处的光；以及/或者

80、所述量子点显示从60％到75％的光致发光量子效率；

81、(c)所述量子点具有根据透射电子显微镜的从6到7nm、诸如6.6nm等的平均尺寸；以及/或者

82、所述量子点具有从8到9nm、诸如8.6nm等的平均流体动力学尺寸；以及

83、(d)所述量子点中的原子百分比如下：in为从35％到45％；as为从1％到5％；p为从25％到35％；zn为从5％到10％；ga为从5％到9％；以及s为从8％到15％，可选地其中，所述量子点中的原子百分比如下：in为从39.7％到39.8％；as为从2.2％到2.3％；p为从31.3％到31.4％；zn为从8.5％到8.6％；ga为从7.5％到7.6％；以及s为从10.3％到10.4％。

84、20.一种诊断方法，包括以下步骤：

85、(a)向受试者供给多个纳米晶体(例如巨壳量子点)，所述纳米晶体能够在从来自近红外光源的光激发时发荧光；

86、(b)使所述受试者上的靶部位经受光照射；以及

87、(c)检测由所述量子点生成的信号或该信号的缺乏以提供诊断。

88、21.根据条款20所述的方法，还包括以下步骤：基于检测到的信号来捕获所述靶部位的图像，所述图像是散射图像。

89、22.根据条款20或21所述的方法，还包括以下步骤：使用根据条款1至8中任一项所述的计算机化方法来处理所述散射图像，以增强所述散射图像从而进行诊断。

90、23.根据条款20至22中任一项所述的方法，其中，在所述成像装置中，所述纳米晶体是能够在从来自所述近红外光源的光激发时发荧光的具有下式的巨壳量子点：

91、in(zn)as-in(zn)p-gap-zns

92、其中：

93、in(zn)as是所述量子点的核；

94、in(zn)p是所述巨壳；

95、gap表示in(zn)p和zns之间的夹层壳；以及

96、zns表示所述量子点的外层壳。

97、24.根据条款23所述的方法，其中，所述量子点是以下项中的一个或多于一个适用的量子点：

98、(a)zns外层包括zns以及疏水性有机化合物或亲水性有机化合物，可选地其中所述疏水性有机化合物是油酸，可选地其中所述亲水性有机化合物是巯基琥珀酸，还可选地其中所述亲水性有机化合物用生物靶向剂官能化，例如所述生物靶向剂能够从由叶酸和癌症特异性抗体组成的组中的一个或多于一个选择；

99、(b)所述量子点在从820到850nm、诸如从828到837nm等、诸如828nm或837nm等处显示发射峰；以及/或者

100、所述量子点显示从20到100ns、诸如从30到70ns等、诸如从40到60ns等、诸如59ns等的光致发光寿命；以及/或者

101、所述量子点吸收波长为从400nm到800nm的光；以及/或者

102、所述量子点显示从60％到75％的光致发光量子效率；

103、(c)所述量子点具有根据透射电子显微镜的从6到7nm、诸如6.6nm等的平均尺寸；以及/或者

104、所述量子点具有从8到9nm、诸如8.6nm等的平均流体动力学尺寸；以及

105、(d)所述量子点中的原子百分比如下：in为从35％到45％；as为从1％到5％；p为从25％到35％；zn为从5％到10％；ga为从5％到9％；以及s为从8％到15％，可选地其中，所述量子点中的原子百分比如下：in为从39.7％到39.8％；as为从2.2％到2.3％；p为从31.3％到31.4％；zn为从8.5％到8.6％；ga为从7.5％到7.6％；以及s为从10.3％到10.4％。