GAS41抑制剂及其使用方法

本文提供了结合至gas41并且抑制gas41活性的小分子，以及使用所述小分子来治疗癌症的方法。

背景技术：

1、识别组蛋白中的转录后修饰的蛋白质在转录调控中发挥着关键作用(allis等人nat.rev.genet.17,487-500(2016))。含有yeats结构域的蛋白质属于相对较新发现的表观遗传阅读者蛋白质家族，并且包括四个人类旁系同源物：enl、yeats2、af9和gas41。生物化学研究已经表明，yeats结构域通过识别具有乙酰化的或巴豆酰化的赖氨酸侧链的组蛋白来结合至染色质。

2、gas41(胶质瘤扩增序列41)是新发现的过表达并且与多种癌症有关的癌基因。已经发现，gas41在脑癌患者中扩增，包括在23％的胶质母细胞瘤和80％的星形细胞瘤中扩增(fischer等人,hum.genet.98,625-628(1996)；fischer等人hum.mol.genet.6,1817-1822(1997))。gas41也经常在肉瘤(italiano等人int.j.cancer 122,2233-2241(2008)；barretina等人nat.genet.42,715-721(2010))、结肠直肠癌(tao等人am.j.transl.res.7,616-623(2015))、肺癌(pikor等人cancer res 73,7301-7312(2013)；hsu等人genes dev32,58-69(2018))和胃癌(kiuchi等人am j cancer res 8,2436-2452(2018))中扩增。例如，肺癌样品的分析发现，gas41基因在20％的非小细胞肺癌细胞中，与在匹配的正常组织中相比，有所扩增和过表达(pikor2013)。gas41的过表达也在nsclc中检测到，但是在“正常”肺上皮细胞系和成纤维细胞系中则未检测到(hsu 2018)。在一组具有gas41扩增的nsclc细胞系中，gas41的敲低严重削弱了细胞生长和集落形成(pikor 2013；hsu 2018)。此外，gas41结合至h3k27ac中富含的主动转录的基因的启动子区域，这表明乙酰化的h3的识别对于染色质结合及其致癌活性是必要的(hsu等人genes dev 32,58-69(2018))。

技术实现思路

1、本文提供了结合至gas41并且抑制gas41活性的小分子，以及使用所述小分子来治疗癌症的方法。

2、在一个方面，本公开提供了式(i)的化合物：

3、

4、或其药学上可接受的盐，其中：

5、r1选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰氨基、氰基、磺酰基和氢；

6、x是-c(o)-、-c(s)-、-ch2-或-so2-，或者不存在；

7、y是-nra-或-o-；

8、ra选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基，或者ra与它所连接的氮原子一起形成与a的稠合环，或者ra和r1与它们所连接的原子一起形成任选地取代的杂环；

9、z不存在或是-crbrc-；

10、rb和rc各自独立地选自氢和烷基；

11、a是五元杂芳基；

12、q是四元杂环基、五元杂环基或六元杂环基；

13、r2选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基；

14、r3选自氢、卤基、-ord、-nrerf、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基和下式的基团：

15、

16、其中b是芳基或杂芳基；j不存在或是-ch2-、-o-、-s-或-nh-；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3、4或5；并且rg和rh各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基；

17、或者r2和r3与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成环，所述环选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环；或者r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成烯基基团；并且

18、rd、re和rf各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；

19、其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被1、2、3、4或5个取代基任选地取代，

20、前提条件是当z是-crbrc-时，r1不是环烷基。

21、在一些实施方案中，r1选自杂环基、烷基和芳基。在一些实施方案中，r1是具有1或2个杂原子的单环杂环基，所述杂原子独立地选自n、o和s。在一些实施方案中，r1是吡咯烷基。

22、在一些实施方案中，x是-c(o)-。在一些实施方案中，y是-nra-，并且ra是氢。在一些实施方案中，z不存在。

23、在一些实施方案中，a是具有1、2或3个杂原子的五元杂芳基，所述杂原子独立地选自n、o和s。在一些实施方案中，a选自噻吩和噻唑。在一些实施方案中，a是噻吩。

24、在一些实施方案中，q选自氮杂环丁烷、吡咯烷和哌啶。在一些实施方案中，q是氮杂环丁烷。

25、在一些实施方案中，r2是氢。

26、在一些实施方案中，r3是下式的基团

27、

28、在一些实施方案中，b是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基，所述杂原子独立地选自n和s；j不存在；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0或1；n为0、1、2或3；rg是c1-c6烷基；并且每个rh独立地选自烷基、卤基、卤代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、酰基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基。

29、在一些实施方案中，基团式选自：

30、

31、其中rx、ry和rz是各自独立地选自-orv、芳基和杂芳基的取代基，其中rv选自c1-c6烷基、芳基和杂芳基。

32、在一些实施方案中，化合物具有式(ia)：

33、

34、在一些实施方案中，化合物具有式(ib)：

35、

36、在一些实施方案中，化合物具有式(ic)：

37、

38、其中：

39、n为0、1、2或3；并且

40、每个rh独立地选自c1-c6烷基、卤基、卤代-c1-c6-烷基、氨基、氨基-c1-c6-烷基、羟基、羟基-c1-c6-烷基、c1-c6烷氧基、酰氨基、酰氨基-c1-c6-烷基、酰基、芳基、芳基-c1-c6-烷基、杂芳基、杂芳基-c1-c6-烷基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基、环烷基和环烷基-c1-c6-烷基。

41、在一些实施方案中，至少一个rh有式-(ch2)rc(o)nrirj或-(ch2)snrkc(o)rm，其中：

42、r和s各自独立地选自0、1和2；

43、ri和rk各自独立地选自氢和c1-c6烷基；

44、rj选自c1-c6-烷基、芳基、芳基-c1-c6-烷基、杂芳基、杂芳基-c1-c6-烷基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基、环烷基和环烷基-c1-c6-烷基；

45、rm选自c1-c6-烷基、芳基、芳基-c1-c6-烷基、杂芳基、杂芳基-c1-c6-烷基、杂环基、杂环基-c1-c6-烷基、环烷基和环烷基-c1-c6-烷基、氨基、c1-c6-烷基氨基、芳基氨基和芳基-c1-c6-烷基氨基；

46、其中每个烷基、芳基、杂芳基、杂环基和环烷基独立地是未取代的或者被1或2个取代基取代，所述取代基独立地选自卤基、c1-c6-烷基、c1-c6-烷氧基、羟基、氨基和氧代基。

47、在一些实施方案中，化合物选自由表1中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

48、在另一个方面，本公开提供了式(iia)的化合物：

49、

50、或其药学上可接受的盐，其中：

51、r1和r1’各自独立地选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰氨基、氰基、磺酰基和氢；

52、x和x'各自独立地不存在或选自-c(o)-、-c(s)-、-ch2-和-so2-；

53、y和y'各自独立地是-nra-或-o-；

54、ra选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基，或者ra与它所连接的氮原子一起形成与a的稠合环，或者ra和r1与它们所连接的原子一起形成任选地取代的杂环；

55、z和z'各自独立地不存在或是-crbrc-；

56、rb和rc各自独立地选自氢和烷基；

57、a和a'各自独立地是五元杂芳环；

58、q和q'各自独立地是四元杂环、五元杂环或六元杂环；

59、r2和r2'各自独立地选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基；

60、r3和r3'各自独立地选自芳基、杂芳基、环烷基、杂环基和下式的基团：

61、

62、其中b是芳基或杂芳基；j不存在或是-ch2-、-o-、-s-或-nh-；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；并且rg和rh各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基；

63、rd、re和rf各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；并且

64、l是接头；

65、其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被1、2、3、4或5个取代基任选地取代。

66、在一些实施方案中，r1和r1'是相同的，r2和r2'是相同的，r3和r3'是相同的，x和x'是相同的，y和y'是相同的，z和z'是相同的，a和a'是相同的，并且q和q'是相同的。在一些实施方案中，r1和r1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。在一些实施方案中，r1和r1'是吡咯烷。

67、在一些实施方案中，x和x'是-c(o)-。在一些实施方案中，y和y'是-nra-，并且ra是氢。在一些实施方案中，z和z'各自不存在。

68、在一些实施方案中，a和a'是噻吩或噻唑。

69、在一些实施方案中，q和q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。

70、在一些实施方案中，r2和r2'是氢。

71、在一些实施方案中，r3和r3'选自芳基、杂芳基和下式的基团：

72、

73、在一些实施方案中，r3和r3'各自是下式的基团：

74、

75、其中b是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基，所述杂原子独立地选自n、s或o；j不存在；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0或1；rg是c1-c6烷基；n为0、1或2；并且每个rh独立地选自c1-c6烷基、卤基、c1-c6卤代烷基、氨基、氨基-c1-c6-烷基、酰氨基-c1-c6-烷基和杂环基。

76、在一些实施方案中，l是包含一个或多个基团的接头，所述基团独立地选自亚甲基(-ch2-)、亚乙烯基(-ch＝ch-)、乙炔(-c≡c-)、醚(-o-)、胺(-nh-)、烷基胺(-nr-，其中r是任选地取代的c1-c6烷基基团)、酰胺(-c(o)nh-)、酯(-c(o)o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)nh-)、磺酰胺(-s(o)2nh-)、亚苯基(-c6h4-)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。在一些实施方案中，l选自：

77、

78、

79、其中a、a1和a2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；b、b1和b2各自独立地选自0、1、2、3、4、5和6；c、c1和c2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；d和e各自独立地选自0、1和2；每个g独立地选自ch和n；x1和x2各自独立地是o或-nrx，其中rx是氢或任选地取代的烷基；并且y1和z1各自独立地选自-ch2-、-nh-和-o-。

80、在一些实施方案中，化合物选自由表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

81、在另一个方面，本公开提供了式(iib)的化合物：

82、

83、或其药学上可接受的盐，其中：

84、r1和r1'各自独立地选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基和炔基；

85、x和x'各自独立地不存在或选自-c(o)-、-c(s)-、-ch2-和-so2-；

86、y和y'各自独立地选自-nra-或-o-；

87、ra选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基，或者ra与它所连接的氮原子一起形成与a的稠合环；

88、z和z'各自独立地不存在或是-crbrc-；

89、rb和rc各自独立地选自氢和烷基；

90、a和a'各自独立地是五元杂芳环；

91、q和q'各自独立地是四元杂环基、五元杂环基或六元杂环基；

92、r2和r2'各自独立地选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基；

93、r3和r3’各自独立地选自氢、卤基、-ord、-nrerf、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基以及下式的基团：

94、

95、其中b是芳基或杂芳基；j不存在或是-ch2-、-o-、-s-或-nh-；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；并且rg和rh各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基；

96、或者r2和r3与它们所连接的一个或多个碳原子一起形成环，所述环选自芳基、杂芳基、环烷基和杂环；或者r2和r3与它们所连接的碳原子一起形成烯基基团；

97、rd、re和rf各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；并且

98、l是接头；

99、其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被1、2、3、4或5个取代基任选地取代。

100、在一些实施方案中，r1和r1'是相同的，r2和r2'是相同的，r3和r3'是相同的，x和x'是相同的，y和y'是相同的，z和z'是相同的，a和a'是相同的，并且q和q'是相同的。在一些实施方案中，r1和r1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。在一些实施方案中，r1和r1'是吡咯烷。

101、在一些实施方案中，x和x'是-c(o)-。在一些实施方案中，y和y'是-nra-，并且ra是氢。在一些实施方案中，z和z'各自不存在。

102、在一些实施方案中，a和a'是噻吩或噻唑。

103、在一些实施方案中，q和q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。

104、在一些实施方案中，r2和r2'是氢。

105、在一些实施方案中，r3和r3'选自氢、芳基、杂芳基和下式的基团：

106、

107、在一些实施方案中，r3和r3'选自具有1、2或3个杂原子的单环杂芳基和双环杂芳基，所述杂原子独立地选自n和s。

108、在一些实施方案中，r3和r3'各自是下式的基团：

109、

110、其中b是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基，所述杂原子独立地选自n和s；j不存在；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0或1；rg是c1-c6烷基；n为0、1或2；并且每个rh独立地选自c1-c6烷基、卤基、c1-c6卤代烷基、氨基、氨基-c1-c6-烷基、酰氨基-c1-c6-烷基和杂环基。

111、在一些实施方案中，l是包含一个或多个基团的接头，所述基团独立地选自亚甲基(-ch2-)、亚乙烯基(-ch＝ch-)、乙炔(-c≡c-)、醚(-o-)、胺(-nh-)、烷基胺(-nr-，其中r是任选地取代的c1-c6烷基基团)、酰胺(-c(o)nh-)、酯(-c(o)o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)nh-)、磺酰胺(-s(o)2nh-)、亚苯基(-c6h4-)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。在一些实施方案中，l选自：

112、

113、

114、其中a、a1和a2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；b、b1和b2各自独立地选自0、1、2、3、4、5和6；c、c1和c2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；d和e各自独立地选自0、1和2；每个g独立地选自ch和n；x1和x2各自独立地是o或-nrx，其中rx是氢或任选地取代的烷基；并且y1和z1各自独立地选自-ch2-、-nh-和-o-。

115、在一些实施方案中，化合物选自由表2中所示的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。

116、在另一个方面，本公开提供了式(iic)的化合物：

117、

118、或其药学上可接受的盐，其中：

119、r1选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基、炔基、羟基、烷氧基、硫代烷基、卤素、卤代烷基、羧基、酰基、酰氨基、氰基、磺酰基和氢；

120、r1'选自杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、芳基、芳基烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基、烯基和炔基；

121、x和x'各自独立地不存在或选自-c(o)-、-c(s)-、-ch2-和-so2-；

122、y和y'各自独立地选自-nra-或-o-；

123、ra选自氢、烷基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、羟烷基和氨基烷基，或者ra与它所连接的氮原子一起形成与a的稠合环，或者ra和r1与它们所连接的原子一起形成任选地取代的杂环；

124、z和z'各自独立地不存在或是-crbrc-；

125、rb和rc各自独立地选自氢和烷基；

126、a和a'各自独立地是五元杂芳环；

127、q和q'各自独立地是四元杂环、五元杂环或六元杂环；

128、r2和r2'各自独立地选自氢、卤基、烷基、氨基和羟基；

129、r3选自芳基、杂芳基、杂环基和下式的基团：

130、

131、其中b是芳基或杂芳基；j不存在或是-ch2-、-o-、-s-或-nh-；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0、1、2、3或4；n为0、1、2、3或4；并且rg和rh各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基；

132、r3’选自氢、卤基、-ord’、-nre’rf’、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基以及下式的基团：

133、

134、其中b'是芳基或杂芳基；j’不存在或是-ch2-、-o-、-s-或-nh-；c’选自芳基、杂芳基和杂环基；m’为0、1、2、3或4；n’为0、1、2、3或4；并且rg’和rh’各自独立地选自烷基、烯基、炔基、卤基、卤代烷基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、氨基烷基、烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、酰氨基、酰氨基烷基、亚磺酰氨基、亚磺酰氨基烷基、脲、脲烷基、硫脲、硫脲烷基、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷氧基、硫代烷基、酰基、羧基、硝基、氧代基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、环烷基和环烷基烷基；

135、rd’、re’和rf’各自独立地选自氢、烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、羧基烷基、杂烷基、芳基、芳基烷基和杂芳基；并且

136、l是接头；

137、其中每个烷基、烯基、炔基、芳基、芳基烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基和杂环基烷基独立地被1、2、3、4或5个取代基任选地取代。

138、在一些实施方案中，r1和r1'是相同的，r2和r2'是相同的，r3和r3'是相同的，x和x'是相同的，y和y'是相同的，z和z'是相同的，a和a'是相同的，并且q和q'是相同的。在一些实施方案中，r1和r1'各自是4元单环杂环基或5元单环杂环基。在一些实施方案中，r1和r1'是吡咯烷。

139、在一些实施方案中，x和x'是-c(o)-。在一些实施方案中，y和y'是-nra-，并且ra是氢。在一些实施方案中，z和z'各自不存在。

140、在一些实施方案中，a和a'是噻吩。

141、在一些实施方案中，q和q'选自氮杂环丁烷和吡咯烷。

142、在一些实施方案中，r2和r2'是氢。

143、在一些实施方案中，r3选自芳基、杂芳基和下式的基团：

144、

145、在一些实施方案中，r3是下式的基团：

146、

147、其中b是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基，所述杂原子独立地选自n和s；j不存在；c选自芳基、杂芳基和杂环基；m为0或1；rg是c1-c6烷基；n为0、1或2；并且每个rh独立地选自c1-c6烷基、卤基、c1-c6卤代烷基、氨基、氨基-c1-c6-烷基、酰氨基-c1-c6-烷基和杂环基。

148、在一些实施方案中，r3'选自氢、芳基、杂芳基和下式的基团：

149、

150、在一些实施方案中，r3’选自具有1、2或3个杂原子的单环杂芳基和双环杂芳基，所述杂原子独立地选自n和s。

151、在一些实施方案中，r3’是下式的基团：

152、

153、其中b’是具有1或2个杂原子的5元单环杂芳基，所述杂原子独立地选自n和s；j’不存在；c’选自芳基、杂芳基和杂环基；m’为0或1；rg’是c1-c6烷基；n’为0、1或2；并且每个rh’独立地选自c1-c6烷基、卤基、c1-c6卤代烷基、氨基、氨基-c1-c6-烷基、酰氨基-c1-c6-烷基和杂环基。

154、在一些实施方案中，l是包含一个或多个基团的接头，所述基团独立地选自亚甲基(-ch2-)、亚乙烯基(-ch＝ch-)、乙炔(-c≡c-)、醚(-o-)、胺(-nh-)、烷基胺(-nr-，其中r是任选地取代的c1-c6烷基基团)、酰胺(-c(o)nh-)、酯(-c(o)o-)、氨基甲酸酯(-oc(o)nh-)、磺酰胺(-s(o)2nh-)、亚苯基(-c6h4-)、亚杂芳基、亚杂环基以及它们的任何组合。在一些实施方案中，l选自：

155、

156、

157、其中a、a1和a2各自独立地选自1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；b、b1和b2各自独立地选自0、1、2、3、4、5和6；c、c1和c2各自独立地选自0、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11和12；d和e各自独立地选自0、1和2；每个g独立地选自ch和n；x1和x2各自独立地是o或-nrx，其中rx是氢或任选地取代的烷基；并且y1和z1各自独立地选自-ch2-、-nh-和-o-。

158、在一个方面，本公开提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含本文公开的化合物(例如，式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于口服施用。在一些实施方案中，药物组合物被配制用于肠胃外施用。

159、在一个方面，本公开提供了一种抑制样品中的gas41活性的方法，所述方法包括使所述样品接触有效量的本文公开的化合物(例如，式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物)或其药学上可接受的盐，或者本文公开的药物组合物(例如，包含式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)。

160、在一个方面，本公开提供了一种减少样品中的癌细胞的增殖的方法，所述方法包括使所述样品接触有效量的本文公开的化合物(例如，式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物)或其药学上可接受的盐，或者本文公开的药物组合物(例如，包含式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)。在一些实施方案中，癌细胞选自脑癌(例如，胶质母细胞瘤或星形细胞瘤)、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)和胃癌细胞。

161、在一个方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括将有效量的本文公开的化合物(例如，式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物)或其药学上可接受的盐，或者本文公开的药物组合物(例如，包含式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)施用于所述受试者。在一些实施方案中，癌症选自脑癌(例如，胶质母细胞瘤或星形细胞瘤)、肉瘤、结肠直肠癌、肺癌(例如，非小细胞肺癌)和胃癌。在一些实施方案中，方法还包括将另外的化学治疗剂施用于所述受试者。在一些实施方案中，受试者是人。

162、在一个方面，本公开提供了本文公开的化合物(例如，式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物)或其药学上可接受的盐，或者本文公开的药物组合物(例如，包含式(i)、(iia)、(iib)或(iic)的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物)用于治疗癌症的用途。