技术特征：
1.式(i)的对-氨基-苄基接头化合物：其中：
·
r1表示羟基或卤素原子；
●
r2表示-s(o)2(oh)基团、-s(o)2(o-m
+
)基团、直链或支链的-(c
1-c4)烷基-s(o)2(oh)基团、直链或支链的-(c
1-c4)烷基-s(o)2(o-m
+
)基团、直链或支链的-卤代(c
1-c4)烷基-s(o)2(oh)基团或直链或支链的-卤代(c
1-c4)烷基-s(o)2(o-m
+
)基团；
●
a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团；
●
a2表示-c(o)-ch(r4)-nh-基团、基团、基团或基团；
·
r3和r4彼此独立地表示氨基酸侧链；
●
x表示氢原子、羟基或保护基；
●
m
+
表示药学上可接受的一价阳离子。2.权利要求1的对-氨基-苄基接头化合物，其中r1表示羟基、溴原子、氯原子或碘原子。3.权利要求1的对-氨基-苄基接头化合物，其中r2表示-s(o)2(oh)基团、-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-s(o)2(oh)基团、-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-ch
2-s(o)2(oh)基团、-ch
2-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-ch
2-ch
2-s(o)2(oh)基团或-ch
2-ch
2-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团。4.权利要求1的对-氨基-苄基接头化合物，其中a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团，其中r3表示-(ch2)
3-nh-co-nh2基团或甲基。5.权利要求1的对-氨基-苄基接头化合物，其中a2表示：-c(o)-ch(r4)-nh-基团，其中r4表示异丙基；基团、基团或基团。
6.权利要求1的对-氨基-苄基接头化合物，其中a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团，且a2表示-c(o)-ch(r4)-nh-基团，其中r3和r4彼此独立地表示氨基酸侧链。7.权利要求1的对-氨基-苄基接头化合物，其为：-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]-2-(羟甲基)苯磺酸钠；-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]-2-(羟甲基)苯磺酸钠；-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]-2-(羟甲基)苯磺酸；-[5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]-2-(羟甲基)苯基]甲磺酸钠；-2-(氯甲基)-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]苯磺酸；-2-(氯甲基)-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]丙酰基]氨基]苯磺酸；-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(9h-芴-9-基甲氧基羰基氨基)-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]-2-(碘甲基)苯磺酸；-n-{[(9h-芴-9-基)甲氧基]羰基}-l-缬氨酰基-n
5-氨基甲酰基-n-[4-(羟甲基)-3-(2-磺酸根合乙基)苯基]-l-鸟氨酰胺钠；-n-{[(9h-芴-9-基)甲氧基]羰基}-l-缬氨酰基-n
5-氨基甲酰基-n-[4-(羟甲基)-3-(3-磺酸基丙基)苯基]-l-鸟氨酰胺。8.权利要求1-7任一项的式(i)的对-氨基-苄基接头化合物，用于制备抗体-药物缀合物。9.式(ii)的接头-药物化合物：其中：
·
d表示药物部分；
·
t为价键、-o-c(o)-n(ch3)-ch
2-ch
2-n(ch3)-c(o)-*、-o-*、-nr
5-*,-nr
5-c(o)-*或-o-c(o)-*，其中*表示与d的连接点；
●
r2表示-s(o)2(oh)基团、-s(o)2(o-m
+
)基团、直链或支链的-(c
1-c4)烷基-s(o)2(oh)基团、直链或支链的-(c
1-c4)烷基-s(o)2(o-m
+
)基团、直链或支链的-卤代(c
1-c4)烷基-s(o)2(oh)基团或直链或支链的-卤代(c
1-c4)烷基-s(o)2(o-m
+
)基团；
●
a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团；
●
a2表示：-c(o)-ch(r4)-nh-基团；基团、基团或基团；
●
r3和r4彼此独立地表示氨基酸侧链；
●
r5表示氢原子或(c
1-c4)烷基；
●
z’表示间隔单元前体；
●
m
+
表示药学上可接受的一价阳离子。10.权利要求9的接头-药物化合物，其中r2表示-s(o)2(oh)基团、-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-s(o)2(oh)基团、-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-ch
2-s(o)2(oh)基团、-ch
2-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-ch
2-ch
2-s(o)2(oh)基团或-ch
2-ch
2-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团。11.权利要求9的接头-药物化合物，其中a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团，其中r3表示-(ch2)
3-nh-co-nh2基团或甲基。12.权利要求9的接头-药物化合物，其中a2表示：-c(o)-ch(r4)-nh-基团，其中r4表示异丙基；基团、基团或基团。13.权利要求9的接头-药物化合物，其中t表示价键或-o-c(o)-*，其中*表示与d的连接点。14.权利要求9的接头-药物化合物，其中z’表示选自如下的基团：
其中波浪线表示与a2基团的n-末端或羰基的共价连接点。15.权利要求9的接头-药物化合物，其为：
其中r2和d如权利要求9中所定义。16.权利要求9的接头-药物化合物，其为：
丙基]吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-1-[(1s)-1-甲基丙基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]-甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯基]甲磺酸；-[4-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[3-[2-(2,5-二氧代吡咯-1-基)乙氧基]丙酰基氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]-2-磺基-苯基]甲基-[(1s)-1-[[(1s)-1-[[(1s,2r)-4-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1r,2s)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基]氨基]-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-丙基]吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-1-[(1s)-1-甲基丙基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]-二甲基-铵；2,2,2-三氟乙酸盐；-n-({[4-({n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)己酰基]-l-缬氨酰基-l-丙氨酰基}氨基)-2-磺基苯基]甲氧基}羰基)-n-甲基-l-缬氨酰基-n-[(3r,4s,5s)-1-{(2s)-2-[(1r,2r)-3-{[(1s,2r)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-3-甲氧基-5-甲基-1-氧代庚-4-基]-n-甲基-l-缬氨酰胺；-n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)己酰基]-l-缬氨酰基-n
5-氨基甲酰基-n-(4-{[({[(4s)-4,11-二乙基-9-羟基-3,14-二氧代-3,4,12,14-四氢-1h-吡喃并[3',4':6,7]吲嗪并[1,2-b]喹啉-4-基]氧基}羰基)氧基]甲基}-3-磺基苯基)-l-鸟氨酰胺；-(1s,3s)-3,5,12-三羟基-3-(羟基乙酰基)-10-甲氧基-6,11-二氧代-1,2,3,4,6,11-六氢并四苯-1-基2,3,6-三脱氧-3-[({[4-({n-[6-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)己酰基]-l-缬氨酰基-n
5-氨基甲酰基-l-鸟氨酰基}氨基)-2-磺基苯基]甲氧基}羰基)氨基]-α-l-来苏型-吡喃己糖苷-n-{3-[2-(2,5-二氧代-2,5-二氢-1h-吡咯-1-基)乙氧基]丙酰基}-l-缬氨酰基-n-{4-[(5s,8s,11s,12r)-11-[(2s)-丁-2-基]-12-(2-{(2s)-2-[(1r,2r)-3-{[(1s,2r)-1-羟基-1-苯基丙-2-基]氨基}-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代丙基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-4,10-二甲基-3,6,9-三氧代-5,8-二(丙-2-基)-2,13-二氧杂-4,7,10-三氮杂十四烷-1-基]-3-(2-磺基乙基)苯基}-n
5-氨基甲酰基-l-鸟氨酰胺；-5-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[6-(3,4-二溴-2,5-二氧代-吡咯-1-基)己酰基氨基]-3-甲基-丁酰基]氨基]-5-脲基-戊酰基]氨基]-2-[[[(1s)-1-[[(1s)-1-[[(1s,2r)-4-[(2s)-2-[(1r,2r)-3-[[(1r,2s)-2-羟基-1-甲基-2-苯基-乙基]氨基]-1-甲氧基-2-甲基-3-氧代-丙基]吡咯烷-1-基]-2-甲氧基-1-[(1s)-1-甲基丙基]-4-氧代-丁基]-甲基-氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]氨基甲酰基]-2-甲基-丙基]-甲基氨基甲酰基]氧基甲基]苯磺酸。17.式(iii)的抗体-药物缀合物：其中
·
ab表示抗体或其抗原结合片段；
·
d为药物部分；
·
t为价键、-o-c(o)-n(ch3)-ch
2-ch
2-n(ch3)-c(o)-*、-o-*、-nr
5-*,-nr
5-c(o)-*或-o-c(o)-*，其中*表示与d的连接点；
·
z表示间隔单元；
·
a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团；
·
a2表示-c(o)-ch(r4)-nh-基团、基团、基团，或基团；
●
r2表示-s(o)2(oh)基团、-s(o)2(o-m
+
)基团、直链或支链的-(c
1-c4)烷基-s(o)2(oh)基团、直链或支链的-(c
1-c4)烷基-s(o)2(o-m
+
)基团、直链或支链的-卤代(c
1-c4)烷基-s(o)2(oh)基团或直链或支链的-卤代(c
1-c4)烷基-s(o)2(o-m
+
)基团；
●
r3和r4彼此独立地表示氨基酸侧链；
·
r5表示(c
1-c4)烷基；
·
m
+
表示药学上可接受的一价阳离子；且
·
p为1-8的整数。18.权利要求17的抗体-药物缀合物，其中t为价键或-o-c(o)-*，其中*表示与d的连接点。19.权利要求17的抗体-药物缀合物，其中r2表示-s(o)2(oh)基团、-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-s(o)2(oh)基团、-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-ch
2-s(o)2(oh)基团、-ch
2-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团、-ch
2-ch
2-ch
2-s(o)2(oh)基团或-ch
2-ch
2-ch
2-s(o)2(o-m
+
)基团。20.权利要求17的抗体-药物缀合物，其中a1表示-c(o)-ch(r3)-nh-基团，其中r3表示-(ch2)
3-nh-co-nh2基团或甲基。21.权利要求17的抗体-药物缀合物，其中a2表示：-c(o)-ch(r4)-nh-基团，其中r4表示异丙基；基团、基团或基团。22.权利要求17的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物由选自下述的式(ii)的接头-药物化合物形成：
其中r2和d如权利要求17中所定义。23.权利要求17的抗体-药物缀合物，其中所述抗体-药物缀合物包含选自以下的式的
结构：
其中波浪线表示与抗体或其抗原结合片段的共价连接点，且d和r2如权利要求17中所定义。24.药物组合物，其包含权利要求17-23任一项的抗体-药物缀合物和药用载体。25.权利要求17-23任一项的抗体-药物缀合物，用于治疗有此需要的哺乳动物。
技术总结
本发明涉及可以用于将药物部分与抗体连接的对-氨基-苄基接头化合物，涉及其中所述对-氨基-苄基接头化合物与药物部分共价连接的接头-药物化合物，并且涉及其中所述对-氨基-苄基接头化合物与药物共价连接的抗体-药物缀合物，其中所述药物在所述抗体靶向的特定细胞或组织类型处从缀合物中酶促裂解。细胞或组织类型处从缀合物中酶促裂解。
技术研发人员：P
受保护的技术使用者：法国施维雅药厂
技术研发日：2021.05.18
技术公布日：2023/5/18